CN116367829A - 用于干眼的预防剂、改善剂和治疗剂 - Google Patents

用于干眼的预防剂、改善剂和治疗剂 Download PDF

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Abstract

本公开涉及提供：泪层稳定剂；用于角膜上皮病症的预防剂、改善剂和治疗剂；用于睑板腺功能障碍的预防剂、改善剂和治疗剂；以及用于干眼的预防剂、改善剂和治疗剂。更具体地说，提供了泪层稳定剂、用于角膜上皮病症的预防剂、改善剂和治疗剂，用于睑板腺功能障碍的预防剂、改善剂和治疗剂，以及用于干眼的预防剂、改善剂和治疗剂，其中每种组合物都含有作为活性成分的罗布麻宁。

Description

用于干眼的预防剂、改善剂和治疗剂
技术领域
本发明涉及一种泪膜稳定剂、用于角膜上皮病症的治疗剂、用于睑板腺功能障碍的预防剂、改善剂和治疗剂，以及用于干眼的预防剂、改善剂和治疗剂。
背景技术
干眼是一种疾病或症状，发展成一种慢性状态，损害眼睛表面的角膜和结膜，由于各种因素引起的泪量和组成的异常，导致干燥、不适和视觉功能异常。据说，人们超过80％的信息是通过眼睛获得的，而干眼会导致慢性眼睛症状，限制行为，降低积极性，降低生活质量(非专利文献1)。
干眼是一种高度流行的疾病或状况。近年来，由于空调的普及和VDT(visualdisplay terminals，视觉显示终端)工作者的增加等，干眼患者的数量迅速增加，日本达到800万人，全球超过9000万人，医疗需求日益增长。此外，有报道称，包括日本在内的亚洲地区的发病率高于欧洲和美国。
此外，由于年龄增长、戴隐形眼镜和长时间使用电脑工作这些干眼症的风险因素而导致投诉者数量预计未来将继续增加。据说，连续盯着监视屏幕的行为会使眼泪更容易干燥，导致眼睛疲劳，并导致视觉功能下降，称为夜间老花眼。干眼还有很多其他原因，而且众所周知，干眼是抗癌药物治疗的副作用。特别是，抗癌药物被认为影响细胞分裂活跃的角膜细胞，干眼被定位为许多分子靶向药物经常出现的副作用(非专利文献2)。
在干眼中，据说泪膜稳定性的恶化是其核心机制之一，角膜和结膜上皮病症在变成慢性和严重的过程中变得突出，导致各种主观症状。根据病因，干眼分为泪液缺乏型和蒸发型。睑板腺功能障碍(Meibomian gland dysfunction，MGD)被认为是蒸发型干眼的原因，并且MGD是有例如眼睛不适等干眼症状而去眼科就诊的患者占很大比例的原因(非专利文献1)。在泪膜破裂时间短(break-up time，BUT)的干眼中，其特点是泪膜破裂时间缩短，但考虑到主观症状较强，泪液分泌正常，眼表上皮损伤轻微。
泪膜的破坏(不稳定)是由泪脂质层的异常、泪膜的水含量减少、分泌性粘蛋白的异常或上皮的润湿性降低引起的。目前，在日本，主流的干眼治疗方法是弥补眼表组分的缺失，其是导致泪膜破坏并从而导致干眼的原因。具体地说，使用了具有促进眼表粘蛋白分泌作用的人工泪液、透明质酸钠眼液、瑞巴派特(rebamipide)、地夸磷索钠(diquafosolsodium)等。虽然这些成分促进了粘蛋白和水的产生，并具有稳定泪膜的作用，但已有报道称，地夸磷索钠会导致眼部分泌物和眼痛，而瑞巴派特会导致作为成分特有的副作用的味觉障碍。此外，用于治疗严重干眼的环孢菌素有许多副作用，人们希望有一种更安全、更有效的干眼治疗方法。
睑板腺是一种皮脂腺，位于睑板上，在上下眼睑边缘有开口。睑板腺分泌的脂质分布在眼睑边缘和泪液的最外层，它们的作用是抑制泪液蒸发，促进泪液稳定，促进泪液向眼表扩散，抑制眼睑边缘的泪液流向皮肤等。
MGD是临床上用来描述睑板腺功能异常的一种疾病，被认为是蒸发型干眼的原因之一，但由于其严重程度广泛和临床表现多样，其定义和诊断标准尚不明确。由于这些原因，迄今为止几乎没有有效的治疗方法。
如上所述，干眼是一种慢性眼病，它形成了一种恶性循环，其中角膜上皮病状和睑板腺功能障碍相互影响、相互促进，泪膜不稳定是其核心机制之一。虽然已经提出了眼表的分层治疗来治疗干眼，即通过补充眼表缺乏的成分来增加泪膜的稳定性，但仅在某些层有效的试剂是不够的。需要一种对干眼的核心机制具有多效性的治疗剂。
另一方面，还没有描述或暗示罗布麻宁(apocynin)对泪膜有稳定作用，对角膜上皮病症有治疗作用，或对睑板腺功能障碍有治疗作用。此外，它作为干眼的预防剂、改善剂或治疗剂的作用尚完全不清楚。
引用列表
非专利性文献
非专利性文献1:Kojima et al.Progress in Retinal and Eye Research,p.100842,2020
非专利性文献2:Borkar et al.Support Care Cancer 21:1167-1174(2013)
非专利性文献3:Yang et al.Int J Mol Med 41:1427-1436(2018)
非专利性文献4:Lin et al.Mol Vis 17:257-264(2011)
发明内容
本发明要解决的问题
本发明正是鉴于上述情况而作出的，本发明的目的是提供一种具有良好的稳定泪膜效果、治疗角膜上皮病症效果、治疗睑板腺功能障碍效果的干眼的预防剂、改善剂或治疗剂。
解决问题的手段
本发明人为实现上述目标进行了深入研究，发现罗布麻宁在稳定泪膜、治疗角膜上皮病症、治疗睑板腺功能障碍等方面具有良好的效果，可用作干眼的预防剂、改善剂或治疗剂，从而完成了本发明。
因此，本发明提供了以下试剂。
实施方案1
一种含有罗布麻宁的泪膜稳定剂。
实施方案2
一种含有罗布麻宁的用于角膜上皮病症的治疗剂。
实施方案3
一种含有罗布麻宁的用于睑板腺功能障碍的治疗剂。
实施方案4
一种含有罗布麻宁的用于干眼的预防剂、改善剂或治疗剂。
实施方案5
根据实施方案1-3任一项所述的试剂，其是一种用于干眼的预防剂、改善剂或治疗剂。
实施方案6
根据实施方案4或5所述的试剂，其是一种用于泪液缺乏型干眼的预防剂、改善剂或治疗剂。
实施方案7
根据实施方案4或5所述的试剂，其是一种用于蒸发型干眼的预防剂、改善剂或治疗剂。
实施方案8
根据实施方案4或5所述的试剂，其是一种用于短-BUT型干眼的预防剂、改善剂或治疗剂。
实施方案9
根据实施方案1所述的试剂，其是一种用于泪膜不稳定导致的疾病或症状的预防剂、改善剂或治疗剂，所述疾病或症状选自以下疾病或症状：眼疲劳、眼过劳、眼干、视力模糊、眼痛、眼睛眩晕、目瞑、眼不适、眼分泌物、流泪、泪液不足、年龄相关的干眼、无泪、干眼综合征、肖格伦综合征、干燥性角膜结膜炎、史蒂文斯-约翰逊综合症、眼部类天疱疮、睑缘炎、眼闭合不全、感觉神经麻痹、干眼、泪液缺乏型干眼、蒸发型干眼、短-BUT型干眼、伴有过敏性结膜炎的干眼、病毒性结膜炎后的干眼、白内障术后的干眼、与VDT工作相关的干眼、与长时间盯监视屏相关的干眼和与戴隐形眼镜有关的干眼，以及选自以下病症或症状：配戴隐形眼镜时的不适、眼睑刷上皮病变、角膜和结膜上皮病症、角膜上皮脱落、角膜上皮糜烂、角膜溃疡和眼部感染。
实施方案10
根据实施方案2所述的试剂，其是一种用于角膜上皮病症导致的疾病或症状的预防剂、改善剂或治疗剂，所述疾病或症状选自以下：眼疲劳、眼过劳、眼干、视力模糊、眼痛、眼睛眩晕、目瞑、眼不适、眼分泌物、流泪、角膜溃疡、角膜上皮脱落、角膜炎症、干眼、泪液缺乏型干眼、蒸发型干眼、短-BUT型干眼、结膜炎、慢性浅表性角膜炎、角膜糜烂、药物所致的角膜损伤、持续性角膜损伤、点状浅表角膜病变、角膜上皮缺陷、结膜上皮缺陷、干燥性角膜结膜炎、上边缘角膜结膜炎、丝状角膜结膜炎、感染性角膜炎、非感染性角膜炎、感染性结膜炎、非感染性结膜炎、角膜瘢痕或角膜瘢痕形成，以及与角膜结膜病症相关的结膜瘢痕或结膜瘢痕形成。
实施方案11
根据实施方案3所述的试剂，其是一种用于睑板腺功能障碍导致的疾病或症状的预防剂、改善剂或治疗剂，所述疾病或症状选自以下疾病或症状：眼疲劳、眼过劳、眼干、视力模糊、眼痛、眼睛眩晕、目瞑、眼不适、眼睑发热的灼烧感、眼分泌物、流泪、干眼、泪液缺乏型干眼、蒸发型干眼、短-BUT型干眼、睑板腺炎、点状浅表角膜炎和睑缘炎。
实施方案12
根据实施方案1-11任一项所述的试剂，其是滴眼液或眼膏。
实施方案2-1
一种稳定泪膜的方法，包括将含有罗布麻宁作为活性成分的组合物施用于需要治疗的受试者。
实施方案2-2
一种治疗角膜上皮病症的方法，包括将含有罗布麻宁作为活性成分的组合物施用于需要治疗的受试者。
实施方案2-3
一种治疗睑板腺功能障碍的方法，包括将含有罗布麻宁作为活性成分的组合物施用于需要治疗的受试者。
实施方案2-4
一种预防、改善或治疗干眼的方法，包括将含有罗布麻宁作为活性成分的组合物施用于需要治疗的受试者。
实施方案2-5
根据实施方案2-1至2-3中任一项所述的方法，其是一种用于预防、改善或治疗干眼的方法。
实施方案2-6
根据实施方案2-4或2-5所述的方法，其是一种用于预防、改善或治疗泪液缺乏型干眼的方法。
实施方案2-7
根据实施方案2-4或2-5所述的方法，其是一种用于预防、改善或治疗蒸发型干眼的方法。
实施方案2-8
根据实施方案2-4或2-5所述的方法，其是一种用于预防、改善或治疗短-BUT型干眼的方法。
实施方案2-9
根据实施方案2-1所述的方法，其是一种用于预防、改善或治疗由于泪膜不稳定所引起的疾病或症状的方法，所述疾病或症状选自以下疾病或症状：眼疲劳、眼过劳、眼干、视力模糊、眼痛、眼睛眩晕、目瞑、眼不适、眼分泌物、流泪、泪液不足、年龄相关的干眼、无泪、干眼综合征、肖格伦综合征、干燥性角膜结膜炎、史蒂文斯-约翰逊综合症、眼部类天疱疮、睑缘炎、眼闭合不全、感觉神经麻痹、干眼、泪液缺乏型干眼、蒸发型干眼、短-BUT型干眼、伴有过敏性结膜炎的干眼、病毒性结膜炎后的干眼、白内障术后的干眼、与VDT工作相关的干眼、与长时间盯监视屏相关的干眼、和与戴隐形眼镜有关的干眼，以及选自以下的病症或症状：配戴隐形眼镜时的不适、眼睑刷上皮病变、角膜和结膜上皮病症、角膜上皮脱落、角膜上皮糜烂、角膜溃疡和眼部感染。
实施方案2-10
根据实施方案2-2所述的方法，其是一种用于预防、改善或治疗由于角膜上皮病症所引起的疾病或症状的方法，所述疾病或症状选自以下疾病或症状：眼疲劳、眼过劳、眼干、视力模糊、眼痛、眼睛眩晕、目瞑、眼不适、眼分泌物、流泪、角膜溃疡、角膜上皮脱落、角膜炎症、干眼、泪液缺乏型干眼、蒸发型干眼、短-BUT型干眼、结膜炎、慢性浅表性角膜炎、角膜糜烂、药物所致的角膜损伤、持续性角膜损伤、点状浅表角膜病变、角膜上皮缺陷、结膜上皮缺陷、干燥性角膜结膜炎、上边缘角膜结膜炎、丝状角膜结膜炎、感染性角膜炎、非感染性角膜炎、感染性结膜炎、非感染性结膜炎、角膜瘢痕或角膜瘢痕形成，以及与角膜结膜病症相关的结膜瘢痕或结膜瘢痕形成。
实施方案2-11
根据实施方案2-3所述的方法，其是一种用于预防、改善或治疗由于睑板腺功能障碍所引起的疾病或症状的方法，所述疾病或症状选自以下疾病或症状：眼疲劳、眼过劳、眼干、视力模糊、眼痛、眼睛眩晕、目瞑、眼不适、眼睑发热的灼烧感、眼分泌物、流泪、干眼、泪液缺乏型干眼、蒸发型干眼、短-BUT型干眼、睑板腺炎、点状浅表角膜炎和睑缘炎。
实施方案2-12
根据实施方案2-1至2-11任一项所述的方法，其中所述组合物是滴眼液或眼膏。
实施方案3-1
一种用于稳定泪膜的药物组合物，含有罗布麻宁作为活性成分。
实施方案3-2
一种用于治疗角膜上皮病症的药物组合物，含有罗布麻宁作为活性成分。
实施方案3-3
一种用于治疗睑板腺功能障碍的药物组合物，含有罗布麻宁作为活性成分。
实施方案3-4
一种用于预防、改善或治疗干眼的药物组合物，含有罗布麻宁作为活性成分。
实施方案3-5
根据实施方案3-1至3-3中任一项所述的药物组合物，其是用于预防、改善或治疗干眼。
实施方案3-6
根据实施方案3-4或3-5所述的药物组合物，其是用于预防、改善或治疗泪液缺乏型干眼。
实施方案3-7
根据实施方案3-4或3-5所述的药物组合物，其是用于预防、改善或治疗蒸发型干眼。
实施方案3-8
根据实施方案3-4或3-5所述的药物组合物，其是用于预防、改善或治疗短-BUT型干眼。
实施方案3-9
根据实施方案3-1所述的药物组合物，其是用于预防、改善或治疗由于泪膜不稳定所引起的疾病或症状，所述疾病或症状选自以下疾病或症状：眼疲劳、眼过劳、眼干、视力模糊、眼痛、眼睛眩晕、目瞑、眼不适、眼分泌物、流泪、泪液不足、年龄相关的干眼、无泪、干眼综合征、肖格伦综合征、干燥性角膜结膜炎、史蒂文斯-约翰逊综合症、眼部类天疱疮、睑缘炎、眼闭合不全、感觉神经麻痹、干眼、泪液缺乏型干眼、蒸发型干眼、短-BUT型干眼、伴有过敏性结膜炎的干眼、病毒性结膜炎后的干眼、白内障术后的干眼、与VDT工作相关的干眼、与长时间盯监视屏相关的干眼和与戴隐形眼镜有关的干眼，以及选自以下的病症或症状：配戴隐形眼镜时的不适、眼睑刷上皮病变、角膜和结膜上皮病症、角膜上皮脱落、角膜上皮糜烂、角膜溃疡和眼部感染。
实施方案3-10
根据实施方案3-2所述的药物组合物，其是用于预防、改善或治疗由于角膜上皮病症所引起的疾病或症状，所述疾病或症状选自以下疾病或症状：眼疲劳、眼过劳、眼干、视力模糊、眼痛、眼睛眩晕、目瞑、眼不适、眼分泌物、流泪、角膜溃疡、角膜上皮脱落、角膜炎症、干眼、泪液缺乏型干眼、蒸发型干眼、短-BUT型干眼、结膜炎、慢性浅表性角膜炎、角膜糜烂、药物所致的角膜损伤、持续性角膜损伤、点状浅表角膜病变、角膜上皮缺陷、结膜上皮缺陷、干燥性角膜结膜炎、上边缘角膜结膜炎、丝状角膜结膜炎、感染性角膜炎、非感染性角膜炎、感染性结膜炎、非感染性结膜炎、角膜瘢痕或角膜瘢痕形成，以及与角膜结膜病症相关的结膜瘢痕或结膜瘢痕形成。
实施方案3-11
根据实施方案3-3所述的药物组合物，其是用于预防、改善或治疗由于睑板腺功能障碍所引起的疾病或症状，所述疾病或症状选自以下疾病或症状：眼疲劳、眼过劳、眼干、视力模糊、眼痛、眼睛眩晕、目瞑、眼不适、眼睑发热的灼烧感、眼分泌物、流泪、干眼、泪液缺乏型干眼、蒸发型干眼、短-BUT型干眼、睑板腺炎、点状浅表角膜炎和睑缘炎。
实施方案3-12
根据实施方案3-1至3-11任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是滴眼液或眼膏。
本发明的效果
根据本发明，可以提供泪膜稳定剂、角膜上皮病症治疗剂、睑板腺功能障碍治疗剂，其稳定泪膜的效果、治疗角膜上皮病症的效果和治疗睑板腺功能障碍的效果优良，可作为干眼的预防剂、改善剂或治疗剂。
附图说明
图1为显示实施例1的干眼模型中泪膜破裂时间(breakup time，BUT)的结果图，图中的所有误差条都表示S.D.(standard deviation，标准偏差)。
图2为显示实施例1的干眼模型的希尔默试验结果图，图中的所有误差条都表示S.D.。
图3A为实施例1的干眼模型的荧光素染色图。
图3B为显示实施例1的干眼模型的荧光素染色分数图，图中的所有误差条都表示S.D.。
图4A为实施例2的干眼模型的荧光素染色图。
图4B为显示实施例2的干眼模型的荧光素染色分数图，图中的所有误差条都表示S.D.。
图5为显示实施例3的干眼模型中泪膜破裂时间(breakup time,BUT)的结果图，图中的所有误差条都表示S.D.。
图6为显示实施例3的干眼模型的荧光素染色图及染色分数图，图中的所有误差条都表示S.D.。
图7A为实施例3的干眼模型的上眼睑睑板腺轮廓拍照图。
图7B为量化实施例3的干眼模型的睑板腺面积图，图中的所有误差条都表示S.D.。
图8为显示实施例4的干眼模型的希尔默试验结果图，图中的所有误差条都表示S.D.。
图9A为显示实施例4的干眼模型的荧光素染色分数图，图中的所有误差条都表示S.D.。
图9B为显示实施例4的干眼模型的荧光素染色分数图，图中的所有误差条都表示S.D.。
图10为显示实施例5的干眼模型的希尔默试验结果图，图中的所有误差条都表示S.D.。
图11A为显示实施例5的干眼模型的荧光素染色分数图，图中的所有误差条都表示S.D.。
图11B为显示实施例5的干眼模型的荧光素染色分数图，图中的所有误差条都表示S.D.。
具体实施方式
下文将对本发明进行详细说明。
罗布麻宁
罗布麻宁为4-羟基-3-甲氧基苯乙酮，通式如下。罗布麻宁可以通过已知的方法生产，也可以使用市售产品。
式I
Figure BDA0004144319820000101
该产品可通过使用常用技术将除罗布麻宁之外的其他活性成分和药学上可接受的添加剂混合而配制成含有两种或更多种活性成分的眼科药物，或者也可通过使用常用技术将药学上可接受的添加剂加入到罗布麻宁中而配制成仅含有罗布麻宁作为活性成分的眼科药物。
在本发明中，这种药物是局部给药到眼睛的。这种药物的剂型的实例包括滴眼液给药(包括使用眼膏和洗眼液)、结膜下给药、结膜囊内给药和筋膜下给药，其中特别优选滴眼液给药。
这种药物的剂型不受特别限制，只要它用于眼睛的局部给药。实例包括滴眼液、眼膏、注射剂、贴剂、凝胶和插入剂。此外，这些可以使用该领域广泛使用的通用技术来制备。
滴眼液是使用如下试剂制备的：等张试剂，如氯化钠、氯化钾和浓缩甘油；缓冲剂，如磷酸钠、乙酸钠和ε-氨基己酸；表面活性剂，如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、聚乙二醇40硬脂酸酯和聚氧乙烯硬化蓖麻油；稳定剂，如柠檬酸钠和依地酸钠；以及防腐剂，如对羟基苯甲酸酯，上述试剂都是根据需要选择使用的。PH值应在眼科制剂可接受的范围内，但通常优选是4-8。
眼药膏可以用常用的碱来制备，如白色凡士林和液体石蜡。
其他成分
本发明的试剂(组合物)可以在不损害本发明效果的范围内包含适量的其他成分。其他成分包括水、油性成分、表面活性剂、防腐剂、糖、缓冲剂、pH调节剂、等张试剂、稳定剂、冷却剂、多羟基醇、增稠剂等。这些成分可以单独混合，也可以两种或更多种混合。水的量可以是组合物的剩余部分。
当本发明的药物组合物是滴眼液时，活性成分罗布麻宁的含量的下限例如是至少0.00001％(w/v)、至少0.0001％(w/v)、至少0.001％(w/v)、至少0.01％(w/v)、至少0.003％(w/v)、至少0.03％(w/v)或至少0.1％(w/v)，并且上限为1％(w/v)或更少、0.1％(w/v)或更少、0.03％(w/v)或更少、0.01％(w/v)或更少、0.003％(w/v)或更少、0.001％(w/v)或更少、或者0.0001％(w/v)或更少。该范围由这些下限和上限的任意组合定义，例如0.00001％(w/v)至1％(w/v)、0.0001％(w/v)至0.1％(w/v)、0.003％(w/v)至0.03％(w/v)、0.003％(w/v)至0.1％(w/v)或0.001％(w/v)至0.01％(w/v)。作为本发明的一个实施方案，该滴眼液的活性成分含量为0.001％(w/v)、0.003％(w/v)、0.005％(w/v)或0.01％(w/v)、0.03％(w/v)、0.1％(w/v)。请注意，“w/v”代表重量/体积。
当用作滴眼液时，优选的施用为10～100μL，每次1～3滴，每天1～6次，更优选10～50μL，每次1～6滴，每天1～6次，甚至更优选10～30μL，每次1～3滴，每天1～6次。本发明的药物组合物的给药方法可以根据患者的体重、年龄、性别、疾病程度等适当地确定。在滴眼液的情况下，成年人的给药方法是，例如，每只眼睛滴1滴，每天1-6次。可以适当地确定给药间隔，例如，可以是3到4小时。
本发明的试剂可适当用作滴眼液、隐形眼镜用滴眼液、洗眼液等。从其预防、改善或治疗干眼的有效性的角度来看，它可适当用作滴眼液、隐形眼镜用滴眼液(隐形眼镜佩戴者的滴眼液)或其他滴眼液。隐形眼镜包括硬性隐形眼镜、软性隐形眼镜、硅胶水凝胶软性隐形眼镜、O2硬性隐形眼镜、彩色隐形眼镜等，并不特别受限。
此外，将得到的试剂(组合物)装入树脂容器中后，进一步用包装密封，在上述容器和包装之间形成的空间中密封氮气等惰性气体。或者，在将组合物填充到树脂容器中之后，可以将其与氧清除剂一起密封在包装内。
这种药物是用来治疗干眼症状的，但也可以在干眼症状出现之前预防性地局部对眼睛给药。
本发明的一个实施方案涉及一种用于治疗、改善或预防干眼和本公开中描述的疾病或症状的方法，包括给患者施用含有罗布麻宁作为活性成分的组合物。此外，本发明的一个实施方案涉及罗布麻宁在治疗、改善或预防干眼和本公开中描述的疾病或症状的使用。此外，本发明的一个实施方案涉及罗布麻宁在治疗、改善或预防干眼和本公开中描述的疾病或症状的药物的制造中的用途。
干眼
干眼被定义为“由于各种因素导致泪膜稳定性下降而引起眼部不适和视功能异常，并可能伴有眼表损伤的疾病”。
根据病因，干眼大致分为两类：“泪液缺乏型”和“蒸发型”(非专利文献1)。
泪液缺乏的干眼会减少泪液的产生，损害眼睛表面，并导致持续干燥和异物感等症状。其原因包括衰老、应激、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)、肖格伦综合征、口服抗胆碱能药物引起的泪液分泌不足、因炎症性眼表疾病如史蒂文斯-约翰逊综合征或类天疱疮引起的泪腺导管阻塞，以及由于-阻滞剂、手术等引起的反射性泪液通路(反射回路)障碍。最近，有报道称VDT工作时间增加与泪腺功能下降之间存在相关性，这提示了生活环境和生活方式影响泪液分泌。
蒸发性干眼的原因分为内在因素和外在因素。外在因素包括维生素A缺乏、滴眼液中的防腐剂(如苯扎氯铵)、过敏性结膜炎、隐形眼镜的使用和空调。内在因素包括MGD，眼睑异常，如兔眼，以及眨眼次数减少。
在短-BUT干眼中，BUT缩短，泪腺分泌正常，眼表上皮损伤轻微，但会产生严重的症状，如眼疲劳，眼干，戴隐形眼镜时不适，视力模糊，异物感，眼痛，眼睛眩晕，目瞑，眼不适，眼分泌物和流泪。常规使用的人工泪液和透明质酸的治疗效果较差。
在干眼中，当泪膜的稳定性因各种上游危险因素而下降时，干燥应激会导致角膜和结膜上皮损伤，导致上皮表面的粘蛋白受损，水润湿性降低。结果，发生了恶性循环(核心机制)，其中泪膜的稳定性进一步降低。此外，这种恶性循环会导致炎症，从而促进上皮细胞损伤。最近，有人提出这些症状是由两种机制引起的：眼睑张开时“泪膜稳定性下降”的恶性循环，以及眨眼时“摩擦增加”的恶性循环。这是由于泪液的稳定性，泪液可以防止眼表干燥，以及它作为润滑剂的作用，以防止过度摩擦。据背景资料显示，眨眼时“摩擦增加”的恶性循环是由于眨眼时眼睑结膜上皮和眼表上皮相互作用(通过泪液相互摩擦)导致的，相互作用导致泪液含水量减少，分泌型或膜型黏蛋白减少或定性异常。还已知，许多干眼患者会发生睑板腺功能障碍(MGD)，因为睑板腺中的油和脂会阻止泪液蒸发。如上所述，干眼是一种慢性眼病，其中泪膜不稳定是其核心机制之一，角膜上皮病症和睑板腺功能障碍相互影响、相互促进，从而形成恶性循环，这仅靠针对炎症等对症治疗是不够的。
皮质类固醇和环孢菌素等抗炎药被用于治疗干眼，干眼是由自身免疫相关的胶原病，如肖格伦综合征，引起的。尽管皮质类固醇滴眼液被建议作为一种治疗选项，因为它们可以改善干眼的主观症状，但没有证据表明它们对泪液稳定性有效。虽然不经常使用，但不排除可能导致眼内压升高，影响视功能，应仔细监测其使用情况。没有证据表明非类固醇抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID)滴眼液在改善主观症状、泪液稳定性或上皮损伤方面有效，而角膜过敏症有时被观察到是一种不良事件，因此它们不被作为一种治疗选项。此外，口服常用的抗氧化剂和滴眼液还没有被证明对干眼足够有效。
干眼是一种慢性眼病，也可能涉及全身因素。与胶原病相关的干眼是由角膜结膜上皮的自身免疫损伤引起的，这导致了泪膜的炎症和不稳定。另一方面，糖尿病视网膜病变和缺血性视网膜病变通常与所谓的生活方式相关的疾病有关，如与糖尿病、动脉硬化和高血压有关，但由于它们是由血管缺血引起的，因此使用视网膜光凝术等治疗方法，对它们与干眼的关系知之甚少。干眼也会随着年龄的增长而增加，但被认为它与白内障、青光眼、视网膜脱离或其他眼病几乎没有关系。
在治疗干眼患者时，无论是泪液缺乏型、蒸发型还是短-BUT型，都应该考虑的结果是主观症状的减轻。这些主观症状是：延长破裂时间(BUT)，减缓泪量减少，减少角膜上皮损伤。
本发明的罗布麻宁延长了BUT，减缓泪量减少，并且基于其稳定泪膜的作用，展示了对角膜上皮病症的治疗效果和对睑板腺功能障碍的治疗效果。对任何类型的干眼，无论是泪液缺乏型、蒸发型，还是短-BUT型干眼，都能显示出显著的预防、改善或治疗效果。
泪膜稳定剂
本发明是一种含有罗布麻宁的泪膜稳定剂，优选的是含有罗布麻宁作为活性成分的泪膜稳定剂。
在本发明中，通过荧光素BUT或希尔默试验来测量泪膜的稳定效果。具体地说，它就是下面描述的实施例中的方法。
一旦获得泪膜的稳定效果，该试剂可适合作为干眼，即泪液缺乏型、蒸发型或短-BUT型干眼的预防、改善或治疗剂，其中泪膜的不稳定是核心机制之一。本发明的泪膜稳定剂可在泪液分泌量增加或不增加的情况下使用，即使泪液分泌量不增加，也能对干眼表现出显著的预防或治疗效果。因此，本发明的一个方面涉及干眼，例如，眼泪缺乏型干眼、蒸发型干眼和短-BUT型干眼的一种预防、改善或治疗剂，其含有罗布麻宁作为活性成分。
以下症状被列为泪膜不稳定引起的疾病或症状，本发明的泪膜稳定剂可适合用作以下疾病或症状的预防剂、改善剂或治疗剂。
因此，本发明的某些方面适合用作泪膜不稳定导致的以下疾病或症状的预防剂、改善剂或治疗剂：眼疲劳、眼过劳、眼干、视力模糊、眼痛、眼睛眩晕、目瞑、眼不适、眼分泌物、流泪、泪液不足、年龄相关的干眼、无泪、干眼综合征、肖格伦综合征、干燥性角膜结膜炎、史蒂文斯-约翰逊综合症、眼部类天疱疮、睑缘炎、眼闭合不全、感觉神经麻痹、干眼、泪液缺乏型干眼、蒸发型干眼、短-BUT型干眼、伴有过敏性结膜炎的干眼、病毒性结膜炎后的干眼、白内障术后的干眼、与VDT工作相关的干眼、与长时间盯监视屏(例如智能手机和电子游戏)相关的干眼，和与戴隐形眼镜有关的干眼，选自以下的疾病或症状：配戴隐形眼镜时的不适、眼睑刷上皮病变、角膜和结膜上皮病症、角膜上皮脱落、角膜上皮糜烂、角膜溃疡和眼部感染。
角膜上皮病症的治疗剂
本发明的一个方面是一种用于治疗角膜上皮病症的含有罗布麻宁的试剂，并且优选该试剂是用于治疗角膜上皮病症的含有罗布麻宁作为活性成分的试剂。
在本发明中，通过眼表的荧光素染色图像和荧光素染色分数来测量治疗角膜上皮病症的疗效。具体地说，该方法在下面的实施例中描述。
一旦获得对角膜上皮损伤有治疗作用，本产品可适当用作干眼的预防剂、改善剂或治疗剂。
角膜是一种透明的无血管组织，直径约1厘米，覆盖眼球的前表面，结膜是覆盖角膜缘后的眼球表面和眼睑后表面的粘膜。它们在视觉中起着重要的功能，任何干扰都会严重影响视觉功能。干眼所致的角膜和结膜病症是由外部阻塞、阻塞修复延迟或由于某些原因引起的阻塞扩散所致。由于角膜和结膜是相连的组织，这些疾病会对彼此的上皮的正常结构造成不利影响，甚至可能损害角膜基质和内皮的结构和功能。
对于干眼，随着疾病变为慢性和加重，角膜结膜上皮损伤变得更加明显，泪膜稳定性降低是核心机制之一。罗布麻宁对角膜上皮有良好的治疗效果，可作为干眼的预防剂、改善剂和治疗剂。
药物引起的角膜上皮病症表现为类似于干眼的点状表层角膜层。致病滴眼液包括降低角膜敏感度的抗交感神经药物和非类固醇抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatorydrugs，NSAIDs)，以及滴眼液中的防腐剂，特别是苯扎氯铵。全身性药物如抗癌药物、胺碘酮和异维甲酸也会严重损害角膜。
据报道，典型的干眼症状实际上是由给小鼠服用这些药物引起的(非专利文献2和3)。
在本发明中，角膜结膜病症是指由于泪道异常、代谢障碍和外部障碍等各种因素而导致角膜和结膜受损的情况。实例包括：角膜溃疡、角膜上皮脱落、角膜炎症、干眼、结膜炎、慢性浅表性角膜炎、角膜糜烂、药物引起的角膜损伤、持续性角膜损伤、点状浅表角膜病变、角膜上皮缺陷、结膜上皮缺陷、干燥性角膜结膜炎、上边缘角膜结膜炎、丝状角膜结膜炎、感染性角膜炎、非感染性角膜炎、感染性结膜炎和非感染性结膜炎。此外，在本发明中，角膜瘢痕形成(角膜瘢痕形成)，以及与角膜结膜病症相关的结膜瘢痕形成(结膜瘢痕形成)也是角膜结膜病症的例子。
睑板腺功能障碍治疗剂
本发明的一个方面是一种含有罗布麻宁的睑板腺功能障碍的治疗剂。本发明的一个方面是一种含有罗布麻宁的睑板腺功能障碍治疗剂，优选含有罗布麻宁作为活性成分的睑板腺功能障碍治疗剂。
在本发明中，基于睑板腺的轮廓图像来确定睑板腺功能障碍的治疗效果。具体地说，该方法在下面描述的实施例中。
眼睑中的睑板腺分泌脂质，并且是泪脂质层的重要供应来源。这种泪液脂质层对于降低泪液的表面张力、防止泪液蒸发、稳定泪液膜非常重要。然而，关于睑板腺的分泌机制的报道很少，而且也没有被完全阐明。
在本发明中，MGD是一种由于各种因素导致睑板腺功能弥漫性或局部性异常的情况，它通常伴随着干眼症状，如泪液和眼表异常，慢性眼睛不适(咯吱声，毛茸茸的感觉等)。MGD的症状包括眼疲劳、眼过劳、眼干、视力模糊、眼痛、眼睛眩晕、目瞑、眼不适、眼睑发热的灼烧感、眼分泌物、流泪等。此外，MGD可能伴有炎症性疾病，这种MGD也适用于本发明的应用。炎症性疾病包括，例如，睑板腺炎、点状浅表性角膜炎和眼缘炎。
在MGD的治疗中，采用热疗和物理加压的方法来改善睑板腺的阻塞。近年来，还开发了一些方法，其中使用干涉图像来评估泪脂质层，并使用加热和按摩效果从内部治疗眼睑。然而，由于所有这些方法都需要在医疗机构内进行治疗，因此迫切需要一种简单的治疗方法。
MGD大致分为低分泌型和高分泌型，并且低分泌型在临床实践中更为常见。低分泌型MGD为原发性，可为阻塞性、萎缩性或先天性的，以阻塞型最常见。在阻塞型中，大量角化物质聚集在睑板腺导管内，睑板腺脂质分泌减少，睑板腺腺泡逐渐萎缩。萎缩性是指腺泡的原发萎缩。在继发性萎缩中，多种因素导致睑板腺开口阻塞，导致睑板腺脂质分泌减少。据报道，隐形眼镜也会影响睑板腺的形态，并导致干眼。
如在本公开中使用的，睑板腺萎缩是指由于各种因素，已经生长到正常体积的器官或组织的体积减小的状态，它可以包括睑板腺的全部或部分萎缩。如在本公开中所使用的，睑板腺萎缩是指构成睑板腺的任何部分的萎缩，例如(但不限于)分泌腺泡、小导管、中央导管和出口导管或它们的组合。睑板腺体积缩小的睑板腺萎缩的例子包括，但不限于，由于腺组织脱落、腺泡损失和细胞数量减少而引起的萎缩。在本发明的优选实施方案中，睑板腺功能障碍伴随着睑板腺的萎缩。
换句话说，本公开中描述的用于特定医疗用途的试剂也可以表示为用于特定医疗用途，特别是用于治疗干眼的药物组合物。此外，本公开中描述的试剂或药物组合物可用于方法，特别是治疗干眼的方法中，该方法包括给需要这种组合物的受试者或患者施用这种组合物。
尽管在本说明书中已经描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，这些实施方案仅用于说明性目的，并且本领域技术人员可以在不偏离本发明的情况下进行各种修改、改变和替换。应当理解，在此描述的本发明的各种替代实施方案可以用于实践本发明。此外，应当解释为，在此引用的包括专利和专利申请在内的所有公布内容被视为通过引用并入，就好像在此明确阐述一样。
尽管下面将使用实施例详细描述本发明，但是本发明不限于下面的实施例。此外，除非另有说明，否则所使用的试剂和材料均可在市场上获得。
实施例
实施例1：罗布麻宁对干眼模型动物的治疗效果
在雄性C57BL6小鼠(7周龄)适应实验环境后，将体重值基本一致且眼部无异常的小鼠分为以下3组(n＝5)。
·7周龄/正常(非干眼组)
·7周龄/干眼模型+对照(溶剂滴眼液)组
·7周龄/干眼模型+罗布麻宁滴眼液组
基于Yang等人的方法，通过每日滴注EGF受体抑制剂(厄洛替尼(erlotinib))建立干眼模型。在该模型中，给药厄洛替尼会导致干眼症状，如给药1周后BUT缩短、泪量减少和角膜损伤(非专利文献3)。20μM厄洛替尼滴注2周后，为对照组仅给药PBS，为试验组给药含0.003％(w/v)罗布麻宁的PBS悬浮液3μL，每日2次。开始滴注2周后，在异氟烷麻醉下，双眼各滴入1μL的0.1％荧光素钠溶液，并用裂隙灯(Kowa Co.,Ltd.，SL-17)进行BUT试验(图1)。此外，采用希尔默试验来评估泪量。在麻醉下，将切成1mm宽的希尔默试纸尖端插入小鼠下眼睑的结膜囊内，5分钟后取出试纸，以0.5mm为单位读取湿润部分的长度，并以该值作为泪量(图2)。
如图1和图2所示，罗布麻宁滴眼液组在干眼模型中改善了BUT的缩短和泪量的减少，这表明罗布麻宁作为泪膜稳定剂是有用的。
角膜上皮病症的治疗效果评估
在实施例1中制备的干眼模型中，在BUT测量之后，使用裂隙灯(KowaCo.,Ltd.，SL-17)在蓝色滤光片下拍摄荧光素染色图像，并分析角膜上皮损伤(图3)。对角膜损伤区进行荧光素染色。为进行角膜损伤评分，将小鼠眼睛的中心部分作为一个区域，将其他区域划分为4个等同区域，共5个区域，对每一个区域根据染色程度分别从0到3点进行评分(共15点)。
如图3所示，在实施例1的干眼模型中发生的角膜上皮损伤，在罗布麻宁滴眼液组中观察到了显著的改善，这证明罗布麻宁作为角膜上皮损伤的治疗剂是有用的。
实施例2：罗布麻宁对干眼模型动物的治疗效果
在雄性C57BL6小鼠(9周龄)适应实验环境后，将体重值基本一致且眼部无异常的小鼠分为以下3组(n＝3)。
·7周龄/正常(非干眼组)
·7周龄/干眼模型+对照(溶剂滴眼液)组
·7周龄/干眼模型+罗布麻宁滴眼液组
基于Lin等人的方法，通过滴注0.2％苯扎氯铵溶液建立干眼模型。(非专利文献4)。在该模型中，滴注0.2％苯扎氯铵溶液会导致干眼症状，例如给药1天后BUT缩短、泪量减少和角膜上皮损伤(非专利文献4)。在每天用苯扎氯铵溶液滴注2次，连续2天后，为对照组仅给药PBS，为试验组给浮含0.003％(w/v)罗布麻宁的PBS悬浮液，双眼各3μL，每日4次。罗布麻宁开始滴注2天后，在异氟烷麻醉下，双眼各滴入1μL的0.1％荧光素钠溶液，用裂隙灯(Kowa Co.,Ltd.，SL-17)在蓝色滤光片下拍摄染色图像。对荧光素染色分数进行分析(图4)。
如图4所示，苯扎氯铵溶液所致的角膜上皮损伤在罗布麻宁滴眼液组中有明显的改善，这证明罗布麻宁作为不同药物所致干眼模型中角膜上皮损伤的治疗剂也是有用的。
实施例3：罗布麻宁对干眼模型动物的治疗效果
在雄性C57BL6小鼠(7周龄)适应实验环境后，将体重值基本一致且眼部无异常的小鼠分为以下3组(n＝4)。
·7周龄/正常(非干眼组)
·7周龄/干眼模型+对照(溶剂滴眼液)组
·7周龄/干眼模型+罗布麻宁滴眼液组
将浓度5mg/mL的厄洛替尼溶于0.5％甲基纤维素溶液中，并将其以50mg/kg/天的浓度从研究开始时每天通过腹腔内注射进行给药，来制备干眼模型。为正常非给药组以类似方式给药0.5％溶剂的甲基纤维素溶液。给药厄洛替尼1周后，为对照组仅给药PBS，为试验组给药0.003％(w/v)罗布麻宁的PBS悬浮液，双眼各3μL，2次/天。开始滴注1周后，在异氟烷麻醉下，双眼各滴入1μL 0.1％荧光素钠溶液，使用裂隙灯(Kowa Co.,Ltd.，SL-17)在蓝色滤光片下进行BUT测试。
如图5所示，在干眼模型中，经全身给药厄洛替尼后显著降低的BUT，经滴注罗布麻宁后显著改善，表明罗布麻宁可用作泪膜稳定剂。
在实施例3中，在开始滴注罗布麻宁一周后，在异氟烷麻醉下拍摄照片，并对角膜损伤程度进行评分(图6)。
如图6所示，罗布麻宁滴眼液组中，全身给药厄洛替尼所致的角膜上皮损伤得到显著改善，表明罗布麻宁作为全身用药所致干眼模型中角膜上皮损伤的治疗剂也是有用的。
对睑板腺功能障碍的治疗效果的评估
在实施例3中使用的小鼠在开始滴注罗布麻宁2周后处死，取出上眼睑的皮肤和结膜上皮，在立体显微镜下用透射式光源观察和拍摄睑板腺的轮廓。图7A显示了从干眼模型小鼠身上拍摄的上眼睑的轮廓图像。那些看起来像树的暗影的区域都是睑板腺。此外，使用图像分析软件ImageJ对上眼睑图像的睑板腺轮廓图像的面积进行定量(图7)。
如图7所示，比较睑板腺的轮廓显示，干眼模型中有一些睑板腺缺失，这证实了滴注罗布麻宁减少了缺失部分。此时对睑板腺轮廓面积的定量显示，罗布麻宁显著抑制睑板腺的萎缩。
因此，表明罗布麻宁具有改善睑板腺萎缩的作用，是一种治疗睑板腺功能障碍的有用治疗剂。
实施例4：罗布麻宁对干眼模型动物的治疗效果(对比研究1)。
在雄性C57BL6小鼠(7周龄)适应实验环境后，将体重值基本一致且眼部无异常的小鼠分为以下几组(n＝4)。
·7周龄/正常(非干眼组)
·7周龄/干眼模型+对照(溶剂滴眼液)组
·7周龄/干眼模型+0.1％(w/v)罗布麻宁滴眼液组
·7周龄/干眼模型+0.5％(w/v)透明质酸滴眼液组
用苯扎氯铵溶液滴眼，每眼3μL，2次/天，连续8天，制成干眼模型。然后对照组仅用0.5％甲基纤维素溶液，试验组用悬浮于0.5％甲基纤维素溶液中的0.1％(w/v)罗布麻宁或0.5％(w/v)透明质酸，双眼中每眼3μL，2次/天，连续15天。
在开始滴注对照试验药物后第1、3、6、8天进行希尔默试验，并评估泪量。
如图8所示，在实施例4的干眼模型中，与正常组相比，对照组的泪量明显减少。滴眼液滴注开始3天后，与透明质酸滴眼液组相比，罗布麻宁滴眼液组泪量明显改善。这表明罗布麻宁作为泪膜稳定剂比透明质酸更有效。
在实施例4中，在开始滴注对照试验药物、1、3、6、8、15天后，在每只眼中滴入1μL的0.1％荧光素钠溶液。用裂隙灯(Kowa Co.,Ltd.，SL-17)在蓝色滤光片下观察荧光素染色图像，并对角膜上皮损伤程度进行评分。
如图9A所示，在实施例4的干眼模型中，与正常组相比，对照组荧光素染色分数明显增加，并观察到角膜上皮损伤。如图9A所示，开始滴注滴眼液3天后，与对照组相比，罗布麻宁滴眼液组的荧光素染色分数明显降低，且角膜损伤明显改善。另一方面，在透明质酸滴眼液组中，未观察到效果。此外，如图9B所示，在罗布麻宁滴眼液组中，即使在开始滴注滴眼液15天后，也观察到荧光素染色分数显著下降。从上述看出，罗布麻宁被证明是一种比透明质酸更有效的角膜上皮病症的治疗剂。
实施例5：罗布麻宁对干眼模型动物的治疗效果(对比研究2)。
在雄性C57BL6小鼠(7周龄)适应实验环境后，将体重值基本一致且眼部无异常的小鼠分为以下几组(n＝3-4)。
·7周龄/正常(非干眼组)
·7周龄/干眼模型+对照(溶剂滴眼液)组
·7周龄/干眼模型+0.003％(w/v)罗布麻宁滴眼液组
·7周龄/干眼模型+0.03％(w/v)罗布麻宁滴眼液组
·7周龄/干眼模型+3％地夸磷索钠滴眼液组
·7周龄/干眼模型+0.5％(w/v)透明质酸滴眼液组
在每只眼中滴入3μL 0.2％苯扎氯铵溶液，每日2次，连续8天，建立干眼模型。对照组仅给药PBS，试验组给药在PBS中的0.003％(w/v)、0.03％(w/v)的罗布麻宁和0.5％(w/v)的透明质酸。将3μL 3％地夸磷索钠滴眼液滴入每只眼中，每日2次，连续9天。
在开始滴注对照试验药物两天后，进行希尔默试验以评估泪量。
如图10所示，在实施例5的干眼模型中，与正常组相比，对照组的泪量明显减少。另一方面，如图10所示，在0.003％和0.03％罗布麻宁滴眼液组中，开始滴注滴眼液2天后，泪量比透明质酸滴眼液组和地夸磷索钠滴眼液组明显改善。结果表明，罗布麻宁作为泪膜稳定剂比透明质酸和地夸磷索钠更有效。
在实施例5中，在开始滴注对照试验药物1、2、5、9天后，在每只眼中滴入1μL的0.1％荧光素钠溶液。用裂隙灯(Kowa Co.,Ltd.，SL-17)在蓝色滤光片下观察荧光素染色图像，并对角膜上皮损伤程度进行评分。
如图11A所示，在实施例5的干眼模型中，与正常组相比，对照组的荧光素染色分数明显增加，并观察到角膜上皮损伤。另一方面，在0.03％罗布麻宁滴眼液组中，在开始滴注滴眼液2天后，与对照组相比，荧光素染色分数明显降低，并观察到角膜上皮损伤的改善。另一方面，在透明质酸滴眼液组和地夸磷索钠滴眼液组中，未观察到疗效。此外，如图11B所示，开始滴注9天后，与对照组、透明质酸滴眼液组和地夸磷索钠滴眼液组相比，0.003％罗布麻宁滴眼液组和0.03％罗布麻宁滴眼液组的荧光素染色分数显著提高。由此表明，罗布麻宁作为一种角膜上皮病症的治疗剂，比透明质酸和地夸磷索钠更有效。
在所有类型的干眼中，无论是泪液缺乏型、蒸发型还是短-BUT型，治疗的主要结果是泪膜稳定(改善BUT缩短和泪液减少)和减少角膜上皮损伤。此外，睑板腺功能障碍的改善会改善相当大比例的干眼患者的MGD。
如实施例1至5所示，本发明的罗布麻宁对泪膜具有稳定作用，对角膜上皮损伤有治疗作用，对睑板腺功能障碍有治疗作用，并对泪液缺乏型、蒸发型和短-BUT型中的任何一种的干眼具有显著的预防、改善或治疗效果。
工业应用性
本发明的以罗布麻宁为活性成分的治疗剂，已被发现对泪膜具有稳定作用，对角膜上皮病症具有治疗作用，对睑板腺功能障碍具有治疗作用。因此，本发明可作为干眼的预防性、改善剂或治疗剂。

Claims (12)

1.一种含有罗布麻宁的泪膜稳定剂。
2.一种含有罗布麻宁的用于角膜上皮病症的治疗剂。
3.一种含有罗布麻宁的用于睑板腺功能障碍的治疗剂。
4.一种含有罗布麻宁的用于干眼的预防剂、改善剂或治疗剂。
5.根据权利要求1-3任一项所述的试剂，其是一种用于干眼的预防剂、改善剂或治疗剂。
6.根据权利要求4或5所述的试剂，其是一种用于泪液缺乏型干眼的预防剂、改善剂或治疗剂。
7.根据权利要求4或5所述的试剂，其是一种用于蒸发型干眼的预防剂、改善剂或治疗剂。
8.根据权利要求4或5所述的试剂，其是一种用于短-BUT型干眼的预防剂、改善剂或治疗剂。
9.根据权利要求1所述的试剂，其是一种用于由泪膜不稳定导致的疾病或症状的预防剂、改善剂或治疗剂，所述疾病或症状选自以下疾病或症状：眼疲劳、眼过劳、眼干、视力模糊、眼痛、眼睛眩晕、目瞑、眼不适、眼分泌物、流泪、泪液不足、年龄相关的干眼、无泪、干眼综合征、肖格伦综合征、干燥性角膜结膜炎、史蒂文斯-约翰逊综合症、眼部类天疱疮、睑缘炎、眼闭合不全、感觉神经麻痹、干眼、泪液缺乏型干眼、蒸发型干眼、短-BUT型干眼、伴有过敏性结膜炎的干眼、病毒性结膜炎后的干眼、白内障术后的干眼、与VDT工作相关的干眼、与长时间盯监视屏相关的干眼和与戴隐形眼镜有关的干眼，以及选自以下的病症或症状：配戴隐形眼镜时的不适、眼睑刷上皮病变、角膜和结膜上皮病症、角膜上皮脱落、角膜上皮糜烂、角膜溃疡和眼部感染。
10.根据权利要求2所述的试剂，其是一种用于由角膜上皮病症导致的疾病或症状的预防剂、改善剂或治疗剂，所述疾病或症状选自以下疾病或症状：眼疲劳、眼过劳、眼干、视力模糊、眼痛、眼睛眩晕、目瞑、眼不适、眼分泌物、流泪、角膜溃疡、角膜上皮脱落、角膜炎症、干眼、泪液缺乏型干眼、蒸发型干眼、短-BUT型干眼、结膜炎、慢性浅表性角膜炎、角膜糜烂、药物所致的角膜损伤、持续性角膜损伤、点状浅表角膜病变、角膜上皮缺陷、结膜上皮缺陷、干燥性角膜结膜炎、上边缘角膜结膜炎、丝状角膜结膜炎、感染性角膜炎、非感染性角膜炎、感染性结膜炎、非感染性结膜炎、角膜瘢痕或角膜瘢痕形成，以及与角膜结膜病症相关的结膜瘢痕或结膜瘢痕形成。
11.根据权利要求3所述的试剂，其是一种用于由睑板腺功能障碍导致的疾病或症状的预防剂、改善剂或治疗剂，所述疾病或症状选自以下疾病或症状：眼疲劳、眼过劳、眼干、视力模糊、眼痛、眼睛眩晕、目瞑、眼不适、眼睑发热的灼烧感、眼分泌物、流泪、干眼、泪液缺乏型干眼、蒸发型干眼、短-BUT型干眼、睑板腺炎、点状浅表角膜炎和睑缘炎。
12.根据权利要求1-11任一项所述的试剂，其是滴眼液、眼膏、洗眼液、注射剂、贴剂、凝胶或插入剂。
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