CN116410114A - 4-硝基苯硫氯类氨基保护基及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明为一种4‑硝基苯硫氯类氨基保护基及其制备方法。该保护基包括如下三个结构式的化合物。该类型保护试剂在苯环上具有‑CH3、‑OCH3、‑CN或‑F基团；通过不同的取代基调节保护试剂稳定性和脱除效率，该类保护试剂保护的氨基化合物具有在硫醇存在下高效快速脱除保护的性质。本发明与已知的巯基响应型氨基保护基相比，具有高效快速响应脱除的优点。
Figure DDA0004177467360000011

Description

4-硝基苯硫氯类氨基保护基及其制备方法
技术领域
本发明涉及氨基保护基领域，具体涉及4-硝基苯巯氯类氨基保护基及其制备方法。
背景技术
硫醇，如谷胱甘肽，硫化氢和半胱氨酸，是生命体中重要的小分子，作为重要的亲核试剂，在各种生理和病理过程中起着关键作用[Sensors,2012,12,15907-15946]。对于巯基响应的检测探针已经广泛用于前药设计和生物检测，硫醇检测方法包括基于亲核加成和取代、迈克尔加成、二硫键或金属-硫相互作用等的探针和标记剂；其中，基于巯基响应型的氨基保护基用硫醇的检测或前药递送只有为数不多的几例，如2,4-二硝基苯磺酰基保护基可以保护氨基用于硫酚的选择性检测(方案1)[Chemical Communications,2010,11,1944-1946]。
Figure BDA0004177467330000011
方案1 2,4-二硝基苯磺酰基保护的氨基化合物用于硫酚的选择性检测。
鉴于2,4-二硝基苯磺酰基保护基对于脂肪硫醇的响应速度慢，检测效率不高，因此发展一些新型的氨基保护基实现脂肪硫醇的快速检测很有必要。
发明内容
本发明目的是为了克服当前技术中存在的不足，提供一种4-硝基苯硫氯类氨基保护试剂及其制备方法。该类型保护试剂在苯环上具有-CH3、-OCH3、-CN或-F基团；通过不同的取代基调节保护试剂稳定性和脱除效率，该类保护试剂保护的氨基化合物具有在硫醇存在下高效快速脱除保护的性质。本发明与已知的巯基响应型氨基保护基相比，具有高效快速响应脱除的优点。
本发明的技术方案
一种基于4-硝基苯硫氯类氨基保护基，包括如下三个结构式的化合物：
Figure BDA0004177467330000012
其中，R1为-CH3、-OCH3、-CN或-F取代基；R2为-CH3、-OCH3或-F取代基；
所述的基于4-硝基苯硫氯类氨基保护基的制备方法，该方法包括如下两种方法之一：
方法一，包括如下步骤：
(1)将物质A、吡啶与苄硫醇溶于甲醇，在油浴、惰性气体、搅拌、80-90℃下反应7-12小时，冷却反应后的体系析出结晶，过滤，使用石油醚洗涤，得到物质M；
(2)将所述步骤(1)得到的物质M与磺酰氯溶于1,2-二氯乙烷，在常温惰性气体保护下反应1-3小时，旋蒸除去1,2-二氯乙烷；用大量石油醚洗涤，真空泵抽干，得到橙红色油状液或淡黄色固体为4-硝基苯硫氯类氨基保护基；
其中，物质A为1-甲基-2-氯-3,5-二硝基苯、1-甲氧基-2-氯-3,5-二硝基苯、1-氰基-2-氯-3,5-二硝基苯、1-氟-2-氯-3,5-二硝基苯、1-氯-2,4-二硝基-5-甲氧基苯或1-氯-2,4-二硝基-5-氟苯；
摩尔比为，物质A：吡啶：苄硫醇＝1:1.3-1.6:1.0-1.2；每100mmol物质A加30-80mL甲醇；
摩尔比为，物质M：磺酰氯＝1:1.0-1.2；每80mmol磺酰氯加入15-25mL二氯乙烷；
在步骤(1)中，冷却温度为-10--20℃；搅拌速度为250-500转/分钟；
在步骤(2)中，搅拌速度为250-500转/分钟；
方法二，包括如下步骤：
(1)将物质N与磺酰氯溶于1,2-二氯乙烷，在常温惰性气体保护下反应1-3小时，旋蒸除去1,2-二氯乙烷，用大量石油醚洗涤，真空泵抽干，得到淡黄色固体为4-硝基苯硫氯类氨基保护基；
其中，物质N为1-苄硫基-2,4-二硝基-5-甲苯或1-苄硫基-2-氰基-4-硝基苯；
摩尔比为，物质N：磺酰氯＝1:1.0-1.2；每80mmol磺酰氯加入15-25mL 1,2-二氯乙烷；
在步骤(1)中，搅拌速度为250-500转/分钟。
一种4-硝基苯巯氯类保护基保护的氨基化合物，该类化合物具有式(4)所示的结构：
Figure BDA0004177467330000021
其中，在式(4)中，R4为式(1)、式(2)和式(3)中的基于4-硝基苯硫氯类氨基保护基；R5为由含有氨基的功能性化合物提供的基团；具体为苯基。
所述的4-硝基苯巯氯类保护基保护的氨基化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将R5NH2、N-甲基吗啉溶于四氢呋喃并搅拌，再滴加基于4-硝基苯硫氯类氨基保护基的四氢呋喃溶液，搅拌、15-25℃下反应20-40分钟，反应结束后旋干体系，通过柱层析纯化，即可得到4-硝基苯巯氯类保护基保护的氨基化合物。
其中，R5NH2、N-甲基吗啉、基于4-硝基苯硫氯类氨基保护基的摩尔比为1：2-2.2：1-1.1，每1mmol R5NH2加入2-3mL四氢呋喃；基于4-硝基苯硫氯类氨基保护基的四氢呋喃溶液中，每1mmol 4-硝基苯巯氯类保护试剂加入2-3mL四氢呋喃；
搅拌速度为250-500转/分钟；柱层析采用石油醚和乙酸乙酯两相。
所述的4-硝基苯巯氯类保护基保护的氨基化合物的脱保护方法，包括如下步骤：
将4-硝基苯巯氯类保护基保护的氨基化合物溶于溶剂中，再加入RSH，35-40℃下反应时间为1-3小时，得到氨基脱保护的产物R5NH2。
其中，所述的溶剂为PBS缓冲溶液的(pH7.2-7.4)/DMF＝1:1配制而成。
所述4-硝基苯巯氯类保护基保护的氨基化合物和RSH的摩尔比为1:10；
所述的RSH为具有巯基的小分子；具体为半胱氨酸，谷胱甘肽或β-巯基乙醇。
本发明的有益效果为：
(1)通过简单的合成步骤及纯化步骤，成功制备了多种新型结构的巯基响应型氨基保护基；(2)验证了合成的巯基响应的保护基可以用于硫醇(如谷胱甘肽)的检测；(3)本发明所述的新型结构的巯基响应型氨基保护基在氨基保护和有机合成领域具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为式4-1的1H NMR；
图2为式4-1的13C NMR。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明，应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。
1-甲基-2-氯-3,5-二硝基苯，1-甲氧基-2-氯-3,5-二硝基苯，1-氰基-2-氯-3,5-二硝基苯，1-氟-2-氯-3,5-二硝基苯，1-苄硫基-2,4-二硝基-5-甲苯，1-氯-2,4-二硝基-5-甲氧基苯，1-氯-2,4-二硝基-5-氟苯，1-苄硫基-2-氰基-4-硝基苯，根据相关文献报道自制；二氯甲烷(货号：A1040)，石油醚(货号：A1015)，乙酸乙酯(货号：A1034)，无水硫酸镁(货号：2192)，从天津市河东区广达服务部购买；甲醇(货号：122729)，1,2-二氯乙烷(货号：923794)，N-甲基吗啉(货号：191352)，苄硫醇(货号：902000)，卞氨(货号：153880)，从北京百灵威科技有限公司购买；四氢呋喃(THF，货号：8013H-04)，从天津市康科德科技有限公司购买；磺酰氯(货号：S817583-500g)，从上海麦克林生化科技股份有限公司购买。
试剂的无水处理：二氯甲烷：与CaH2一起在50℃回流3-4小时后蒸出；四氢呋喃：与Na丝和二苯甲酮一起在90℃回流，直至溶液变蓝后蒸出；
在没有特别说明的情况下，以下所述的室温均表示(15-25)℃。
实施例1：本实施例在于说明本发明的2,4-二硝基-6-甲基-苯硫氯化合物式(1-1)的合成。
Figure BDA0004177467330000031
实施例1-1，化合物式(8)的制备：氩气保护下，将化合物式(7)1-甲基-2-氯-3,5-二硝基苯23.9g(110mmol,1eq.)，苄硫醇14.4mL(121mmol,1.1eq.)和吡啶13mL(165mmol,1.5eq.)溶于甲醇60mL，80℃回流，以400转/分钟搅拌反应12小时。反应完后，将体系置于-20℃冷却，析出晶体，过滤沉淀，用石油醚洗涤，真空泵抽干。得到淡黄色固体式(8)24.0g，产率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.23(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),8.18(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),7.26–7.21(m,3H,-ArH),7.12–7.09(m,2H,-ArH),4.04(s,2H,-CH2),2.45(s,3H,-CH3).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:155.6,148.2,146.8,136.0,134.2,128.9,128.8,128.0,126.4,116.1,41.0,21.8.
实施例1-2，化合物式(1-1)的制备：氩气保护下，将化合物式(8)23.8g(78.2mmol,1eq.)溶于20mL1,2-二氯乙烷中于室温以300转/分钟搅拌，向其中加入磺酰氯7.1mL(86mmol,1.1eq.)，室温反应2小时。反应完后，减压旋蒸除去1,2-二氯乙烷，随后加入200mL石油醚洗涤，真空泵抽干，得到橙红色油状液体式(1-1)11.6g，产率60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.56(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),8.40(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),2.87(s,3H,-CH3).
实施例2：本实施例在于说明本发明的2,4-二硝基-6-甲氧基-苯硫氯化合物式(1-2)的合成。
Figure BDA0004177467330000041
实施例2-1，化合物式(10)的制备：氩气保护下，将化合物式(9)1-甲氧基-2-氯-3,5-二硝基苯，16.9g(73mmol,1eq.)，苄硫醇9.5mL(80.3mmol,1.1eq.)和吡啶8.8mL(109.5mmol,1.5eq.)溶于甲醇40mL，80℃回流，以350转/分钟搅拌反应12小时。反应完后，将体系置于-20℃冷却，析出晶体，过滤沉淀，用石油醚洗涤，真空泵抽干。得到淡黄色固体式(10)21.0g，产率91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.05(d,J＝2.2Hz,1H,-ArH),7.80(d,J＝2.2Hz,1H,-ArH),7.24–7.12(m,5H,-ArH),4.18(s,2H,-CH2),4.07(s,3H,-OCH3).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:160.8,153.8,147.1,136.2,128.8,128.6,127.7,126.5,110.8,107.5,57.3,38.9.
实施例2-2，化合物式(1-2)的制备：氩气保护下，将化合物式(10)20.6g(64.3mmol,1eq.)溶于20mL1,2-二氯乙烷中于室温以350转/分钟搅拌，向其中加入磺酰氯5.8mL(70.7mmol,1.1eq.)，室温反应2小时。反应完后，减压旋蒸除去1,2-二氯乙烷至初始体积的1/4，随后加入100mL石油醚析出沉淀，过滤沉淀，真空泵抽干，得到淡黄色固体式(1-2)15.7g，产率92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.40(d,J＝2.2Hz,1H,-ArH),8.03(d,J＝2.2Hz,1H,-ArH),4.21(s,3H,-OCH3).13CNMR(100.6MHz,CDCl3)δ:160.3,150.9,148.3,128.5,111.2,109.9,57.8.
实施例3：本实施例在于说明本发明的2,4-二硝基-6-氰基-苯硫氯化合物式(1-3)的合成。
Figure BDA0004177467330000051
实施例3-1，化合物式(12)的制备：氩气保护下，将化合物式(11)1-氰基-2-氯-3,5-二硝基苯4.23g(18.6mmol,1eq.)，苄硫醇2.4mL(20.4mmol,1.1eq.)和吡啶2.23mL(27.8mmol,1.5eq.)溶于甲醇12mL，80℃回流，以250转/分钟搅拌反应12小时。反应完后，将体系置于-20℃冷却，析出晶体，过滤沉淀，用石油醚洗涤，真空泵抽干。得到淡黄色固体式(12)3.26g，产率56％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.65(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),8.59(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),7.29–7.21(m,6H,-ArH),4.43(s,2H,-CH2).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:146.3,143.1,141.7,134.7,134.3,130.7,129.2,129.0,128.5,126.7,122.3,114.6,41.1.
实施例3-2，化合物式(1-3)的制备：氩气保护下，将化合物式(12)3.26g(10.34mmol,1eq.)溶于10mL磺酰氯中以260转/分钟搅拌，室温反应3小时。反应完后，减压旋蒸除去1,2-二氯乙烷，随后加入200mL石油醚洗涤，真空泵抽干，得到橙红色油状液体式(1-3)1.66g，产率62％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.13(m,1H,-ArH),8.86(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH).
实施例4：本实施例在于说明本发明的2,4-二硝基-6-氟-苯硫氯化合物式(1-4)的合成。
Figure BDA0004177467330000052
实施例4-1，化合物式(14)的制备：氩气保护下，将化合物式(13)1-氟-2-氯-3,5-二硝基苯19.4g(87.8mmol,1eq.)，苄硫醇11.5mL(96.6mmol,1.1eq.)和吡啶10.6mL(131.7mmol,1.5eq.)溶于甲醇40mL，80℃回流，以500转/分钟搅拌反应12小时。减压旋干体系，40mL水和40mL二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥有机相，减压旋干有机相，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到淡黄色固体式(14)23.0g，产率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.42–8.41(m,1H,-ArH),8.06(dd,J＝2.4Hz,J＝9.3Hz,1H,-ArH),7.24–7.20(m,5H,-ArH),4.31(m,2H,-CH2).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:161.8(d,J＝254.5Hz,1C),151.8,145.8(d,J＝9.5Hz,1C),135.3,129.0,128.9,128.2,115.6(d,J＝3.7Hz,1C),114.3(d,J＝29.5Hz,1C),39.3(d,J＝11.6Hz,1C).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-95.9(s,1F).
实施例4-2，化合物式(1-4)的制备：氩气保护下，将化合物式(14)18.3g(60.1mmol,1eq.)溶于20mL 1,2-二氯乙烷中于室温以350转/分钟搅拌，向其中加入磺酰氯5.83mL(72.1mmol,1.2eq.)，室温反应3小时。反应完后，减压旋蒸除去1,2-二氯乙烷，随后加入200mL石油醚洗涤，真空泵抽干，得到橙红色油状液体式(1-4)10.93g，产率72％。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-92.3(s,1F).
实施例5：本实施例在于说明本发明的2,4-二硝基-5-甲基-苯硫氯化合物式(2-1)的合成。
Figure BDA0004177467330000061
实施例5-1，化合物式(2-1)的制备：氩气保护下，将化合物式(15)1-苄硫基-2,4二硝基-5-甲苯21.7g(71.4mmol,1eq.)溶于20mL 1,2-二氯乙烷中于室温以260转/分钟搅拌，向其中加入磺酰氯6.92mL(85.7mmol,1.2eq.)，室温反应1小时。反应完后，减压旋蒸除去1,2-二氯乙烷，随后加入200mL石油醚洗涤，过滤沉淀，真空泵抽干，得到橙橙黄色固体式(2-1)12.9g，产率73％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.98(s,1H,-ArH),7.95(s,1H,-ArH),2.84(s,3H,-CH3).
实施例6：本实施例在于说明本发明的2,4-二硝基-5-甲氧基-苯硫氯化合物式(2-2)的合成。
Figure BDA0004177467330000062
实施例6-1，化合物式(17)的制备：氩气保护下，将化合物式(16)1-氯-2,4-二硝基-5-甲氧基苯4.26g(18.3mmol,1eq.)，苄硫醇2.36mL(20.1mmol,1.1eq.)和吡啶2.2mL(27.5mmol,1.5eq.)溶于甲醇12mL，80℃回流，以500转/分钟搅拌反应10小时。反应完后，将体系置于-20℃冷却，析出晶体，过滤沉淀，用石油醚洗涤，真空泵抽干。得到淡黄色固体式(17)2.38g，产率40％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.88(s,1H,-ArH),7.48–7.31(m,5H,-ArH),6.90(s,1H,-ArH),4.29(s,2H,-CH2),3.87(s,2H,-OCH3).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:155.9,147.4,134.0,129.2,128.6,128.3,125.0,110.2,57.3,37.8.
实施例6-2，化合物式(2-2)的制备：氩气保护下，将化合物式(17)2.38g(7.4mmol,1eq.)溶于2mL 1,2-二氯乙烷中于室温以260转/分钟搅拌，向其中加入磺酰氯673μL(8.1mmol,1.1eq.)，室温反应2小时。反应完后，减压旋蒸除去1,2-二氯乙烷至初始体积的1/4，随后加入10mL石油醚析出沉淀，过滤沉淀，真空泵抽干，得到淡黄色固体式(2-2)1.37g，产率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.86(s,1H,-ArH),7.28(s,1H,-ArH),4.11(s,2H,-OCH3).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:155.7,134.5,124.5,116.8,57.8.
实施例7：本实施例在于说明本发明的2,4-二硝基-5-氟-苯硫氯化合物式(2-3)的合成。
Figure BDA0004177467330000063
实施例7-1，化合物式(19)的制备：氩气保护下，将化合物式(18)1-氯-2,4-二硝基-5-氟苯19.1g(86.6mmol,1eq.)，苄硫醇11.2mL(95.3mmol,1.1eq.)和吡啶10.4mL(129.9mmol,1.5eq.)溶于甲醇60mL，80℃回流，以500转/分钟搅拌反应10小时。反应完后，将体系置于-20℃冷却，析出晶体，过滤沉淀，用石油醚洗涤，真空泵抽干。得到淡黄色固体式(19)18.1g，产率68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:78.91(s,1H,-ArH),7.99(s,1H,-ArH),7.49–7.44(m,5H,-ArH),4.57(s,2H,-CH2).
实施例7-2，化合物式(2-3)的制备：氩气保护下，将化合物式(19)18.1g(58.7mmol,1eq.)溶于15mL 1,2-二氯乙烷中于室温以300转/分钟搅拌，向其中加入磺酰氯5.7mL(70.5mmol,1.2eq.)，室温反应2小时。反应完后，减压旋蒸除去1,2-二氯乙烷至初始体积的1/4，随后加入20mL石油醚析出沉淀，过滤沉淀，真空泵抽干，得到淡黄色固体式(2-3)9.34g，产率63％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.20(s,1H,-ArH),8.54(s,1H,-ArH).
实施例8：本实施例在于说明本发明的2-氰基-4-二硝基苯硫氯化合物式(3)的合成。
Figure BDA0004177467330000071
实施例8-1，化合物式(3)的制备：氩气保护下，将化合物式(20)1-苄硫基-2-氰基-4-硝基苯6.93g(25.6mmol,1eq.)溶于7mL 1,2-二氯乙烷中于室温以250转/分钟搅拌，向其中加入磺酰氯2.22mL(26.9mmol,1.2eq.)，室温反应2小时。反应完后，减压旋蒸除去1,2-二氯乙烷至初始体积的1/4，随后加入20mL石油醚析出沉淀，过滤沉淀，真空泵抽干，得到淡黄色固体式(3)4.86g，产率88％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.52–8.47(m,2H,-ArH),7.89(d,J＝8.8Hz,1H,-ArH).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:148.8,128.4,128.0,127.1,113.3,108.9.
实施例9：本实施例在于说明本发明的2,4-二硝基-6-甲氧基苯硫氯式(1-2)用于苄胺的氨基保护。
Figure BDA0004177467330000072
实施例9-1：氩气保护下，将苯胺183μL(2mmol,1eq.)和N-甲基吗啉440μL(4mmol,2eq.)溶于5mL四氢呋喃，室温搅拌。将化合物式(1-2)582mg(2.2mmol,1.1eq.)溶于5mL四氢呋喃缓慢地滴加到反应体系中，6分钟滴加完后，继续将反应体系置于室温反应20分钟。旋干体系，10mL水和10mL二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥有机相，减压旋干有机相，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得到淡黄色固体为2,4-二硝基-6-甲氧基苯硫氯保护的苯胺化合物式(4-1)482mg，产率80％。
如图1，图2所示，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.31(s,1H,-NH),7.92(d,J＝2.2Hz,1H,-ArH),7.68(s,1H,-ArH),7.14–7.10(m,2H,-ArH),6.90–6.89(m,2H,-ArH),6.76–6.73(m,1H,-ArH),3.98(s,3H,-OCH3).13C NMR(100.6MHz,DMSO-d6)δ:158.6,149.0,147.0,146.6,133.1,129.4,120.7,115.4,112.0,109.5,58.0.说明得到了化合物式(4-1)。
实施例10：本实施例在于说明化合物式(4-1)中2,4-二硝基-6-甲氧基苯硫基保护基能够通过硫醇处理而脱除。
Figure BDA0004177467330000081
实施例10-1：配置终体积1mL：终浓度为1mM化合物式(4-1)的1×PBS缓冲溶液(pH7.2-7.4)/DMF＝1:1(V/V)。向其中加入终浓度为10mM的谷胱甘肽，37℃孵育2小时，使用LC-MS在0小时，0.5小时，1小时，2小时监测反应，发现原料化合物式(10)在孵育1小时完全消失，LC-MS结果表明生成了化合物式(5)和苯胺式(6)。因此，2,4-二硝基苯硫基类保护基能够用硫醇处理，快速脱除。
本发明未尽事宜为公知技术。

Claims (9)

1.一种基于4-硝基苯硫氯类氨基保护基，其特征为包括如下三个结构式的化合物：
Figure FDA0004177467310000011
其中，R1为-CH3、-OCH3、-CN或-F；R2为-CH3、-OCH3或-F。
2.如权利要求1所述的基于4-硝基苯硫氯类氨基保护基的制备方法，其特征为该方法包括如下两种方法之一：
方法一，包括如下步骤：
(1)将物质A、吡啶与苄硫醇溶于甲醇，在油浴、惰性气体、搅拌、80-90℃下反应7-12小时，冷却反应后的体系析出结晶，过滤，使用石油醚洗涤，得到物质M；
(2)将所述步骤(1)得到的物质M与磺酰氯溶于1,2-二氯乙烷，在常温惰性气体保护下反应1-3小时，旋蒸除去1,2-二氯乙烷；用石油醚洗涤，真空泵抽干，得到橙红色油状液或淡黄色固体为4-硝基苯硫氯类氨基保护基；
其中，物质A为1-甲基-2-氯-3,5-二硝基苯、1-甲氧基-2-氯-3,5-二硝基苯、1-氰基-2-氯-3,5-二硝基苯、1-氟-2-氯-3,5-二硝基苯、1-氯-2,4-二硝基-5-甲氧基苯或1-氯-2,4-二硝基-5-氟苯；
摩尔比为，物质A：吡啶：苄硫醇＝1:1.3-1.6:1.0-1.2；每100mmol物质A加30-80mL甲醇；
摩尔比为，物质M：磺酰氯＝1:1.0-1.2；每80mmol磺酰氯加入15-25mL二氯乙烷；
方法二，包括如下步骤：
(1)将物质N与磺酰氯溶于1,2-二氯乙烷，在常温惰性气体保护下反应1-3小时，旋蒸除去1,2-二氯乙烷，用大量石油醚洗涤，真空泵抽干，得到淡黄色固体为4-硝基苯硫氯类氨基保护基；
其中，物质N为1-苄硫基-2,4-二硝基-5-甲苯或1-苄硫基-2-氰基-4-硝基苯；
摩尔比为，物质N：磺酰氯＝1:1.0-1.2；每80mmol磺酰氯加入15-25mL 1,2-二氯乙烷。
3.如权利要求2所述的基于4-硝基苯硫氯类氨基保护基的制备方法，其特征为方法一中的在步骤(1)中，冷却温度为-10--20℃；搅拌速度为250-500转/分钟；
在步骤(2)中，搅拌速度为250-500转/分钟。
4.如权利要求2所述的基于4-硝基苯硫氯类氨基保护基的制备方法，其特征为方法二的步骤(1)中，搅拌速度为250-500转/分钟。
5.一种4-硝基苯巯氯类保护基保护的氨基化合物，其特征为该类化合物具有式(4)所示的结构：
Figure FDA0004177467310000021
其中，在式(4)中，R4为式(1)、式(2)和式(3)中的基于4-硝基苯硫氯类氨基保护基；R5为由含有氨基的功能性化合物提供的基团。
6.如权利要求5所述的4-硝基苯巯氯类保护基保护的氨基化合物，其特征为R5具体为苯基。
7.如权利要求5所述的4-硝基苯巯氯类保护基保护的氨基化合物的制备方法，其特征为该方法包括如下步骤：
将R5NH2、N-甲基吗啉溶于四氢呋喃并搅拌，再滴加基于4-硝基苯硫氯类氨基保护基的四氢呋喃溶液，搅拌、15-25℃下反应20-40分钟，反应结束后旋干体系，通过柱层析纯化，即可得到4-硝基苯巯氯类保护基保护的氨基化合物；
其中，R5NH2、N-甲基吗啉、基于4-硝基苯硫氯类氨基保护基的摩尔比为1：2-2.2：1-1.1，每1mmol R5NH2加入2-3mL四氢呋喃；基于4-硝基苯硫氯类氨基保护基的四氢呋喃溶液中，每1mmol 4-硝基苯巯氯类保护试剂加入2-3mL四氢呋喃。
8.如权利要求7所述的4-硝基苯巯氯类保护基保护的氨基化合物的制备方法，其特征为搅拌速度为250-500转/分钟；柱层析采用石油醚和乙酸乙酯两相。
9.如权利要求5所述的4-硝基苯巯氯类保护基保护的氨基化合物的脱保护方法，其特征为包括如下步骤：
将4-硝基苯巯氯类保护基保护的氨基化合物溶于溶剂中，再加入RSH，35-40℃下反应时间为1-3小时，得到氨基脱保护的产物R5NH2；
其中，所述的溶剂为PBS缓冲溶液的(pH 7.2-7.4)/DMF＝1:1配制而成；
所述4-硝基苯巯氯类保护基保护的氨基化合物和RSH的摩尔比为1:10；
所述的RSH为具有巯基的小分子；具体为半胱氨酸，谷胱甘肽或β-巯基乙醇。
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