CN116478036A - 无菌无水枸橼酸、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种无菌无水枸橼酸、其制备方法，及其用于药用辅料，特别是注射用无菌粉末的药用辅料的用途，以及包含所述无菌无水枸橼酸的药用辅料。
Description
技术领域
本发明属于药用领域，具体而言，涉及一种无菌无水枸橼酸、其制备方法，及其用于药用辅料，特别是注射用无菌粉末的药用辅料的用途，以及包含所述无菌无水枸橼酸的药用辅料。
背景技术
无水枸橼酸，又名无水柠檬酸，化学名称为2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸，分子式为C6H8O7，具体结构式如下：
无水枸橼酸是一种较强的有机酸，加热可以分解成多种产物，其可与酸、碱、甘油等发生反应。无水枸橼酸易溶于水、乙醇、丙酮，难溶于醚、氯仿、甲苯、苯。无水枸橼酸的水溶液呈酸性。
无水枸橼酸可在食品、饮料行业中用作酸味剂、酸度调节剂、调味剂、防腐剂和保鲜剂；也可在化工和纺织行业、化妆品行业及洗涤行业中用作杀菌剂、抗氧化剂、增塑剂、洗涤剂；还可在药用辅料中用作pH调节剂、稳定剂和酸化剂等。当将无水枸橼酸作为无菌药用辅料使用时，需要无菌的无水枸橼酸。
此外，由于物料或辅料粒子的粒度及其分布、密度、形状、表面积和表面电荷等物理特性对混合的均匀性有重要影响。不同物料具有相似的物理形态，如比重大致相等，粒子大小亦相近，这类物料则容易混匀(屠锡德等主编，《药剂学》第3版，1985年版，614页)。因此，当将无菌无水枸橼酸用于注射用无菌粉末时，考虑到注射用无菌粉末中原料药与辅料的混合均匀度，还需所述无菌无水枸橼酸具备与原料药混合均匀的粒径与流动性。
粉体的流动性与粒子的形状、大小、表面状态、密度、空隙率等因素有关(徐飞主编，《物理化学》第2版，2020年版，216页)。粉体在重力作用下的流动性的常用指标一般用休止角(θ)表征。一般认为，θ≤30°时流动性较好，θ≤40°时可以满足生产过程中的流动性需求(韩丽主编，《药剂学实验》，2020年版，176页)。
目前文献针对无菌无水枸橼酸及其制备方法的报道较少，但针对无水枸橼酸的制备方法报道较多。现有技术中记载的无水枸橼酸的制备方法通常是将枸橼酸溶解于水中，通过蒸发结晶或过滤浓缩结晶，得到无水枸橼酸。例如，中国专利申请CN 102976925A、CN106146292A记载了将枸橼酸溶解于水中，通过蒸发结晶，得到无水枸橼酸；中国专利申请CN111675610A记载了将枸橼酸溶解于水中，通过过滤浓缩结晶，得到无水枸橼酸；中国专利申请CN 101607893A记载了将食用级枸橼酸溶解于水中，通过过滤浓缩结晶，得到药用级枸橼酸；中国专利申请CN 102659566A记载了将药用级枸橼酸溶解于水中，通过过滤浓缩结晶，得到药用级无水枸橼酸。前述专利的相同之处均为在水体系中进行制备，不同之处在于有的加入了晶种，有的脱色方法有所不同，有的结晶析出控制有所不同。
因此，开发一种用于药用辅料的无菌无水枸橼酸具有非常重要的意义。由于一些注射用无菌粉末的原料药在制备完成后偏碱性，且其不适用在制备过程中调节其pH值，并且根据上述现有技术难以获得与原料药混合均匀度良好的无水枸橼酸或者枸橼酸，因此，开发一种用于注射用无菌粉末中具备与原料药混合均匀度良好的调节pH值的无菌无水枸橼酸具有非常重要的意义。
由于上述现有技术在蒸发结晶或浓缩结晶过程中会涉及设备排出大量水蒸气，因此若将其应用在无菌环境下时，则涉及在结晶过程中在设备上增加排出水蒸气的相应装置，导致该工艺维护无菌环境的成本较高。因此，开发一种可利用现有无菌生产线来简单地制备无菌无水枸橼酸的方法具有非常重要的意义。
发明内容
为了克服现有技术中的上述不足而作出本发明。
在第一方面，本发明涉及一种无水枸橼酸，其中所述无水枸橼酸为无菌无水枸橼酸且其水分含量≤0.5％。
在第二方面，本发明还涉及一种制备所述无水枸橼酸的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(1)将无水枸橼酸在溶解罐中于T1℃下溶于丙酮中，得到溶解液；
(2)将步骤(1)中的溶解液通过过滤器过滤，得到滤液，其中所述过滤器包括孔径为0.22μm以下的滤芯；
(3)在T2℃下，分两步将异丙醚加入至步骤(2)的滤液中，其中在第一步中，将步骤(2)中的滤液于搅拌下滴加第一部分异丙醚至滤液刚好混浊，停止滴加，继续搅拌至有晶体析出；以及，在第二步中于一段时间内将第二部分异丙醚加入至前述混合物中；
(4)在T3℃下，养晶；
(5)将步骤(4)中的混合物固液分离，得到晶体；
(6)将步骤(5)中的晶体减压干燥，得到所述无水枸橼酸。
在第三方面，本发明还涉及本发明所述的无水枸橼酸以及本发明制备无水枸橼酸的方法而获得的所述无水枸橼酸用于药用辅料，优选注射用无菌粉末的药用辅料的用途，优选作为pH调节剂、稳定剂或酸化剂，更优选作为pH调节剂。
在第四方面，本发明还涉及药用辅料，包含根据本发明所述的无水枸橼酸或根据本发明制备无水枸橼酸的方法而获得的所述无水枸橼酸。
与现有技术相比，本发明的优点和有益效果特别是在于：
1.本发明可获得现有技术难以获得的无菌无水枸橼酸，优选地，所述无菌无水枸橼酸用于注射用无菌粉末中具备与原料药混合良好的混合均匀度。
2.本发明的制备方法涉及无水体系，与含水体系相比，无需对大量水进行蒸发浓缩，节约大量的能量；并且，可使潮湿的产品中的水的去除大大减少、干燥时间短，能耗低。
3.由于含水体系中枸橼酸水溶液相对酸性较强，对生产设备有一定腐蚀性，需要使用哈氏合金材质的设备，而本发明的无水体系制备方法可使用不锈钢材质的设备，成本大大降低。
4.本发明的制备方法可利用现有无菌生产线进行生产，无需额外增加设备，与将现有生产线改造为无菌生产线相比，成本较低。
具体实施方式
一般定义
本文所用术语“无菌”是指将本发明制备的无菌无水枸橼酸根据《中国药典》(第四部)中1101无菌检查法和1143细菌内毒素检查法的检测要求进行检测，检测结果应符合规定。
本文所用术语“无水枸橼酸”是指根据《中国药典》(第四部)中所定义的“无水枸橼酸”，其水分含量不大于0.5％。
本文所用术语“混合均匀度”是指混合物料的均匀度。
本文所用术语“包括”的含义为“包括但不限于”，其并不意在排除例如其它的步骤或整数。
本文所用术语“滤芯/滤膜的孔径”是指过滤器对微生物的截留能力，而非平均孔径的分布系数。
本文所用术语“休止角”是指粉体堆积形成的自由斜面在静止、平衡的状态下与水平面所形成的夹角(θ)。休止角是表示微粒间作用力的主要指标，可用固定圆锥法、固定漏斗法、倾斜箱法、转动圆筒法等方法测定，通常用固定圆锥法进行测定。
本文所用术语“D50”是指中值粒径，其中粒子群中50％粒子的粒径低于该值。
本文所用术语“D90”是指粒子群中90％粒子的粒径低于该值。
本文所用术语“D10”是指粒子群中10％粒子的粒径低于该值。
在第一方面，本发明涉及一种无水枸橼酸，其中所述无水枸橼酸为无菌无水枸橼酸且其水分含量≤0.5％。
优选地，所述无水枸橼酸具有以下至少一种特征：
(1)休止角为15-40°；
(2)以D90值表征的所述的无水枸橼酸的粒径分布为50-250μm；
(3)以D50值表征的所述的无水枸橼酸的粒径分布为10-160μm。
在第二方面，本发明还涉及一种制备所述无水枸橼酸的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(1)将无水枸橼酸在溶解罐中于T1℃下溶于丙酮中，得到溶解液；
(2)将步骤(1)中的溶解液通过过滤器过滤，得到滤液，其中所述过滤器包括孔径为0.22μm以下的滤芯；
(3)在T2℃下，分两步将异丙醚加入至步骤(2)的滤液中，其中在第一步中，将步骤(2)中的滤液于搅拌下滴加第一部分异丙醚至滤液刚好混浊，停止滴加，继续搅拌至有晶体析出；以及，在第二步中于一段时间内将第二部分异丙醚加入至前述混合物中；
(4)在T3℃下，养晶；
(5)将步骤(4)中的混合物固液分离，得到晶体；
(6)将步骤(5)中的晶体减压干燥，得到所述无水枸橼酸。
当将丙酮替换为无水乙醇时，所述无水枸橼酸的收率大大降低。
优选地，在步骤(1)中，T1℃为20-55℃，优选25-53℃，更优选30-52℃。
优选地，在步骤(1)中，所述丙酮的体积与所述无水枸橼酸的重量的比例，以L/kg计，为0.5-15:1，优选1-10:1，更优选2-8:1，最优选4-6:1。当所述丙酮的体积与所述无水枸橼酸的重量的比例大于15:1时，所述无水枸橼酸的收率大大降低。
优选地，在步骤(2)中，所述过滤器包括两级或更多级滤芯，其中所述过滤器中滤液流经的第一级滤芯的孔径为0.22-0.8μm，优选0.3-0.6μm，通常为0.45μm，最后一级滤芯的孔径为0.22μm以下，通常为0.22μm，优选使用三级过滤器进行过滤除菌，滤液依次流经一级滤芯、二级滤芯和三级滤芯，其中所述二级滤芯的孔径为0.3μm以下，优选0.25μm以下，更优选0.22μm以下，通常为0.22μm。
优选地，在步骤(2)中，所述滤芯使用微孔滤膜。优选地，所述微孔滤膜为聚氯乙烯微孔滤膜、聚四氟乙烯微孔滤膜、聚偏氟乙烯微孔滤膜(PVDF)以及其他耐有机溶剂的微孔滤膜等。
在本发明的一个优选实施方案中，在步骤(2)中，过滤后，用适量丙酮洗涤溶解罐和滤芯，将洗涤液与滤液合并用于下一步骤。进一步优选地，在步骤(2)中，所述用于洗涤的丙酮的体积与步骤(1)中的无水枸橼酸的重量的比例，以L/kg计，为0.1-4:1，优选0.3-2:1，更优选0.5-1:1。
优选地，在步骤(3)中，所述T2℃为5-40℃，优选10-35℃，更优选15-30℃。当T2℃大于40℃时，所述无水枸橼酸的收率大大降低。
在本发明的一个优选的实施方案中，在步骤(3)中，所用的第一部分的异丙醚与第二部分的异丙醚的总体积与步骤(1)中的无水枸橼酸的重量的比例，以L/kg计，为1-20:1，优选4-16:1，更优选6-14:1，最优选8-12:1。
优选地，在步骤(3)的第二步中，所述一段时间为0-8小时，优选0.5-4小时，更优选1-2小时。
优选地，在步骤(3)中所述的异丙醚与在步骤(1)中所述的丙酮的比例为0.5-10:1，优选1-5:1，更优选1.5-3:1。
优选地，在步骤(4)中，所述T3℃与步骤(3)中的T2℃相比低1-25℃，优选2-20℃，更优选3-15℃，最优选4-8℃。
优选地，在步骤(4)中，所述养晶的时间为0.3-8小时，优选0.5-5小时，更优选1-3小时。
在步骤(5)中，所述固液分离是指将养晶得到的晶体与溶液分离。所述固液分离可以采用本领域已知的任何常规的固液分离方法，例如但不限于，过滤、离心或沉降分离。
在本发明的一个优选实施方案中，在步骤(5)中，固液分离之后，将所得固相用适量异丙醚洗涤。优选地，在步骤(5)中，所述用于洗涤的异丙醚的体积与步骤(1)中的无水枸橼酸的重量的比例，以L/kg计，为0.5-8:1，优选0.8-5:1，更优选1-3:1。
在步骤(6)中，所述干燥可以采用本领域已知的任何常规的干燥方法，例如但不限于，减压干燥、真空干燥、低温干燥、微波干燥。优选在40-70℃下减压干燥。
在第三方面，本发明还涉及本发明所述的无水枸橼酸以及本发明制备无水枸橼酸的方法而获得的所述无水枸橼酸用于药用辅料，优选注射用无菌粉末的药用辅料的用途，优选作为pH调节剂、稳定剂或酸化剂，更优选作为pH调节剂。
在第四方面，本发明还涉及药用辅料，包含根据本发明所述的无水枸橼酸或根据本发明制备无水枸橼酸的方法而获得的所述无水枸橼酸。
下面将结合具体实施例对本发明进行更为详细的描述和说明。本领域技术人员将会理解，提供这些实施例的目的只是用于示例性说明的目的，而不构成对本发明范围的任何限制。
实施例
一般说明
以下实施例中，所用原料均为商购获得，其中无水枸橼酸的含量大于99.5％(按无水物计算)且水分含量不大于0.5％，丙酮含量大于99％，异丙醚含量大于99％。
物理化学性质的评价测定方法
无菌检查
采用中国药典2020年版四部<1101无菌检查法>以及<1143细菌内毒素检查法>进行测定。
a.无菌检查法
采用中国药典2020年版四部<1101无菌检查法>中记载的薄膜过滤法进行测定。无菌检查用的硫乙醇酸盐流体培养基和胰酪大豆胨液体培养基等应符合培养基的无菌性检查及灵敏度检查的要求。
供试品的无菌检查：取规定量供试品(例如无菌无水枸橼酸)，加细菌内毒素检查用水溶解，在用细菌内毒素检查用水(细菌内毒素检查用水应符合灭菌注射用水标准)过滤以润湿滤膜后，将供试品溶解液直接过滤，然后用细菌内毒素检查用水冲洗滤膜3次，所用的冲洗量、冲洗方法同中国药典2020年版四部<1101无菌检查法>的方法适用性试验，然后，1份滤器中加入100ml硫乙醇酸盐流体培养基，1份滤器中加入100ml胰酪大豆胨液体培养基。将上述滤器分别按各培养基规定的温度培养不少于14天。若供试品管均澄清，或虽显浑浊但经确证无菌生长，判供试品符合规定；若供试品管中任何一管显浑浊并确证有菌生长，判供试品不符合规定，除非能充分证明试验结果无效，即生长的微生物非供试品所含。
阳性对照：以金黄色葡萄球菌为对照菌。阳性对照试验的菌液制备同中国药典2020年版四部<1101无菌检查法>的方法适用性试验，加菌量不大于100cfu，供试品用量同上述供试品无菌检查时每份培养基接种的样品量。阳性对照管培养不超过5天，应生长良好。
阴性对照：取相应量细菌内毒素检查用水按供试品的无菌检查操作，作为阴性对照。阴性对照不得有菌生长。
b.细菌内毒素检查法
采用中国药典2020年版四部<1143细菌内毒素检查法>中记载的凝胶法进行测定，其中检查法采用凝胶限度试验进行测定。检测结果应符合规定。
水分测定
采用中国药典2020年版四部<0832水分测定法>中记载的第一法(费休氏法)的容量滴定法进行测定。采用水分测定仪直接测定供试品中的水分含量：精密称取供试品适量，置干燥的具塞锥形瓶中，加无水甲醇适量，在不断振摇(或搅拌)下用费休氏试液滴定至溶液由浅黄色变为红棕色。另做空白试验，按下式计算：
式中
A为供试品所消耗费休氏试液的体积，ml；
B为空白所消耗费休氏试液的体积，ml；
F为每1ml费休氏试液相当于水的重量，mg；
W为供试品的重量，mg。
休止角测定
采用教科书《药剂学实验》(韩丽主编，2020年版，第177页)记载的固定圆锥法进行测定。
粒度分布测定
采用中国药典2020年版四部<0982粒度和粒度分布测定法>中记载的第三法(光散射法)中的干法测定进行测定。
实施例1
搅拌下于80L丙酮中加入20kg无水枸橼酸，升温至48-52℃，搅拌至无水枸橼酸溶解。溶解液采用三级滤芯(孔径分别为0.45μm、0.22μm、0.22μm)过滤，并用10L丙酮洗涤。合并滤液和洗涤液，搅拌，降温至15-20℃，滴加异丙醚至溶液微浊，停止滴加，搅拌0.5-1小时至有晶体析出，继续加剩余异丙醚(异丙醚总体积为160L)，约1小时加完，然后降温至15-20℃养晶1小时。过滤，固体用20L异丙醚洗涤1次，固体抽真空干燥，干燥温度40-50℃，干燥至产品水分＜0.5％，获得无菌无水枸橼酸，收率78％。其他检测项目见表1。
实施例2
搅拌下于120L丙酮中加入20kg无水枸橼酸，升温至30-35℃，搅拌至无水枸橼酸溶解。溶解液采用三级滤芯(孔径分别为0.45μm、0.22μm、0.22μm)过滤，并用20L丙酮洗涤。合并滤液和洗涤液，搅拌，降温至15-20℃，滴加异丙醚至溶液微浊，停止滴加，搅拌0.5-1小时至有晶体析出，继续加剩余异丙醚(异丙醚总体积为240L)，约2小时加完，然后降温至15-20℃养晶3小时。过滤，固体用30L异丙醚洗涤1次，固体抽真空干燥，干燥温度60-70℃，干燥至产品水分＜0.5％，获得无菌无水枸橼酸，收率71％。其他检测项目见表1。
实施例3
搅拌下于100L丙酮中加入20kg无水枸橼酸，升温至40-45℃，搅拌至无水枸橼酸溶解。溶解液采用三级滤芯(孔径分别为0.45μm、0.22μm、0.22μm)过滤，并用20L丙酮洗涤。合并滤液和洗涤液，搅拌，降温至25-30℃，滴加异丙醚至溶液微浊，停止滴加，搅拌0.5-1小时至有晶体析出，继续加剩余异丙醚(异丙醚总体积为200L)，约1.5小时加完，然后降温至15-20℃养晶2小时。过滤，固体用40L异丙醚洗涤1次，固体抽真空干燥，干燥温度50-60℃，干燥至产品水分＜0.5％，获得无菌无水枸橼酸，收率73％。其他检测项目见表1。
对比例1
本对比例与实施例1的制备方法相同，不同之处在于本对比例中用无水乙醇等体积替换丙酮，收率39％。
对比例2
本对比例与实施例1的制备方法相同，不同之处在于本对比例中在搅拌下于340L丙酮中加入20kg无水枸橼酸，收率40％。
对比例3
本对比例与实施例1的制备方法相同，不同之处在于本对比例中的合并滤液和洗涤液，搅拌，降温至42-46℃，收率23％。
表1
| 检测项目 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
| 无菌检查 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 细菌内毒素检查 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 水分含量/％ | 0.24 | 0.33 | 0.32 |
| 休止角(θ)/° | 34.44 | 35.54 | 35.54 |
| D10/μm | 61.171 | 63.455 | 62.253 |
| D50/μm | 115.123 | 114.328 | 115.349 |
| D90/μm | 167.743 | 168.323 | 166.986 |
| 收率/％ | 78 | 71 | 73 |
如上表1所示，本发明的无菌无水枸橼酸的无菌检查与细菌内毒素检查符合无菌标准；水分含量小于0.5％，符合无水枸橼酸的水分含量要求；并且休止角小于40°，表明其具备良好的流动性。
从上述收率结果显示，对比例1-3的收率均远低于实施例1的收率。
Claims (10)
1.一种无水枸橼酸，其中所述无水枸橼酸为无菌无水枸橼酸且其水分含量≤0.5％。
2.根据权利要求1所述的无水枸橼酸，其具有以下至少一种特征：
(1)休止角为15-40°；
(2)以D90值表征的所述的无水枸橼酸的粒径分布为50-250μm；
(3)以D50值表征的所述的无水枸橼酸的粒径分布为10-160μm。
3.一种制备如权利要求1或2中任一项所述无水枸橼酸的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(1)将无水枸橼酸在溶解罐中于T1℃下溶于丙酮中，得到溶解液；
(2)将步骤(1)中的溶解液通过过滤器过滤，得到滤液，其中所述过滤器包括孔径为0.22μm以下的滤芯；
(3)在T2℃下，分两步将异丙醚加入至步骤(2)的滤液中，其中在第一步中，将步骤(2)中的滤液于搅拌下滴加第一部分异丙醚至滤液刚好混浊，停止滴加，继续搅拌至有晶体析出；以及，在第二步中于一段时间内将第二部分异丙醚加入至前述混合物中；
(4)在T3℃下，养晶；
(5)将步骤(4)中的混合物固液分离，得到晶体；
(6)将步骤(5)中的晶体减压干燥，得到所述无水枸橼酸。
4.根据权利要求3所述的方法，其中在步骤(1)中，所述丙酮的体积与所述无水枸橼酸的重量的比例，以L/kg计，为0.5-15:1，优选1-10:1，更优选2-8:1，最优选4-6:1。
5.根据权利要求3所述的方法，其中在步骤(2)中，所述过滤器包括两级或更多级滤芯，其中所述过滤器中滤液流经的第一级滤芯的孔径为0.22-0.8μm，优选0.3-0.6μm，最后一级滤芯的孔径为0.22μm以下，优选使用三级过滤器进行过滤除菌，滤液依次流经一级滤芯、二级滤芯和三级滤芯，其中所述二级滤芯的孔径为0.3μm以下，优选0.25μm以下，更优选0.22μm以下。
6.根据权利要求3所述的方法，其中在步骤(3)中，所述T2℃为5-40℃，优选10-35℃，更优选15-30℃。
7.根据权利要求3所述的方法，其中在步骤(3)中，所用的第一部分的异丙醚与第二部分的异丙醚的总体积与步骤(1)中的无水枸橼酸的重量的比例，以L/kg计，为1-20:1，优选4-16:1，更优选6-14:1，最优选8-12:1。
8.根据权利要求3所述的方法，其中在步骤(4)中，所述T3℃与步骤(3)中的T2℃相比低1-25℃，优选2-20℃，更优选3-15℃，最优选4-8℃。
9.根据权利要求1或2中任一项所述的无水枸橼酸或根据权利要求3至9中任一项的方法获得的无水枸橼酸用于药用辅料，优选注射用无菌粉末的药用辅料的用途，优选作为pH调节剂、稳定剂或酸化剂，更优选作为pH调节剂。
10.药用辅料，包含根据权利要求1或2中任一项所述的无水枸橼酸或根据权利要求3至9中任一项的方法获得的无水枸橼酸。
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