CN116367847A - 用于治疗芳香族l-氨基酸脱羧基酶缺乏症的乳酸菌 - Google Patents
用于治疗芳香族l-氨基酸脱羧基酶缺乏症的乳酸菌 Download PDFInfo
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Abstract
本公开提供一种于有其需要的个体中治疗芳香族L‑氨基酸脱羧基酶(AADC)缺乏症的方法，其包括向该个体给药有效量的植物乳酸杆菌植物亚种PS128。
Description
技术领域
本公开涉及乳酸菌，且更具体地，涉及用于治疗有其需要的个体的芳香族L-氨基酸脱羧基酶缺乏症的乳酸菌PS128菌株。
背景技术
芳香族L-氨基酸脱羧基酶(aromatic L-amino acid decarboxylase,AADC)缺乏症为由负责产生神经递质的酶的功能障碍或功能缺失所引起的疾病。具体而言，芳香族L-氨基酸脱羧基酶缺乏症为由多巴脱羧基酶(dopa decarboxylase,DDC)基因突变所致。当神经递质不能正常产生时，神经系统便无法执行其正常功能。因此，受此疾病影响的个体可能存在动作协调、肌张力降低和肌肉僵硬方面的问题，因而有行动的困难。
作为遗传疾病，受影响的个体通常在出生后第一年出现症状，且达到发育里程碑(例如走路和说话)的时间严重延迟。芳香族L-氨基酸脱羧基酶的缺乏也可能影响自主神经系统，因此症状会扩展到非意志性生理过程，诸如血压、心率和体温的控制。其他自律神经症状可能包括眼睑下垂(称为垂睑或上睑下垂)、瞳孔收缩(称为瞳孔缩小或缩瞳)、不当出汗或出汗功能受损、鼻塞、流口水、胃食道逆流、血糖低(也称为低血糖)、昏厥(或晕厥)及心脏骤停。
芳香族L-氨基酸脱羧基酶缺乏症目前无法治愈。当前，使用不同药物来协助治疗疾病的体征和症状。然而，尽管某些药物组合可能对一些人有帮助，却没有行之有效的策略可以缓解所有患此疾病者的症状。特定治疗对于个体的疗效取决于多巴脱羧基酶基因的确切改变，而多巴脱羧基酶基因进一步决定了芳香族L-氨基酸脱羧基酶的酶功能的程度，进而使患病个体的症状严重程度有广泛的差异。
由于芳香族L-氨基酸脱羧基酶缺乏症儿童的神经学症状是由缺乏某些神经递质所导致，治疗方法的其中之一旨在补充神经递质，以增加其体内的可利用性。例如，给予病患多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)抑制剂和吡哆醇(维生素B6)。其他治疗可能取决于每个个体的症状，包括治疗动作障碍的抗胆碱药物、癫痫药物、胃肠药物和治疗睡眠障碍的褪黑激素。因此，在改善芳香族L-氨基酸脱羧基酶缺乏症病患的一般神经功能和减轻芳香族L-氨基酸脱羧基酶缺乏症的症状上，需求仍尚未被满足。
发明内容
本公开提供一种用于治疗有其需要的个体中芳香族L-氨基酸脱羧基酶(AADC)缺乏症的方法，其包含向该个体给药有效量的植物乳酸杆菌植物亚种PS128的步骤。本公开中使用的分离的乳酸菌为植物乳酸杆菌植物亚种PS128(Lactobacillus plantarumsubsp.plantarum PS128)，其以DSMZ登录号DSM 28632寄存。在一个实施方案中，PS128的有效量为至少1×109菌落形成单位(colony-forming unit,CFU)、至少1×1010CFU或至少1×1011CFU，包含1×109CFU、2×109CFU、3×109CFU、4×109CFU、5×109CFU、6×109CFU、7×109CFU、8×109CFU、9×109CFU、1×1010CFU、2×1010CFU、3×1010CFU、4×1010CFU、5×1010CFU、6×1010CFU、7×1010CFU、8×1010CFU、9×1010CFU、1×1011CFU、2×1011CFU、3×1011CFU、4×1011CFU、5×1011CFU、6×1011CFU、7×1011CFU、8×1011CFU及9×1011CFU，但并不限于此。在至少一个实施方案中，将该组合物向该个体给药至少每天一次。
在本公开的一个实施方案中，向该个体给药该组合物至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周。在另一实施方案中，向该个体给药该组合物至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月或至少6个月。在另一实施方案中，将该组合物向该个体给药至少1年、至少2年或至少3年。
在本公开的至少一个实施方案中，提供包含植物乳酸杆菌植物亚种PS128及其载体的组合物。在本公开的一个实施方案中，该组合物为进一步包含其药学上可接受的载体的药物组合物。在本公开的另一实施方案中，该药学上可接受的载体可以是生理学上可接受的赋形剂或稀释剂。在本公开的又一实施方案中，该生理学上可接受的赋形剂或稀释剂的实例包含但不限于乳糖、淀粉、糊精、环糊精、羧甲基淀粉钠、羧化丙酸淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素、麦芽糊精和硬脂酸镁。
在至少一个实施方案中，该组合物以口服给药至该个体。在本公开的一个实施方案中，该组合物包含植物乳酸杆菌植物亚种PS128作为预防或治疗有其需要的个体的芳香族L-氨基酸脱羧基酶缺乏症的唯一活性成分。
在本公开的至少一个实施方案中，给药植物乳酸杆菌植物亚种PS128后，运动活动力和基础运动活动力中的至少一者增加。在至少一个实施方案中，给药植物乳酸杆菌植物亚种PS128后，耐力、平衡性、协调性、身体状况和动作计划能力中的至少一者得到改善。在至少一个实施方案中，给药植物乳酸杆菌植物亚种PS128后，该个体中的神经递质浓度显著增加。例如，该神经递质选自多巴胺(DA)、血清素(5-HT)和5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)。在至少一个实施方案中，该个体的神经递质浓度显著降低。例如，在给药PS128的个体者中，L-3,4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)的浓度显著降低。在至少一个实施方案中，该给药增加了该个体的多巴胺能(dopaminergic)和血清素能(serotoninergic)功能。
在本公开的至少一个实施方案中，该植物乳酸杆菌植物亚种PS128的给药增进该个体的神经元分支的形成。在至少一个实施方案中，该给药增进神经元的功能和连接性。
在本公开的至少一个实施方案中，给药该植物乳酸杆菌植物亚种包括改善该个体的L-氨基酸脱羧基酶(AADC)缺乏症的至少一种症状。在至少一个实施方案中，该症状包含出汗、肌张力不全、易怒和睡眠障碍。在至少一个实施方案中，该症状为神经学症状，包含运动活动力、基础运动活动力、平衡性、协调性、身体状况、动作计划能力及其任意的组合。
附图说明
通过阅读以下实施方式的描述，并参照一个或多个所附图式，将能更加理解本公开。
图1显示PS128治疗前后小鼠在旷场中的活动追踪。wt-pbs：以磷酸盐缓冲生理盐水治疗的野生型小鼠；wt-益生菌：以PS128治疗的野生型小鼠；ko-pbs：以磷酸盐缓冲生理盐水治疗的多巴脱羧基酶基因敲除突变小鼠；ko-益生菌：以PS128治疗的多巴脱羧基酶基因敲除突变小鼠。
图2A和图2B显示小鼠基础运动活动力的结果，包括15分钟内的总距离(图2A)和运动能力(图2B)。ko-益生菌：以PS128治疗的多巴脱羧基酶基因敲除突变小鼠，n＝21；ko-pbs：以磷酸盐缓冲生理盐水治疗的多巴脱羧基酶基因敲除突变小鼠，n＝11；wt-益生菌：以PS128治疗的野生型小鼠，n＝11；wt-pbs：以磷酸盐缓冲生理盐水治疗的野生型小鼠，n＝12。**p<0.005、***p<0.0005。
图3显示不同小鼠的转棒实验结果。ko-益生菌：以PS128治疗的多巴脱羧基酶基因敲除突变小鼠；ko-pbs：以磷酸盐缓冲生理盐水治疗的多巴脱羧基酶基因敲除突变小鼠；wt-益生菌：以PS128治疗的野生型小鼠；wt-pbs：以磷酸盐缓冲生理盐水治疗的野生型小鼠。
图4A和图4B显示给药PS128对于神经元分支形成的影响。图4A显示以PS128或磷酸盐缓冲生理盐水治疗的小鼠中神经元突起长度的Sholl分析结果。#：ko-pbs vs.ko-益生菌，p<0.05；*：ko-pbs vs.wt-pbs，p<0.05。通过t检验和Mann-Whitney U检验进行统计分析。图4B显示使用或不使用PS128治疗的多巴脱羧基酶基因敲除突变小鼠中神经元的神经元分支影像。ko-益生菌：以PS128治疗的多巴脱羧基酶基因敲除突变小鼠；ko-pbs：以磷酸盐缓冲生理盐水治疗的多巴脱羧基酶基因敲除突变小鼠；wt-pbs：以磷酸盐缓冲生理盐水治疗的野生型小鼠。
具体实施方式
以下实施例用于阐明本公开。本技术领域一般技术人员能容易思及本公开的其他优点及效果。本公开也可通过其它不同情况来实施。在不悖离本公开的范围下，细节也可基于不同观点和应用进行各种修饰和变更。
本文中所使用的术语，包括描述性或技术性术语在内，均应解释为对本技术领域一般技术人员而言显而易见的含义。然而，根据本技术领域一般技术人员的意图、先前案例或新技术的出现，此等术语可具有不同的含义。此外，申请人可任意选择一些术语，在这种情况下，本公开的描述中将详细阐述所选术语的含义。因此，必须基于该术语的含义和整个说明书的描述来定义本文中所使用的术语。
此外，当一个部件“包含”或“包括”一个成分或步骤时，除非有与之相反的特定描述，否则该部件还可包含其他成分或其他步骤，而不排除其他成分或步骤。
还应注意，如于本说明书中所使用的，除非明确且毫无疑义地限于一个指代物，否则单数形式“一”、“一个/种”和“该/所述”包含多个指代物。除非上下文另有明确指定，否则术语“或”与术语“及/或”可互换使用。
短语“有效量”是指导致减少、抑制或预防受试者的行为障碍、异常或症状所需的活性成分的量。正如本技术领域一般技术人员所理解，根据给药途径、赋形剂使用以及与其他治疗方式共同使用，有效量将有所变化。
如本文中所使用，术语“受试者”可与“个体”或“患者”互换，且包括可能发生神经发育障碍的单个生物有机体，包括但不限于动物，尤其是脊椎动物，例如哺乳动物，诸如人类。
术语“需要治疗的受试者”是指呈现或患有与芳香族L-氨基酸脱羧基酶缺乏症相关的一种或多种症状的人。合格的人员能够运用标准作业准则或指南来鉴定需要治疗的此类个体。
如本文中所使用，术语“病症”或“症状”是指诊断为芳香族L-氨基酸脱羧基酶缺乏症的个体所呈现的症状。
如本文中所使用，在芳香族L-氨基酸脱羧基酶缺乏症中，术语“治疗”或“疗法”是指芳香族L-氨基酸脱羧基酶缺乏症的一种或多种症状的严重性或频率改进、减少或改善，无论其程度为何。
如本文中所使用，术语“改善”是指诊断患有芳香族L-氨基酸脱羧基酶缺乏症的个体所呈现的一种或多种症状或异常的严重性或频率的预防或降低，无论其程度为何。此等改善可通过接受治疗的个体本身或另一人观察而得。
已使用许多实施例来说明本公开。以下引用的实施例不应视为对本公开范围的限制。
实施例
实施例1：给药PS128改善运动活动力
为检查PS128对动物整体运动活动力的影响，采用旷场实验(open field test,OFT)和转棒实验(rotarod test)。具体而言，在实验前将磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)和益生菌PS128(由Bened Biomedical Co.,Ltd.提供)以109CFU/小鼠/天的剂量，向野生型C57BL/6JNarl小鼠和突变型B6 Nestin-Cre/DDC flox/flox小鼠口服给药6周。该突变的B6Nestin-Cre/DDC flox/flox小鼠经条件式地敲除多巴脱羧基酶基因并作为芳香族L-氨基酸脱羧基酶缺乏症的动物模型。
旷场实验为对小鼠和大鼠的探索行为和整体活动力的常见测量，其中，该活动力的质和量都可加以测量。针对运动活动力的旷场实验，每只小鼠于开放场地(尺寸为40×40×50cm)中由摄影机监控15分钟。该场地在电脑跟踪系统(Noldus-Ethovision)上被分为9个方格。在实验期间，使用EthoVision跟踪系统记录每只动物的总移动距离和移动时间。在每只小鼠的每次实验周期之间，以70％乙醇彻底清洁实验场地。
如图1所示，相较于PS128治疗前，多巴脱羧基酶基因条件式敲除的突变小鼠(DDC-ko)在PS128治疗后，总跟踪量显著增加。经PS128治疗后，该多巴脱羧基酶基因条件式敲除的突变小鼠(DDC-ko)与治疗前相比，呈现更多的运动活动力。
图2A和图2B显示在特定活动场地中15分钟的基础运动活动力的评估结果。结果显示，DDC-ko小鼠的总移动距离(图2A)和运动能力(图2B)劣于治疗前的野生型小鼠(P<0.005)。然而，以PS128治疗后，总距离(p<0.0005)和运动能力(p<0.005)均显著改善。本评估中每组所使用的小鼠数量如下：以PS128治疗的多巴脱羧基酶基因条件式敲除突变小鼠(ko-益生菌)，n＝21；以PS128治疗的野生型小鼠(wt-益生菌)，n＝11；以PBS治疗的多巴脱羧基酶基因条件式敲除突变小鼠(ko-pbs)，n＝11；以PBS治疗的野生型小鼠(wt-pbs)，n＝12。
更进一步，进行转棒表现实验，作为一种基于应用转棒和强迫性运动活动表现的实验。该实验测量诸如在棒时间(秒)或耐力等参数。在该实验中，将小鼠置于悬于笼底上方的水平滚筒(棒)上，该筒足够低而不会使动物受伤，但足够高而足以诱使动物欲避免跌落。自然地，小鼠试图停留于滚筒或转棒上，且避免落地。所给定的动物在此转棒上停留的时长，即为其平衡性、协调性、身体状况及动作计划能力的测量值。
转棒实验结果显示，治疗前DDC-ko小鼠的转棒表现显著劣于野生型小鼠。然而，经PS128治疗后，虽然DDC-ko小鼠的转棒表现仍劣于野生型小鼠，但与治疗前相比，在转棒实验中，该DDC-ko小鼠在延迟跌落方面有显著改善(P<0.05)，如图3所示。
实施例2：给药PS128增进神经元分支形成
使用高尔基染色法评估PS128治疗前后的神经元分支形成情况。取出并固定小鼠大脑后，对其进行高尔基染色。如图4B所示，相较于以PBS治疗者，以PS128治疗的DDC-ko小鼠呈现更多神经元分支的形成。
为检查神经元突起的长度，以离心法作为指派树分支顺序的基本架构。树突起始点开始的区段指派为第1分支。连接到该区段的分支指派为第2分支。连接到该等分支的分支指派为第3分支。此过程一直持续到所有分支均被指派一个数值。离心排序法为根据穿过的区段数计算其与根部的距离。离心排序法的优点为树的缺失部分不会导致已知区段编号不正确。执行Sholl分析以获得对象的数量或壳内的总长度。Sholl分析可在该树上或该树的标记上进行。如图4A所示，Sholl分析结果显示，DDC-ko小鼠中穿过壳的所有突起总长度显著减少(P<0.05)。然而，经PS128治疗后，DDC-ko小鼠中的总长度获得显著改善(P<0.05)。因此，PS128治疗可增进神经元分支的形成并改善神经元的功能及连结性。
实施例3：给药PS128导致神经递质浓度改变
为了检查给药PS128对于神经递质浓度的改变，使用具有电化学检测的高效液相色谱法测量不同组别小鼠大脑中的神经递质。每组所使用的小鼠数量如下表1及2所示。
收集包含纹状体和皮层在内的特定大脑区域以用于评估下列所包含的神经递质：多巴胺(dopamine,DA)、二羟基苯乙酸(dihydroxyphenylacetic acid,DOPAC)、高香草酸(homovanillic acid,HVA)、血清素(serotonin,5-HT)、5-羟基吲哚乙酸(5-hydroxyindoleacetic acid,5-HIAA)、L-3,4-二羟基苯丙氨酸(L-3,4-dihydroxyphenylalanine,L-DOPA)和3-O-甲基多巴(3-O-methyldopa,3OMD)。
如下表1和2所示，经PS128治疗后，大脑皮层中的多巴胺、血清素及其代谢物增加，而L-DOPA减少(表1)。
此外，经PS128治疗后，在纹状体中，多巴胺、血清素和5-羟基吲哚乙酸显著增加(P<0.05)，而L-DOPA则显著降低(表2)。这些结果显示，PS128增加了DDC-ko小鼠的多巴胺能以及血清素能功能。
实施例4：补充PS128对个体的芳香族L-氨基酸脱羧基酶症状的改善
进行一项开放性、单剂研究以检查益生菌PS128在患有芳香族L-氨基酸脱羧基酶缺乏症的儿童个体中的功效。该益生菌胶囊重425±25mg，并含有3×1010CFU/胶囊的PS128，并以微晶纤维素作为载体。所有胶囊的味道和外观均相同，并由Bened Biomedical Co.,Ltd.提供，储存在4℃至8℃的冷藏温度下。每天间隔12小时向芳香族L-氨基酸脱羧基酶缺乏症的治疗参与者口服给药1粒PS128，治疗时间为期14个月。在PS128治疗前及治疗后进行评估。
共计11名病患完成了为期14个月的治疗。经评估，临床表现中最具显著性差异的为出汗减少(P<0.01)。在治疗后，烦躁情形也有所减少。10名病患的肌张力不全获得轻度改善，即，占接受PS128治疗病患的91％。3名病患的睡眠障碍得到改善，占接受PS128治疗病患的27％。
本公开的一些实施方式虽已描述如上，然而，在不悖离本公开教导的前提下，本技术领域一般技术人员可对其进行各种变更和修改。此类变更和修改均包含在本公开的范围内，如其所附权利要求书所界定。
Claims (15)
1.一种治疗有其需要的个体的芳香族L-氨基酸脱羧基酶(AADC)缺乏症的方法，包括向所述个体给药包含有效量植物乳酸杆菌植物亚种PS128及其载体的组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述给药改变所述个体中神经递质的水平。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述神经递质选自由以下所组成的组：二羟基苯乙酸(DOPAC)、高香草酸(HVA)、血清素(5-HT)、5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)、L-3,4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)及3-O-甲基多巴(3OMD)。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述给药增加所述个体中的多巴胺能及血清素能的功能。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述给药增进所述个体中神经元分支的形成。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述给药增进神经元的功能和连接性。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物的给药包含改善所述个体中L-氨基酸脱羧基酶(AADC)缺乏症的至少一种症状。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述症状包含出汗、肌张力不全、易怒和睡眠障碍。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述症状为神经学症状。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述神经学症状包含运动活动力、基础运动活动力、平衡性、协调性、身体状况、动作计划能力及其任意的组合。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物以口服给药至所述个体。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物为药物组合物，且所述载体为其药学上可接受的载体。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物含有至少1×109CFU的植物乳酸杆菌植物亚种PS128。
14.根据权利要求1所述的方法，其中，将所述组合物向所述个体给药至少每天1次。
15.根据权利要求1所述的方法，其中，将所述组合物向所述个体给药至少1周。
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