CN116478076A - 一种(2s,4s)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种(2S,4S)‑1‑叔丁氧羰基‑2‑(二氟甲基)‑4‑羟基吡咯烷的制备方法，该(2S,4S)‑1‑叔丁氧羰基‑2‑(二氟甲基)‑4‑羟基吡咯烷的制备是以Boc‑L‑顺式‑羟脯氨酸为起始原料，经过甲酯化反应、TBS保护反应反应、DIBAL‑H还原反应、Deoxofluor氟化反应、TBAF脱保护反应，共五步反应得到成品。本发明提供的(2S,4S)‑1‑叔丁氧羰基‑2‑(二氟甲基)‑4‑羟基吡咯烷的制备方法是一种全新的制备方法，具有安全、环保、易于放大生产的优点。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷的制备方法。
背景技术
(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷为重要的医药中间体，其结构式如下：
其中，Boc为叔丁氧羰基。
经检索，现有(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷的制备方法为：
上述方法采用结构较为复杂的起始物料，经过四步反应得到目标物。步骤一采用Swern氧化反应，反应中和后处理会产生较多二甲硫醚恶臭刺激性气体，不利于批量制备；步骤二采用DAST进行氟化反应，需要-63℃超低温反应，且DAST性质活泼易于分解产生刺激性气体，不利于批量制备。反应起始物料复杂不易得，成本较高。
因此，有必要提供一种全新且安全、环保、易于放大生产的(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷的制备方法。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明是通过以下技术方案实现：
一种(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷的制备方法，该(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷的制备是以Boc-L-顺式-羟脯氨酸为起始原料，经过甲酯化反应、TBS保护反应反应、DIBAL-H还原反应、Deoxofluor氟化反应、TBAF脱保护反应，共五步反应得到成品。
进一步地，第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：
进一步地，第一步的反应具体步骤为：将甲醇、对甲苯磺酸、Boc-L-顺式-羟脯氨酸依次加入反应釜中搅拌溶解，加热搅拌回流反应一段时间；TLC监控原料反应完全，冷却降温至室温，转入旋转蒸发仪中浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得中间体A。
进一步地，第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：
进一步地，第二步的反应具体步骤为：向反应釜中加入二氯甲烷、咪唑、中间体A，0℃搅拌冷却，取叔丁基二甲基氯硅烷用二氯甲烷溶解后向反应体系中滴加反应，加毕后保温搅拌反应一段时间；TLC监控原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩除去溶剂得粗品，快速硅胶柱层析，得中间体B。
进一步地，第三步的反应如式(III)所示，反应后得到中间体C：
进一步地，第三步的反应具体步骤为：将干燥的二氯甲烷、中间体C加入反应釜中，在氮气保护下于-40℃冷却搅拌，取1mol/L的二异丁基铝氢的己烷溶液用干燥的滴液漏斗向反应体系中滴加，加毕后保温反应一段时间；TLC监控原料反应完全，滴加15Vol％氢氧化钠水溶液淬灭反应，升至室温，加入无水硫酸镁搅拌一段时间，过滤除去不溶物，滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，蒸干，得中间体C。
进一步地，第四步的反应如式(IV)所示，反应后得到中间体D：
进一步地，第四步的反应具体步骤为：将干燥的二氯甲烷、中间体C加入反应釜中，在氮气保护下于-20℃搅拌溶解，取干燥的滴液漏斗将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫缓慢滴加入反应体系中，加毕后保温反应一段时间；TLC监控原料反应完全，滴加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，蒸干，快速柱层析纯化，得中间体D。
进一步地，第五步的反应如式(V)所示，反应后得到成品：
第五步的反应具体步骤为：将四氢呋喃、中间体D加入反应釜中，室温下加入四丁基氟化铵三水合物，加毕室温反应一段时间；TLC监控原料反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯、水分液萃取，有机相用水洗涤，再无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，蒸干，快速柱层析纯化，得到(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷成品。
本发明的有益效果是：
本发明中(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷的制备是以Boc-L-顺式-羟脯氨酸为起始原料，经过甲酯化反应、TBS保护反应反应、DIBAL-H还原反应、Deoxofluor氟化反应、TBAF脱保护反应，共五步反应得到成品；这是一种全新的制备方法，具有安全、环保、易于放大生产的优点。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上的所有优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明成品的LCMS检测结果示意图；
图2为本发明成品的GC检测结果示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本实施例各简称的具体指代如下：
SM：Boc-L-顺式-羟脯氨酸
Boc：叔丁氧羰基
MeOH：甲醇
PTS：对甲苯磺酸
TBSCl：叔丁基二甲基氯硅烷
TBS：叔丁基二甲基硅基
TEA：三乙基胺
DCM：二氯甲烷
DIBAL-H：二异丁基铝氢
Deoxofluor：双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫
TBAF：四丁基氟化铵
THF：四氢呋喃
本发明的具体实施例为：
实施例1
一种(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷的制备方法，其特征在于：该(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷的制备是以Boc-L-顺式-羟脯氨酸为起始原料，经过甲酯化反应、TBS保护反应反应、DIBAL-H还原反应、Deoxofluor氟化反应、TBAF脱保护反应，共五步反应得到成品。
第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：
第一步的反应具体步骤为：将甲醇(6.0L)、PTS(74.3g，0.2eq)、SM(500g，1.0eq)依次加入反应釜中搅拌溶解，加热搅拌回流反应4h。TLC监控原料反应完全，冷却降温至室温，转入旋转蒸发仪中浓缩反应液至约2L，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5L)和6L乙酸乙酯萃取分液，水相用2L乙酸乙酯萃取两次，合并有机相无水硫酸钠干燥2h，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得中间体A粗品油状物528.2g，收率99.6％。
质谱：MS-ESI：246.2[M+H]+。
第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：
第二步的反应具体步骤为：向反应釜中加入二氯甲烷(6L)、咪唑(219.7g,1.5eq)、中间体A(528.2g,1.0eq)，0℃搅拌冷却，取叔丁基二甲基氯硅烷(357.1g，1.1eq)用二氯甲烷(1L)溶解后向反应体系中滴加反应，1h加毕，保温搅拌反应8h。TLC监控原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5L)分液，有机相用饱和氯化钠水溶液(4L)洗涤一次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂得粗品，快速硅胶柱层析，得中间体B纯品715.6g，收率92.4％。
质谱：MS-ESI：360.4[M+H]+。
第三步的反应如式(III)所示，反应后得到中间体C：
第三步的反应具体步骤为：将干燥的DCM(10L)、中间体B(715.6g,1.0eq)加入反应釜中，氮气保护下-40℃冷却搅拌，取1mol/L的DIBAL-H的己烷溶液(2.39L，1.2eq)用干燥的滴液漏斗向反应体系中滴加，2h加毕，加毕保温反应6h。TLC监控原料反应完全，滴加饱15％氢氧化钠水溶液2L淬灭反应，升至室温，加入无水硫酸镁200g搅拌0.5h，过滤除去不溶物，滤液用饱和氯化钠水溶液(6L)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得中间体C粗品602.1g，收率：91.8％。
质谱：MS-ESI：330.4[M+H]+。
第四步的反应如式(IV)所示，反应后得到中间体D：
第四步的反应具体步骤为：将干燥的DCM(8L)、中间体C(602.1g,1.0eq)加入反应釜中，氮气保护下-20℃搅拌溶解，取干燥的滴液漏斗将Deoxofluor(888.4g，2.2eq)缓慢滴加入反应体系中，加毕保温反应8h。TLC监控原料反应完全，滴加饱和碳酸氢钠水溶液(4L)淬灭反应，分液，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(5L)、饱和氯化钠水溶液(5L)依次洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，快速柱层析纯化，得中间体D产品510.0g，收率：79.4％。
质谱：MS-ESI：352.4[M+H]+。
第五步的反应如式(V)所示，反应后得到成品：
第五步的反应具体步骤为：将四氢呋喃(5L)、中间体D(510.0g,1.0eq)加入反应釜中，室温下加入TBAF三水合物(672.5g，1.5eq)，加毕室温反应4h。TLC监控原料反应完全，减压浓缩至2L，加入乙酸乙酯5L、水(5l)分液萃取，有机相用水(2L)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，快速柱层析纯化，得(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷成品289.5g，收率：84.1％。
质谱：MS-ESI：238.3[M+H]+。
成品相关测试及结果如图1至图2所示。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (10)
1.一种(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷的制备方法，其特征在于：该(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷的制备是以Boc-L-顺式-羟脯氨酸为起始原料，经过甲酯化反应、TBS保护反应反应、DIBAL-H还原反应、Deoxofluor氟化反应、TBAF脱保护反应，共五步反应得到成品。
2.根据权利要求1所述的(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷的制备方法，其特征在于，第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：
3.根据权利要求2所述的(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷的制备方法，其特征在于，第一步的反应具体步骤为：将甲醇、对甲苯磺酸、Boc-L-顺式-羟脯氨酸依次加入反应釜中搅拌溶解，加热搅拌回流反应一段时间；TLC监控原料反应完全，冷却降温至室温，转入旋转蒸发仪中浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得中间体A。
4.根据权利要求3所述的(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷的制备方法，其特征在于，第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：
5.根据权利要求4所述的(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷的制备方法，其特征在于，第二步的反应具体步骤为：向反应釜中加入二氯甲烷、咪唑、中间体A，0℃搅拌冷却，取叔丁基二甲基氯硅烷用二氯甲烷溶解后向反应体系中滴加反应，加毕后保温搅拌反应一段时间；TLC监控原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩除去溶剂得粗品，快速硅胶柱层析，得中间体B。
6.根据权利要求5所述的(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷的制备方法，其特征在于，第三步的反应如式(III)所示，反应后得到中间体C：
7.根据权利要求6所述的(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷的制备方法，其特征在于，第三步的反应具体步骤为：将干燥的二氯甲烷、中间体C加入反应釜中，在氮气保护下于-40℃冷却搅拌，取1mol/L的二异丁基铝氢的己烷溶液用干燥的滴液漏斗向反应体系中滴加，加毕后保温反应一段时间；TLC监控原料反应完全，滴加15Vol％氢氧化钠水溶液淬灭反应，升至室温，加入无水硫酸镁搅拌一段时间，过滤除去不溶物，滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，蒸干，得中间体C。
8.根据权利要求7所述的(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷的制备方法，其特征在于，第四步的反应如式(IV)所示，反应后得到中间体D：
9.根据权利要求8所述的(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷的制备方法，其特征在于，第四步的反应具体步骤为：将干燥的二氯甲烷、中间体C加入反应釜中，在氮气保护下于-20℃搅拌溶解，取干燥的滴液漏斗将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫缓慢滴加入反应体系中，加毕后保温反应一段时间；TLC监控原料反应完全，滴加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，蒸干，快速柱层析纯化，得中间体D。
10.根据权利要求9所述的(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷的制备方法，其特征在于，第五步的反应如式(V)所示，反应后得到成品：
第五步的反应具体步骤为：将四氢呋喃、中间体D加入反应釜中，室温下加入四丁基氟化铵三水合物，加毕室温反应一段时间；TLC监控原料反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯、水分液萃取，有机相用水洗涤，再无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，蒸干，快速柱层析纯化，得到(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷成品。
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