KR20230074759A - 드라이 아이의 예방제, 개선제 및 치료제 - Google Patents
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Abstract
본 개시는 눈물층 안정화제, 각막상피장애의 예방제, 개선제 및 치료제 및 마이봄샘 기능부전의 예방제, 개선제 및 치료제, 나아가 드라이 아이의 예방제, 개선제 및 치료제를 제공하는 것에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 눈물층 안정화제, 각막상피장애의 예방제, 개선제 및 치료제, 및 마이봄샘 기능부전의 예방제, 개선제 및 치료제, 나아가 드라이 아이의 예방제, 개선제 및 치료제로서, 아포시닌을 유효성분으로 함유하는 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은 눈물층 안정화제, 각막상피장애 치료제, 및 마이봄샘 기능부전의 예방제, 개선제 및 치료제, 나아가 드라이 아이의 예방제, 개선제 및 치료제에 관한 것이다.
드라이 아이는 여러 요인에 근거한 눈물의 양이나 성분의 이상으로 인한 눈의 건조, 불쾌감, 시기능의 이상을 일으켜 눈 표면의 각막이나 결막의 상해를 동반하여 만성화되는 질환 또는 증상이다. 사람은 정보의 80% 이상을 눈에서 얻고 있다고 알려져 있으며, 만성적인 눈 증상을 초래하는 드라이 아이에 따른 불안으로 인해 행동이 제한되고 의욕의 저하로 이어져 QOL의 저하를 초래한다(비특허문헌 1).
드라이 아이는 유병률이 높은 질환 또는 증상이다. 최근 공조기(air conditioning)의 보급, VDT(visual display terminals) 작업자의 증가 등에 따라, 드라이 아이 환자수는 급증하고 있으며, 일본 국내에서 800만명, 세계에서 9000만명 이상으로 나타나 의료 수요가 높아지고 있다. 더불어 일본을 포함한 아시아에서의 유병률은 구미보다 높은 것으로 보고되었다.
게다가 드라이 아이의 위험인자인 고령, 콘택트렌즈 착용, 장시간의 컴퓨터 작업에 기인하는 드라이 아이 호소자는 장래에 걸쳐 계속 증가할 것으로 예상된다. 모니터 화면을 연속적으로 주시하는 행위에 의해 눈물이 쉽게 건조되어 안정피로(眼精疲勞)를 일으켜, "저녁 노안"이라고 불리는 시기능 저하로도 이어진다고 한다. 그 밖에도 드라이 아이의 원인은 다방면에 걸쳐, 항암제 치료의 부작용에서도 생기는 것으로 알려져 있다. 특히 항암제는 세포분열이 활발한 각막세포에 영향을 준다고 생각되고 있으며, 드라이 아이는 많은 분자표적약에서 고빈도로 나타나는 부작용으로서 자리매김하고 있다(비특허문헌 2).
드라이 아이에서는 눈물층 안정성 저하를 코어 메커니즘(core mechanism)의 하나로 하여, 만성화, 중증화 과정에서 각결막 상피장애가 현저하게 나타나 다양한 자각증상을 낳는다고 전해진다. 드라이 아이는 그 원인으로부터 눈물감소형과 증발항진형으로 분류된다. 마이봄샘 기능부전(meibomian gland dysfunction, MGD)은 증발항진형 드라이 아이의 원인으로 여겨지고 있으며, 눈 불쾌감 등의 안구건조 증상을 주로 호소하여 안과를 방문하는 환자의 상당한 비율이 MGD가 그 원인이 되고 있다(비특허문헌 1). 또한 BUT(Tear film break-up time, 눈물층 파괴시간) 단축형 드라이 아이는 BUT의 단축은 있으나, 눈물 분비능은 정상이며, 안구 표면의 상피장애가 경미한 것에 비해서는 자각증상이 강한 것이 특징이다.
눈물층의 파괴(불안정화)는 눈물 지질층의 이상, 눈물 수성층의 수분량의 감소나 분비형 뮤신(mucin)의 이상, 혹은 상피의 물젖음성의 저하에 의해서 야기된다. 현재 일본에는 드라이 아이를 일으키는 눈물층 파괴의 원인을 안구 표면의 부족성분에서 찾아, 이를 보완하는 드라이 아이 치료가 주류를 이루고 있다. 구체적으로는 인공눈물, 히알루론산나트륨 점안액, 안구 표면의 뮤신 분비 촉진 작용을 갖는 레바미피드(rebamipide), 디쿠아포솔나트륨(diquafosol sodium) 등이 사용되고 있다. 이러한 성분은 뮤신이나 수분의 생산을 촉진하고, 눈물층을 안정화하는 작용이 있는 한편, 디쿠아포솔나트륨에서는 눈곱의 발생이나 눈의 통증, 레바미피드에서는 미각 장애가 성분 특유의 부작용으로 발생하는 것이 보고되고 있다. 또한 중증드라이 아이에 사용되는 사이클로스포린(cyclosporine)에 대해서는 부작용도 많아, 보다 안전하고 효과적인 드라이 아이 치료제가 요구되고 있다.
마이봄샘은 눈꺼풀판 내에 있으며 상하 안검연(eyelid margin)에 개구부를 갖는 피지샘이다. 마이봄샘에서 분비되는 지질은 안검연이나 눈물 최표층에 분포하여 눈물 증발 억제, 눈물 안정성 촉진, 눈물의 안구 표면으로의 신전 촉진, 안검연에서의 눈물의 피부 유출 억제 등의 기능을 하고 있다.
MGD는 마이봄샘 기능에 이상이 생긴 상태를 호칭할 때 임상에서 사용되고 있으며, 증발항진형 드라이 아이의 원인 중의 하나라고 생각되지만, 중증도가 광범위하고 임상상(臨床像, clinical presentation)이 다양하다는 점 등에서 정의나 진단 기준이 아직 불명확한 점이 많다. 이러한 점에서 지금까지 효과적인 치료법은 적다.
이상과 같이 드라이 아이는 눈물층의 불안정화를 코어 메커니즘의 하나로 하여, 각막상피장애, 마이봄샘 기능부전이 서로 파급되어 조장하는 악순환을 형성하는 만성안질환이다. 안구 표면의 부족성분을 보충함으로써 눈물층의 안정성을 높여 드라이 아이를 치료하려는 안구 표면의 층별 치료가 제창되고 있지만, 일부 층에 유효한 제제(agent)만으로는 불충분하여 드라이 아이의 코어 메커니즘에 대해 다면적으로 유효한 치료제가 요구되고 있다.
한편, 아포시닌(apocynin)에 대해서 눈물층 안정화 효과, 각막상피장애 치료효과, 마이봄샘 기능부전 치료효과가 있다는 것은 지금까지 어떠한 기재도 시사도 되지 않았다. 또한 드라이 아이 예방제, 개선제 또는 치료제로서의 작용도 전혀 알려져 있지 않았다.
비특허문헌 1 : Kojima et al. Progress in Retinal and Eye Research, p. 100842, 2020
비특허문헌 2 : Borkar et al. Support Care Cancer 21:1167-1174(2013)
비특허문헌 3 : Yang et al. Int J Mol Med 41:1427-1436 (2018)
비특허문헌 4 : Lin et al. Mol Vis 17:257-264(2011)
본 발명은 상기 사정을 비추어 이루어진 것으로, 눈물층 안정화 효과, 각막상피장애 치료효과, 마이봄샘 기능부전 치료효과가 뛰어난 드라이 아이 예방제, 개선제 또는 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상술한 목적을 달성하기 위하여 예의검토한 결과, 아포시닌이 눈물층 안정화 효과, 각막상피장애 치료효과, 마이봄샘 기능부전 치료효과가 뛰어나 드라이 아이 예방제, 개선제 또는 치료제로서 유용하다는 것을 지견하고 본 발명에 이른 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 제제(agent)를 제공한다.
[태양 1] 아포시닌을 함유하는 눈물층 안정화제(stabilizing agent).
[태양 2] 아포시닌을 함유하는 각막상피장애 치료제(therapeutic agent).
[태양 3] 아포시닌을 함유하는 마이봄샘 기능부전의 치료제.
[태양 4] 아포시닌을 함유하는 드라이 아이 예방제(prophylactic agent), 개선제(ameliorating agent) 또는 치료제.
[태양 5] 드라이 아이 예방제, 개선제 또는 치료제인 태양 1 내지 3 중 어느 하나에 기재된 제제(agent).
[태양 6] 눈물감소형 드라이 아이 예방제, 개선제 또는 치료제인 태양 4 또는 5에 기재된 제제(agent).
[태양 7] 증발항진형 드라이 아이 예방제, 개선제 또는 치료제인 태양 4 또는 5에 기재된 제제(agent).
[태양 8] BUT단축형 드라이 아이 예방제, 개선제 또는 치료제인 태양 4 또는 5에 기재된 제제(agent).
[태양 9] 안정피로(eye fatigue), 눈의 피로, 눈의 건조, 눈의 침침함, 눈의 통증, 눈부심, 눈의 무거움, 눈의 불쾌감, 눈곱, 유루(流淚), 눈물감소증, 노화건성안(age-related dry eye), 핍루증(乏淚症), 안구건조증(dry eye syndrome), 쇼그렌증후군(Sjogren's syndrome), 건성각결막염, 스티븐스존슨증후군(Stevens-Johnson syndrome), 안구유천포창, 안검연염, 폐안부전(閉眼不全), 지각신경마비, 드라이 아이, 눈물감소형 드라이 아이, 증발항진형 드라이 아이, BUT단축형 드라이 아이, 알레르기성결막염과 관련된 드라이 아이, 바이러스성 결막염 후의 드라이 아이, 백내장수술 후의 드라이 아이, VDT 작업과 관련된 드라이 아이, 모니터 화면을 장시간 주시하는 것에 의한 드라이 아이, 및 콘택트렌즈 착용과 관련된 드라이 아이로 이루어지는 군에서 선택되는 질환 또는 증상, 및 콘택트렌즈를 착용했을 때의 불쾌감, 눈꺼풀경계부상피병변(lid wiper epitheliopathy), 각결막상피장애, 각막상피박리, 각막상피미란, 각막궤양 및 눈감염증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환 또는 증상으로 이루어지는 군에서 선택되는, 눈물층 불안정화에 의한 질환 또는 증상에 대한 예방제, 개선제 또는 치료제인 태양 1 에 기재된 제제(agent).
[태양 10] 안정피로(eye fatigue), 눈의 피로, 눈의 건조, 눈의 침침함, 눈의 통증, 눈부심, 눈의 무거움, 눈의 불쾌감, 눈곱, 유루(流淚), 각막궤양, 각막상피박리, 각막염, 드라이 아이, 눈물감소형 드라이 아이, 증발항진형 드라이 아이, BUT단축형 드라이 아이, 결막염, 만성표층각막염, 각막미란, 약제성각막장애, 천연성(遷延性)각막장애, 표층점상각막증(表層点狀角膜症), 각막상피결손, 결막상피결손, 건성각결막염, 상윤부각결막염, 필라멘트각결막염, 감염성각막염, 비감염성각막염, 감염성결막염, 비감염성결막염, 각결막장애에 따른 각막 반흔화(瘢痕化) 혹은 각막에서의 반흔(瘢痕) 형성, 및 결막 반흔화(瘢痕化) 혹은 결막에서의 반흔(瘢痕) 형성으로 이루어지는 군에서 선택되는, 각막상피장애에 의한 질환 또는 증상에 대한 예방제, 개선제 또는 치료제인 태양 2에 기재된 제제(agent).
[태양 11] 안정피로(eye fatigue), 눈의 피로, 눈의 건조, 눈의 침침함, 눈의 통증, 눈부심, 눈의 무거움, 눈의 불쾌감, 눈꺼풀이 뜨거운 작열감, 눈곱, 유루(流淚), 드라이 아이, 눈물감소형 드라이 아이, 증발항진형 드라이 아이, BUT단축형 드라이 아이, 마이봄샘염, 표층점상각막증(表層点狀角膜症), 및 안검염으로 이루어지는 군에서 선택되는, 마이봄샘 기능부전에 의한 질환 또는 증상에 대한 예방제, 개선제 또는 치료제인 태양 3에 기재된 제제(agent).
[태양 12] 점안제 또는 안연고인 태양 1 내지 11 중 어느 한 항에 기재된 제제(agent).
[태양 2-1] 치료를 필요로 하는 대상에 아포시닌을 유효성분으로 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 눈물층을 안정화하기 위한 방법.
[태양 2-2] 치료를 필요로 하는 대상에 아포시닌을 유효성분으로 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 각막상피장애의 치료방법.
[태양 2-3] 치료를 필요로 하는 대상에 아포시닌을 유효성분으로 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 마이봄샘 기능부전의 치료방법.
[태양 2-4] 치료를 필요로 하는 대상에 아포시닌을 유효성분으로 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 드라이 아이를 예방, 개선 또는 치료하기 위한 방법.
[태양 2-5] 드라이 아이를 예방, 개선 또는 치료하기 위한 태양 2-1 내지 2-3 중 어느 하나에 기재된 방법.
[태양 2-6] 눈물감소형 드라이 아이를 예방, 개선 또는 치료하기 위한 태양 2-4 또는 2-5에 기재된 방법.
[태양2－7] 증발항진형 드라이 아이를 예방, 개선 또는 치료하기 위한 태양 2-4 또는 2-5에 기재된 방법.
[태양2－8] BUT단축형 드라이 아이를 예방, 개선 또는 치료하기 위한 태양 2-4 또는 2-5에 기재된 방법.
[태양2－9] 안정피로(eye fatigue), 눈의 피로, 눈의 건조, 눈의 침침함, 눈의 통증, 눈부심, 눈의 무거움, 눈의 불쾌감, 눈곱, 유루(流淚), 눈물감소증, 노화건성안, 핍루증(乏淚症), 안구건조증(dry eye syndrome), 쇼그렌증후군(Sjogren's syndrome), 건성각결막염, 스티븐스존슨증후군(Stevens-Johnson syndrome), 안구유천포창, 안검연염, 폐안부전(閉眼不全), 지각신경마비, 드라이 아이, 눈물감소형 드라이 아이, 증발항진형 드라이 아이, BUT단축형 드라이 아이, 알레르기성결막염과 관련된 드라이 아이, 바이러스성 결막염 후의 드라이 아이, 백내장수술 후의 드라이 아이, VDT 작업과 관련된 드라이 아이, 모니터 화면을 장시간 주시하는 것에 의한 드라이 아이, 및 콘택트렌즈 착용과 관련된 드라이 아이로 이루어지는 군에서 선택되는 질환 또는 증상, 및 콘택트렌즈를 착용했을 때의 불쾌감, 눈꺼풀경계부상피병변(lid wiper epitheliopathy), 각결막상피장애, 각막상피박리, 각막상피미란, 각막궤양 및 눈감염증으로 이루어지는 군에서 선택되는, 눈물층 불안정화에 의한, 질환 또는 증상으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환 또는 증상을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 태양 2-1에 기재된 방법.
[태양 2-10] 안정피로(eye fatigue), 눈의 피로, 눈의 건조, 눈의 침침함, 눈의 통증, 눈부심, 눈의 무거움, 눈의 불쾌감, 눈곱, 유루(流淚), 각막궤양, 각막상피박리, 각막염, 드라이 아이, 눈물감소형 드라이 아이, 증발항진형 드라이 아이, BUT단축형 드라이 아이, 결막염, 만성표층각막염, 각막미란, 약제성각막장애, 천연성(遷延性)각막장애, 표층점상각막증(表層点狀角膜症), 각막상피결손, 결막상피결손, 건성각결막염, 상윤부각결막염, 필라멘트각결막염, 감염성각막염, 비감염성각막염, 감염성결막염, 비감염성결막염, 각결막장애에 따른 각막 반흔화(瘢痕化) 혹은 각막에서의 반흔(瘢痕) 형성, 및 결막 반흔화(瘢痕化) 혹은 결막에서의 반흔(瘢痕) 형성으로 이루어지는 군에서 선택되는, 각막상피장애에 의한, 질환 또는 증상을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 태양 2-2에 기재된 방법.
[태양 2-11] 안정피로(eye fatigue), 눈의 피로, 눈의 건조, 눈의 침침함, 눈의 통증, 눈부심, 눈의 무거움, 눈의 불쾌감, 눈꺼풀이 뜨거운 작열감, 눈곱, 유루(流淚), 드라이 아이, 눈물감소형 드라이 아이, 증발항진형 드라이 아이, BUT단축형 드라이 아이, 마이봄샘염, 표층점상각막증(表層点狀角膜症), 및 안검염으로 이루어지는 군에서 선택되는, 마이봄샘 기능부전에 의한, 질환 또는 증상을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 태양 2-3에 기재된 방법.
[태양 2-12] 조성물이 점안제 또는 안연고인 태양 2-1 내지 2-11 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[태양 3-1] 아포시닌을 유효성분으로 함유하는, 눈물층의 안정화에 사용되는 의약 조성물.
[태양 3-2] 아포시닌을 유효성분으로 함유하는, 각막상피장애의 치료에 사용되는 의약 조성물.
[태양 3-3] 아포시닌을 유효성분으로 함유하는, 마이봄샘 기능부전의 치료에 사용되는 의약 조성물.
[태양 3-4] 아포시닌을 유효성분으로 함유하는, 드라이 아이의 예방, 개선 또는 치료에 사용되는 의약 조성물.
[태양 3-5] 드라이 아이의 예방, 개선 또는 치료에 사용되는 태양 3-1 내지 3-3 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[태양 3-6] 눈물감소형 드라이 아이의 예방, 개선 또는 치료에 사용되는 태양 3-4 또는 3-5에 기재된 의약 조성물.
[태양 3-7] 증발항진형 드라이 아이의 예방, 개선 또는 치료에 사용되는 태양 3-4 또는 3-5에 기재된 의약 조성물.
[태양 3-8] BUT단축형 드라이 아이의 예방, 개선 또는 치료에 사용되는 태양 3-4 또는 3-5에 기재된 의약조성물.
[태양 3-9] 안정피로(eye fatigue), 눈의 피로, 눈의 건조, 눈의 침침함, 눈의 통증, 눈부심, 눈의 무거움, 눈의 불쾌감, 눈곱, 유루(流淚), 눈물 감소증, 노화건성안, 핍루증(乏淚症), 안구건조증(dry eye syndrome), 쇼그렌증후군(Sjogren's syndrome), 건성각결막염, 스티븐스존슨증후군(Stevens-Johnson syndrome), 안구유천포창, 안검연염, 폐안부전(閉眼不全), 지각신경마비, 드라이 아이, 눈물감소형 드라이 아이, 증발항진형 드라이 아이, BUT단축형 드라이 아이, 알레르기성결막염과 관련된 드라이 아이, 바이러스성 결막염 후의 드라이 아이, 백내장수술 후의 드라이 아이, VDT 작업과 관련된 드라이 아이, 모니터 화면을 장시간 주시하는 것에 의한 드라이 아이, 및 콘택트렌즈 착용과 관련된 드라이 아이로 이루어지는 군에서 선택되는 질환 또는 증상, 및 콘택트렌즈를 착용했을 때의 불쾌감, 눈꺼풀경계부상피병변(lid wiper epitheliopathy), 각결막상피장애, 각막상피박리, 각막상피미란, 각막궤양 및 눈감염증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환 또는 증상으로 이루어지는 군에서 선택되는, 눈물층 불안정화에 의한, 질환 또는 증상의 예방, 개선 또는 치료에 사용되는 태양 3-1에 기재된 의약 조성물.
[태양 3-10] 안정피로(eye fatigue), 눈의 피로, 눈의 건조, 눈의 침침함, 눈의 통증, 눈부심, 눈의 무거움, 눈의 불쾌감, 눈곱, 유루(流淚), 각막궤양, 각막상피박리, 각막염, 드라이 아이, 눈물감소형 드라이 아이, 증발항진형 드라이 아이, BUT단축형 드라이 아이, 결막염, 만성표층각막염, 각막미란, 약제성각막장애, 천연성(遷延性)각막장애, 표층점상각막증(表層点狀角膜症), 각막상피결손, 결막상피결손, 건성각결막염, 상윤부각결막염, 필라멘트각결막염, 감염성각막염, 비감염성각막염, 감염성결막염, 비감염성결막염, 각결막장애에 따른 각막 반흔화(瘢痕化) 혹은 각막에서의 반흔(瘢痕) 형성, 및 결막 반흔화(瘢痕化) 혹은 결막에서의 반흔(瘢痕) 형성으로 이루어지는 군에서 선택되는, 각막상피장애에 의한, 질환 또는 증상의 예방, 개선 또는 치료에 사용되는 태양 3-2에 기재된 의약 조성물.
[태양 3-11] 안정피로(eye fatigue), 눈의 피로, 눈의 건조, 눈의 침침함, 눈의 통증, 눈부심, 눈의 무거움, 눈의 불쾌감, 눈꺼풀이 뜨거운 작열감, 눈곱, 유루(流淚), 드라이 아이, 눈물감소형 드라이 아이, 증발항진형 드라이 아이, BUT단축형 드라이 아이, 마이봄샘염, 표층점상각막증(表層点狀角膜症), 및 안검염으로 이루어지는 군에서 선택되는, 마이봄샘 기능부전에 의한, 질환 또는 증상의 예방, 개선 또는 치료에 사용되는 태양 3-3 기재의 의약 조성물.
[태양 3-12] 조성물이 점안제 또는 안연고인 태양 3-1 내지 3-11 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
본 발명에 따르면, 눈물층 안정화 효과, 각막상피장애 치료효과, 마이봄샘 기능부전 치료효과가 뛰어나며, 드라이 아이 예방제, 개선제 또는 치료제로서 유용한 눈물층 안정화제, 각막상피장애 치료제, 및 마이봄샘 기능부전 치료제를 제공할 수 있다.
도 1은 실시예 1의 드라이 아이 모델에 있어서 눈물층 파괴시간(BUT)의 결과를 나타내는 그래프이다. 그래프의 에러 바(error bar)는 전부 S.D.(standard deviation)를 나타낸다.
도 2는 실시예 1의 드라이 아이 모델에 있어서 쉬르머 시험(Schirmer test) 결과를 나타내는 그래프이다. 그래프의 에러 바는 전부 S.D.를 나타낸다.
도 3a는 실시예 1의 드라이 아이 모델의 플루오레세인 염색 이미지이다.
도 3b는 실시예 1의 드라이 아이 모델에 있어서 플루오레세인 염색 점수를 나타내는 그래프이다. 그래프의 에러 바(error bar)는 전부 S.D.를 나타낸다.
도 4a는 실시예 2의 드라이 아이 모델의 플루오레세인 염색 이미지이다.
도 4b는 실시예 2의 드라이 아이 모델에 있어서 플루오레세인 염색 점수를 나타내는 그래프이다. 그래프의 에러 바는 전부 S.D.를 나타낸다.
도 5는 실시예 3의 드라이 아이 모델에 있어서 눈물층 파괴시간(BUT)의 결과를 나타내는 그래프이다. 그래프의 에러 바는 전부 S.D.를 나타낸다.
도 6은 실시예 3의 드라이 아이 모델의 플루오레세인 염색 이미지와 염색 점수를 나타내는 그래프이다. 그래프의 에러 바는 전부 S.D.를 나타낸다.
도 7a는 실시예 3의 드라이 아이 모델에 있어서 상안검 마이봄샘 실루엣을 촬영한 이미지이다.
도 7b는 실시예 3의 드라이 아이 모델에 있어서 마이봄샘 면적을 측량한 그래프이다. 그래프의 에러 바는 전부 S.D.를 나타낸다.
도 8은 실시예 4의 드라이 아이 모델에 있어서 쉬르머 시험 결과를 나타내는 그래프이다. 그래프의 에러 바는 전부 S.D.를 나타낸다.
도 9a는 실시예 4의 드라이 아이 모델에 있어서 플루오레세인 염색 점수를 나타내는 그래프이다. 그래프의 에러 바는 전부 S.D.를 나타낸다.
도 9b는 실시예 4의 드라이 아이 모델에 있어서 플루오레세인 염색 점수를 나타내는 그래프이다. 그래프의 에러 바는 전부 S.D.를 나타낸다.
도 10은 실시예 5의 드라이 아이 모델에 있어서 쉬르머 시험 결과를 나타내는 그래프이다. 그래프의 에러 바는 전부 S.D.를 나타낸다.
도 11a는 실시예 5의 드라이 아이 모델에 있어서 플루오레세인 염색 점수를 나타내는 그래프이다. 그래프의 에러 바는 전부 S.D.를 나타낸다.
도 11b는 실시예 5의 드라이 아이 모델에 있어서 플루오레세인 염색 점수를 나타내는 그래프이다. 그래프의 에러 바는 전부 S.D.를 나타낸다.
도 2는 실시예 1의 드라이 아이 모델에 있어서 쉬르머 시험(Schirmer test) 결과를 나타내는 그래프이다. 그래프의 에러 바는 전부 S.D.를 나타낸다.
도 3a는 실시예 1의 드라이 아이 모델의 플루오레세인 염색 이미지이다.
도 3b는 실시예 1의 드라이 아이 모델에 있어서 플루오레세인 염색 점수를 나타내는 그래프이다. 그래프의 에러 바(error bar)는 전부 S.D.를 나타낸다.
도 4a는 실시예 2의 드라이 아이 모델의 플루오레세인 염색 이미지이다.
도 4b는 실시예 2의 드라이 아이 모델에 있어서 플루오레세인 염색 점수를 나타내는 그래프이다. 그래프의 에러 바는 전부 S.D.를 나타낸다.
도 5는 실시예 3의 드라이 아이 모델에 있어서 눈물층 파괴시간(BUT)의 결과를 나타내는 그래프이다. 그래프의 에러 바는 전부 S.D.를 나타낸다.
도 6은 실시예 3의 드라이 아이 모델의 플루오레세인 염색 이미지와 염색 점수를 나타내는 그래프이다. 그래프의 에러 바는 전부 S.D.를 나타낸다.
도 7a는 실시예 3의 드라이 아이 모델에 있어서 상안검 마이봄샘 실루엣을 촬영한 이미지이다.
도 7b는 실시예 3의 드라이 아이 모델에 있어서 마이봄샘 면적을 측량한 그래프이다. 그래프의 에러 바는 전부 S.D.를 나타낸다.
도 8은 실시예 4의 드라이 아이 모델에 있어서 쉬르머 시험 결과를 나타내는 그래프이다. 그래프의 에러 바는 전부 S.D.를 나타낸다.
도 9a는 실시예 4의 드라이 아이 모델에 있어서 플루오레세인 염색 점수를 나타내는 그래프이다. 그래프의 에러 바는 전부 S.D.를 나타낸다.
도 9b는 실시예 4의 드라이 아이 모델에 있어서 플루오레세인 염색 점수를 나타내는 그래프이다. 그래프의 에러 바는 전부 S.D.를 나타낸다.
도 10은 실시예 5의 드라이 아이 모델에 있어서 쉬르머 시험 결과를 나타내는 그래프이다. 그래프의 에러 바는 전부 S.D.를 나타낸다.
도 11a는 실시예 5의 드라이 아이 모델에 있어서 플루오레세인 염색 점수를 나타내는 그래프이다. 그래프의 에러 바는 전부 S.D.를 나타낸다.
도 11b는 실시예 5의 드라이 아이 모델에 있어서 플루오레세인 염색 점수를 나타내는 그래프이다. 그래프의 에러 바는 전부 S.D.를 나타낸다.
이하에서, 본 발명에 대하여 상세하게 설명한다.
[아포시닌]
아포시닌은 4-하이드록시-3-메톡시아세토페논이며, 이하의 식을 갖는다. 아포시닌은 공지의 방법으로 제조될 수 있으며, 시판품을 사용할 수도 있다.
본 제제(agent)는 아포시닌 외에 다른 유효성분 및 의약으로서 허용되는 첨가제를 혼합하여 범용되고 있는 기술을 이용하여 2종류 이상의 유효성분을 함유하는 안과용제로서 제제(agent)화할 수도 있고, 또한 아포시닌에 의약으로서 허용되는 첨가제를 더하여 범용되고 있는 기술을 이용하여 아포시닌만을 유효성분으로 함유하는 안과용제로서 제제(agent)화할 수도 있다.
본 발명에서, 본 제제(agent)는 눈의 국소 부위에 투여된다. 본 제제(agent)의 투여 형태로는 예를 들어, 점안 투여(안연고의 점입, 세안(洗眼)도 포함하는 것으로 한다), 결막하 투여, 결막낭내 투여, 테논낭하 투여 등을 들 수 있는데, 점안 투여가 특히 바람직하다.
본 제제(agent)의 제형은 눈의 국소 부위 투여에 이용되는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 점안제, 안연고, 주사제, 부착제, 겔, 삽입제 등을 들 수 있고, 그 중에서도 점안제가 바람직하다. 또한 이것들은 해당 분야에서 범용되는 통상의 기술을 이용해 조제할 수 있다.
점안제는 염화나트륨, 염화칼륨, 농글리세린 등의 등장화제; 인산나트륨, 아세트산나트륨, 입실론-아미노카프로산 등의 완충화제; 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트, 스테아르산폴리옥시일40, 폴리옥시에틸렌경화피마자유 등의 계면활성제; 구연산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제; 파라벤 등의 방부제 등으로부터 필요에 따라 선택해 사용하여 조제할 수 있으며, pH는 안과 제제(agent)에 허용되는 범위 내에 있으면 되나, 통상 4 내지 8의 범위 내가 바람직하다.
안연고는 백색 바세린, 유동파라핀 등의 범용되는 기제를 이용하여 조제할 수 있다.
[기타 성분]
본 발명의 제제(agent)(조성물)에는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위에서 기타 성분을 적량 배합할 수 있다. 기타 성분으로는 물, 유성 성분, 계면활성제, 방부제, 당류, 완충제, pH 조정제, 등장화제, 안정화제, 청량화제, 다가 알코올, 점조제 등을 들 수 있다. 이들 성분은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합하여 배합할 수 있다. 또한, 물의 배합량은 조성물의 잔부(殘部)로 할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물이 점안제인 경우, 유효성분 아포시닌의 함유량은 예를 들어, 하한으로서는 적어도 0.00001%(w/v), 적어도 0.0001%(w/v), 적어도 0.001%(w/v), 적어도 0.01%(w/v), 적어도 0.003%(w/v), 적어도 0.03%(w/v), 또는 적어도 0.1%(w/v), 상한으로서는 1%(w/v) 이하, 0.1%(w/v) 이하, 0.03%(w/v) 이하, 0.01%(w/v) 이하, 0.003%(w/v) 이하, 0.001%(w/v) 이하, 또는 0.0001%(w/v) 이하이며, 범위로서는 이들의 하한 및 상한의 임의의 조합에 의해 규정되는 범위, 예를 들어, 0.00001%(w/v) ~ 1%(w/v), 0.0001%(w/v) ~ 0.1%(w/v), 0.003%(w/v) ~ 0.03%(w/v), 0.003%(w/v) ~ 0.1%(w/v) 또는 0. 001%(w/v) ~ 0.01%(w/v)이다. 하나의 실시 태양으로서, 본 발명은 유효성분의 함유량이 0.001%(w/v), 0.003%(w/v), 0.005%(w/v) 또는 0.01%(w/v), 0.03%(w/v), 0.1%(w/v)인 점안제이다. 또한, "w/v"은 중량/용량을 나타낸다.
점안제로서 사용하는 경우, 1회에 10 ~ 100㎕를 1 ~ 3방울, 1일에 1 ~ 6회 점안하는 것이 바람직하며, 1회에 10 ~ 50㎕를 1 ~ 3방울, 1일에 1 ~ 6회가 보다 바람직하며, 1회에 10 ~ 30㎕를 1 ~ 3방울, 1일에 1 ~ 6회가 더 바람직하다. 본 발명의 의약 조성물의 투여 방법은 환자의 체중, 연령, 성별, 질환의 정도 등에 따라 적절히 정하면 된다. 점안제의 경우 성인의 점안 방법은 예를 들어 한쪽 눈당 1회 1방울, 1일 1 ~ 6회 투여이다. 또한 투여 간격은 적절히 정할 수 있으며, 예를 들어 3 ~ 4시간이다.
본 발명의 제제(agent)는 점안제, 콘택트렌즈용 점안제, 세안약(洗眼藥) 등으로서 바람직하게 사용할 수 있지만, 드라이 아이 예방, 개선 또는 치료효과 측면에서 점안제, 콘택트렌즈용 점안제(콘택트렌즈 착용자용 점안제) 등의 점안제로서 바람직하게 사용할 수 있다. 콘택트렌즈로서는 하드 콘택트렌즈, 소프트 콘택트렌즈, 실리콘 하이드로겔 소프트 콘택트렌즈, O2 하드 콘택트렌즈, 컬러 콘택트렌즈 등 특별히 한정되지 않는다.
또, 얻어진 제제(agent)(조성물)를 수지제 용기에 충진 후, 다시 포장체에 의해 밀봉하고, 상기 용기와 상기 포장체 사이에 형성된 공간에 질소 등의 불활성가스를 봉입해도 되며, 조성물을 수지제 용기에 충진 후, 탈산소제와 함께 포장체에 의해 밀봉해도 된다.
본 제제는 드라이 아이 증상의 치료에 투여되는 것을 목적으로 하고 있으나, 드라이 아이의 증상이 발현되기 전에 예방적으로 눈의 국소 부위에 투여해도 된다.
본 발명의 일 태양은 환자에게 아포시닌을 유효성분으로 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 드라이 아이 및 본 명세서에 기재된 질환 혹은 증상의 치료, 개선 또는 예방방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 일 태양은, 드라이 아이 및 본 명세서에 기재된 질환 혹은 증상의 치료, 개선 혹은 예방에 있어서의 아포시닌의 사용에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명의 일 태양은 드라이 아이 및 본 명세서에 기재된 질환 혹은 증상의 치료, 개선 또는 예방에 이용되는 의약의 제조에 있어서 아포시닌의 사용에 관한 것이다.
〈드라이 아이〉
드라이 아이는 "다양한 요인에 의해 눈물층의 안정성이 저하되는 질환이며, 안구 불쾌감이나 시기능 이상을 발생시켜, 안구 표면의 장애를 동반할 수 있다"고 정의되고 있다.
드라이 아이는 병인별로 "눈물감소형", "증발항진형"의 두가지로 크게 분류되고 있다(비특허문헌 1).
눈물감소형 드라이 아이는 눈물의 생산량이 줄어 안구 표면에 상처가 나고, 상시 건조나 이물감 등의 증상을 초래한다. 원인으로서 노화, 스트레스, 이식편대숙주병(GVHD), 쇼그렌증후군(Sjogren's syndrome), 항콜린 작용제 내복 등에 의한 눈물 분비 부전, 스티븐스존슨증후군(Stevens-Johnson syndrome)이나 안구유천포창 등의 염증성 안구 표면 질환에 의한 눈물샘 도관 폐쇄, β차단제, 수술 등에 의한 반사성 눈물 분비 경로(reflex loop)의 장애를 들 수 있다. 근년, VDT 작업 시간의 증가와 눈물샘 기능 저하와의 관계가 보고되고 있어, 생활 환경이나 생활 습관이 눈물 분비에 영향을 주는 것이 시사되고 있다.
증발항진형 드라이 아이의 원인에는 내인성과 외인성으로 분류된다. 외인성의 것으로는 비타민 A 결핍, 점안제에 포함되는 방부제(예를 들면 염화벤잘코늄), 알레르기성 결막염, 콘택트렌즈의 사용, 에어컨의 송풍 등에 의한 것을 들 수 있다. 내인적인 것으로는 MGD, 토끼눈 등의 안검 이상, 순목(blink) 횟수 저하를 들 수 있다.
BUT단축형 드라이 아이는 BUT가 단축되어 있으나, 눈물 분비능은 정상이며, 안구 표면의 상피장애는 경미하지만, 강하게 안정피로(eye fatigue), 눈의 피로, 눈의 건조, 콘택트렌즈를 착용하고 있을 때의 불쾌감 및 눈의 침침함, 이물감, 눈의 통증, 눈부심, 눈의 무거움, 눈의 불쾌감, 눈곱 및 유루(流淚) 등의 증상을 일으킨다. 종래부터 사용되고 있는 인공 눈물이나 히알루론산으로는 치료효과가 부족하다.
드라이 아이는 상류(upstream)의 다양한 위험인자에 의해 눈물층의 안정성이 저하되면 건조 스트레스에 의한 각결막의 상피 장애를 발생시키고, 그 결과 상피 표면에 있는 뮤신이 손상되어 습윤성(water wettability)이 저하됨으로써 더욱 눈물층의 안정성이 저하되는 악순환(코어 메커니즘)이 생긴다. 여기에 이 악순환이 결과적으로 염증을 동반하여 상피장애를 조장한다. 더욱이 최근에는 개검 유지시의 "눈물층의 안정성 저하"라는 악순환과 순목시의 "마찰 항진"이라는 악순환이라는 2가지 메커니즘을 통해 증상을 일으킨다는 생각이 제창되고 있다. 이것은 눈물이 그 안정성에 의해서 눈 표면이 건조되는 것을 막는 기능과 윤활제로서 과잉 마찰을 막는 기능을 가지는 것에 따른다. 순목시의 "마찰 항진"의 악순환은 안검 결막 상피와 안구 표면 상피가 순목시에 상호작용함(눈물을 매개로 맞스침)으로써 야기되며, 눈물의 수분량의 감소나 분비형 혹은 막형 뮤신의 감소나 질적 이상이 그 배경이 된다. 또 마이봄샘 유래 유지(油脂)가 눈물의 증발을 막는 기능을 하고 있어, 드라이 아이 환자의 대부분에서 마이봄샘 기능부전(MGD)이 나타나는 것도 알려져 있다. 이상에서와 같이 드라이 아이는 눈물층 불안정화를 코어 메커니즘의 하나로 하여, 각막상피장애나 마이봄샘 기능부전이 파급되어 조장함으로써 악순환을 형성하는 만성 안질환이며 항염증 등에 의한 대증치료만으로는 불충분하다.
쇼그렌증후군 등 자가면역과 관련된 교원병(collagen disease)에 의한 드라이 아이에 대하여, 부신피질 스테로이드나 사이클로스포린 등 항염증제가 그 치료에 이용된다. 부신피질 스테로이드 점안에 의해 드라이 아이의 자각증상 개선이 인정됨에 따라 치료의 선택사항으로 제안되고 있지만, 눈물 안정성에 대해 유효하다는 근거는 제시되지 않았다. 또한, 빈도는 적지만 안압 상승을 초래해 시기능에 영향을 미칠 가능성은 부정할 수 없어 사용에 유의할 필요가 있다. 비스테로이드성 항염증제(NSAID) 점안은 자각증상, 눈물의 안정성, 상피장애의 개선에 대해 유효하다고 판단되는 근거는 없으며, 한편으로 유해현상으로서 각막지각의 저하가 나타나는 경우도 있어 치료의 선택사항으로서 행해지고 있지 않다. 또한 일반적인 항산화물질의 내복이나 점안도 드라이 아이에서 충분한 유효성이 입증되지 않았다.
드라이 아이는 전신성 요인도 관여할 수 있는 만성 안질환이다. 교원병에 의한 드라이 아이는, 자가면역에 의한 각결막 상피장애에 염증을 동반하여 눈물층이 불안정해진다. 한편 당뇨병, 동맥경화, 고혈압 등 이른바 생활습관병은 종종 당뇨병 망막증이나 허혈성 망막증을 유발하지만 혈관에서의 허혈에 기인하기 때문에 망막광응고 등의 치료가 이루어지고, 드라이 아이와의 관련은 거의 알려져 있지 않다. 또한 드라이 아이는 노화에 의해서 증가하나, 백내장, 녹내장, 망막 박리 등의 눈 질환과의 관련은 거의 없다고 생각되고 있다.
눈물감소형, 증발항진형, BUT단축형 중 어느 하나의 드라이 아이 환자의 치료에서 고려해야 할 성과는 자각증상의 경감이며, 검사 소견으로는 눈물층 안정성의 지표인 눈물층 파괴시간(BUT)의 연장, 눈물량 저하의 경감, 각막상피장애의 경감이다.
본 발명의 아포시닌은 눈물층 안정화 효과에 의한 BUT 연장, 눈물량 저하 경감 및 각막상피장애 치료효과, 마이봄샘 기능부전 치료효과를 가지며, 드라이 아이, 눈물감소형, 증발항진형, BUT단축형 중 어느 하나의 드라이 아이에 대해서도 현저한 드라이 아이 예방, 개선 또는 치료효과를 나타낼 수 있다.
<눈물층 안정화제>
본 발명은 아포시닌을 함유하는 눈물층 안정화제이며, 아포시닌을 유효성분으로 함유하는 눈물층 안정화제인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 눈물층 안정화 효과의 측정은 플루오레세인 BUT나 쉬르머 시험으로 측정한다. 구체적으로는 후술하는 실시예의 방법에서 설명하도록 한다.
눈물층 안정화 효과를 얻을 수 있다면 눈물층의 불안정성을 코어 메커니즘의 하나로 하는 드라이 아이, 눈물감소형, 증발항진형, BUT단축형 드라이 아이의 예방제, 개선제 또는 치료제로서 적절하게 이용할 수 있다. 본 발명의 눈물층 안정화제는 눈물 분비량의 증가를 수반해도 되고, 수반하지 않아도 되며, 눈물 분비량의 증가가 없어도 현저한 드라이 아이 예방 또는 치료효과를 나타낼 수 있다. 따라서 본 발명의 일 태양은 아포시닌을 유효성분으로 함유하는 드라이 아이, 예를 들어 눈물감소형 드라이 아이, 증발항진형 드라이 아이, BUT단축형 드라이 아이의 예방제, 개선제 또는 치료제에 관한 것이다.
눈물층이 불안정해짐에 따라 발생하는 질환 또는 증상으로는 이하와 같은 증상을 들 수 있으며, 본 발명의 눈물층 안정화제는 하기 질환 또는 증상의 예방제, 개선제 또는 치료제로서 적절하게 이용될 수 있다.
따라서 본 발명의 일부의 태양은, 안정피로(eye fatigue), 눈의 피로, 눈의 건조, 눈의 침침함, 눈의 통증, 눈부심, 눈의 무거움, 눈의 불쾌감, 눈곱, 유루(流淚), 눈물감소증, 노화건성안, 핍루증(乏淚症), 안구건조증(dry eye syndrome), 쇼그렌증후군(Sjogren's syndrome), 건성각결막염, 스티븐스존슨증후군(Stevens-Johnson syndrome), 안구유천포창, 안검연염, 폐안부전(閉眼不全), 지각신경 마비, 드라이 아이, 눈물감소형 드라이 아이, 증발항진형 드라이 아이, BUT단축형 드라이 아이, 알레르기성결막염과 관련된 드라이 아이, 바이러스성 결막염 후 드라이 아이, 백내장 수술 후 드라이 아이, VDT작업과 관련된 드라이 아이, 스마트 폰이나 게임 등 모니터 화면을 장시간 주시하는 것에 의한 드라이 아이 및 콘택트렌즈 착용과 관련된 드라이 아이로 구성된 군에서 선택되는 질환 또는 증상, 콘택트렌즈를 착용했을 때 불쾌감, 눈꺼풀경계부상피병변(lid wiper epitheliopathy), 각결막상피장애, 각막상피박리, 각막상피미란, 각막궤양 및 눈감염증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환 또는 증상으로 이루어지는 군에서 선택되는, 눈물층 불안정화에 의한, 질환 또는 증상에 대한, 아포시닌을 유효성분으로 함유하는 예방제, 개선제 또는 치료제에 관한 것이다.
<각막상피장애 치료제>
본 발명의 일 태양은 아포시닌을 함유하는 각막상피장애 치료제이며, 아포시닌을 유효성분으로서 함유하는 각막상피장애 치료제인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 각막상피장애 치료효과의 측정은, 안구 표면의 플루오레세인 염색 이미지 및 플루오레세인 염색 점수로 측정한다. 구체적으로는 후술하는 실시예의 방법에서 설명하도록 한다.
각막상피장애 치료효과를 얻는다면, 드라이 아이 예방제, 개선제 또는 치료제로서 적절하게 이용할 수 있다.
각막은 안구 앞면을 덮는 직경 1cm 정도의 투명한 무혈관 조직, 또한 결막은 각막 가장자리보다 뒤쪽 안구 표면과 안검 뒷면을 덮고 있는 점막이며, 이들은 시각에서 중요한 기능을 담당하고 있어 어떠한 장애가 발생하면 시기능에 심각한 영향을 미친다. 드라이 아이에 의해 야기되는 각결막장애는 외적 장애 등 어떠한 이유로 생긴 장애의 복구가 지연되거나 혹은 장애가 천연화(遷延化)된 것이다. 각막과 결막은 연결된 조직이기 때문에 이들 질환에 의해 서로의 상피의 정상적인 구축에 악영향을 미치고, 나아가 각막실질이나 내피의 구조 및 기능까지 해칠 수 있다.
드라이 아이에서는 눈물층 안정성 저하를 코어 메커니즘의 하나로 하여, 만성화, 중증화의 과정으로 각결막상피장애가 현저해지기 때문에, 눈물층 안정화와 더불어, 각막상피장애의 개선, 치료가 중시되고 있다. 본 발명의 아포시닌은 뛰어난 각막상피장애 치료 작용을 가지므로, 드라이 아이 예방제, 개선제, 치료제로서 유용하다.
약제성 각막상피장애는 드라이 아이과 유사한 표층점상각막층 소견을 보인다. 원인이 되는 점안제로는 각막 지각을 저하시키는 교감신경차단제나 비스테로이드성항염증제(NSAID), 점안제에 포함되는 방부제, 특히 염화벤잘코늄 등을 들 수 있다. 또한 항암제, 아미오다론, 그리고 이소트레티노인 등의 전신 투여 약제 등도 각막에 강한 장애를 준다.
실제로 이들 약제를 마우스에 투여하는 것에 의해 전형적인 드라이 아이 증상을 유발하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 2, 3).
본 발명에 있어서, 각결막장애란 눈물 이상, 대사 이상, 외적 장애 등과 같은 여러 요인에 의해 각막이나 결막이 장애를 입은 상태에 있는 것을 말하며, 예를 들어 각막궤양, 각막상피박리, 각막염, 드라이 아이, 결막염, 만성표층각막염, 각막미란, 약제성각막장애, 천연성(遷延性)각막장애, 표층점상각막증(表層点狀角膜症), 각막상피결손, 결막상피결손, 건성각결막염, 상윤부각결막염, 필라멘트각결막염, 감염성각막염, 비감염성각막염, 감염성결막염, 비감염성결막염 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명에서는 각결막장애에 따른 각막 반흔화(瘢痕化)(각막에서의 반흔(瘢痕) 형성)나 결막 반흔화(瘢痕化)(결막에서의 반흔(瘢痕) 형성)도 각결막장애로서 들 수 있다.
<마이봄샘 기능부전 치료제>
본 발명의 일 태양은 아포시닌을 함유하는 마이봄샘 기능부전 치료제이다. 본 발명의 일 태양은 아포시닌을 함유하는 마이봄샘 기능부전 치료제이며, 아포시닌을 유효성분으로 함유하는 마이봄샘 기능부전 치료제인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 마이봄샘 기능부전 치료효과의 판정은 마이봄샘의 실루엣 이미지로 진행한다. 구체적으로는 후술하는 실시예의 방법으로 기술한다.
안검 내에 존재하는 마이봄샘은 지질을 분비하여 눈물 지질층의 공급원으로서 중요하다. 이 눈물 지질층은 눈물의 표면 장력 저하, 눈물 증발 방지 등 눈물이 막으로서 안정되기 위해서 중요하다. 그러나 마이봄샘 분비 메커니즘에 관한 보고는 적으며, 충분히 해명되어 있지 않다.
본 발명에 있어서 MGD란 다양한 원인에 의해 마이봄샘의 기능이 확산성 또는 국소성에 이상을 초래한 상태이며, 대부분의 경우 눈물 및 눈 표면의 이상, 만성적인 눈 불쾌감(까끌거림, 시근거림 등) 등의 드라이 아이 증상을 수반한다. MGD의 증상으로는 눈이 피로함, 눈의 건조, 눈의 침침함, 눈의 통증, 눈부심, 눈의 무거움, 눈의 불쾌감, 눈꺼풀이 뜨거운 작열감, 눈곱, 유루(流淚) 등을 들 수 있다. 더욱이 MGD가 염증성 질환을 수반하는 경우가 있어, 그러한 MGD도 본원 발명의 바람직한 적용 대상이 된다. 염증성 질환으로는 예를 들어 마이봄샘염, 표층점상각막증(表層点狀角膜症), 안검염 등을 들 수 있다.
MGD의 치료는 마이봄샘의 폐색을 개선하기 위해서 온열요법이나 물리적인 힘을 가하는 것에 의한 압출이 이루어지고 있다. 또한, 근년에는, 눈물 지질층을 간섭상(interference image)으로 평가하여, 안검을 안쪽에서 온열과 마사지 효과로 치료하는 방법 등도 개발되고 있다. 단, 이러한 방법은 모두 의료기관 내에서 처치되기 때문에 간편한 치료법이 요구되고 있다.
MGD는 크게 분비감소형과 분비증가형으로 나뉘며 임상에서의 빈도는 분비감소형이 높다. 분비감소형 MGD는 폐색성, 위축성, 선천성 등의 원발성의 것이 있으며, 그 중 폐색성이 많다. 폐색성에서는 마이봄샘관(meibomian gland duct) 내에 과잉 각화물(角化物, keratinized material)이 축적되어 마이봄샘 지질의 분비가 저하되어 마이봄샘의 샘꽈리(acinus) 위축이 서서히 진행된다. 위축성은 샘꽈리가 원발성으로 위축되는 것을 가리킨다. 속발성에서는 다양한 원인에 의해서 마이봄샘 개구부의 폐색이 일어나 마이봄샘 지질의 분비가 감소한다. 또한, 콘택트렌즈는 마이봄샘의 형태에 영향을 주어, 드라이 아이의 한 원인이 되는 것이 보고되고 있다.
본 명세서에 있어서 마이봄샘의 위축이란 정상적인 체적으로 발육한 장기나 조직의 체적이 여러 원인에 의해 감소한 상태를 말하며, 마이봄샘의 전체 또는 부분적인 위축을 포함할 수 있다. 본 명세서에 있어서 마이봄샘의 위축이란 분비샘꽈리(secretory acinus), 소관(small duct), 중앙관(central duct), 배출관(exit duct) 등(단, 이에 한정되지 않는다)의 마이봄샘을 구성하는 부분 중 하나 또는 이들 조합의 위축을 포함할 수 있다. 마이봄샘의 체적 감소를 수반하는 마이봄샘 위축의 예로는 샘조직(glandular tissue)의 탈락, 샘꽈리 결손, 세포수 감소 등에 의한 위축을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 바람직한 실시 형태에 있어서, 마이봄샘 기능부전은 마이봄샘의 위축을 수반한다.
본 명세서에 기재된 특정 의료 용도로 이용되는 제제(agent)는 다른 식으로 말하면, 특정한 의료 용도, 특히 드라이 아이의 치료에 이용하기 위한 의약 조성물로도 표현될 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 제제(agent) 또는 의약 조성물은 치료를 필요로 하는 대상 또는 환자에게 그러한 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법, 특히 드라이 아이의 치료 방법에서 이용될 수 있다.
본 명세서에는 본 발명의 바람직한 실시 태양을 나타내고 있으나, 그러한 실시 태양이 단순히 예시의 목적으로 제공되고 있음은 당업자에게는 분명할 것이며, 당업자라면 본 발명에서 벗어나지 않고 다양한 변형, 변경, 치환을 가하는 것이 가능할 것이다. 본 명세서에 기재되어 있는 발명의 다양한 대체적 실시 형태가 본 발명을 실시할 때 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본 명세서 내에서 참조하고 있는 특허 및 특허출원 서류를 포함한, 모든 간행물에 기재된 내용은 그 인용에 의해서, 본 명세서 내에 명기된 내용과 동일하게 받아들여지고 있다고 해석해야 한다.
이하에서 실시예를 이용하여 본 발명을 상세히 서술하지만, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 사용하는 시약 및 재료는 특별히 한정되지 않는 한, 상업적으로 입수 가능하다.
실시예
실시예 1 : 드라이 아이 모델 동물에 대해 아포시닌의 치료효과
C57BL6 마우스 웅성(7주령)을 실험환경으로의 순화를 실시한 후, 체중값이 거의 균일하고, 눈에 이상이 없는 것에 대해, 하기 3군(n = 5)으로 군을 나누었다.
·7주령/정상 (비 드라이 아이 군)
·7주령/드라이 아이 모델 + 대조군(용매 점안)
·7주령/드라이 아이 모델 + 아포시닌 점안군
드라이 아이 모델은 양(Yang) 등의 방법에 기초하여 EGF 수용체 저해제(엘로티닙)를 매일 점안함으로써 제작했다. 이 모델에서는 엘로티닙의 투여에 의해 투여 1주일 후부터 BUT단축, 눈물량 감소, 각막 장애 등의 드라이 아이 증상을 나타낸다(비특허문헌 3). 엘로티닙 20μM을 2 주간 점안 후, 대조군에는 PBS만을, 또 시험군에는 아포시닌 0.003%(w/v)를 PBS에 현탁된 용액을 매일 2회 양쪽 눈에 3㎕씩 점안했다. 점안 개시 2주 후에 이소플루란 마취 하에서 0.1% 플루오레세인 나트륨 용액을 양쪽 눈에 각 1㎕ 점안 후 슬릿 램프(코와사제, SL-17)를 이용해 BUT 시험을 실시했다(도 1). 또한, 눈물량의 평가는 쉬르머 시험을 실시했다. 마취 하에서 마우스 하안검의 결막낭에 1mm폭으로 재단한 쉬르머 시험지의 선단을 삽입하고 5분 후에 시험지를 뽑아 젖은 부분의 길이를 0.5mm 단위로 읽어 그 수치를 눈물량으로 했다(도 2).
도 1 및 2에 나타난 바와 같이, 아포시닌 점안군에 있어서 드라이 아이 모델에서의 BUT단축 및 눈물량의 저하가 개선되어 아포시닌이 눈물층 안정화제로서 유용하다는 것을 보였다.
<각막상피장애 치료효과의 평가>
실시예 1에서 제작한 드라이 아이 모델에 있어서 BUT 계측 후 슬릿 램프(코와사제, SL-17)를 이용해 블루 필터 하에서 플루오레세인 염색 이미지에 대해 사진 촬영을 실시하여 각막상피장애를 해석했다(도 3). 플루오레세인 염색에 의해 각막의 장애 부분이 염색된다. 각막 장애 점수는 마우스 눈의 중심 부분을 한 영역으로 하고 그 이외의 영역을 사등분하여 총 5개의 각각의 영역에 대해 염색 정도에 따라 0 ~ 3점으로 점수화했다(총 15점).
도 3에 나타난 바와 같이, 실시예 1의 드라이 아이 모델에서 발생한 각막상피장애에 대하여 아포시닌 점안군에서 유의미적인 개선이 인정되었고, 각막상피장애 치료제로서 아포시닌이 유용할 것을 나타냈다.
실시예 2 : 드라이 아이 모델 동물에 대한 아포시닌의 치료효과
C57BL6 마우스 웅성(9주령)을 실험환경으로의 순화를 실시한 후, 체중값이 거의 균일하고, 눈에 이상이 없는 것에 대해, 하기 3군(n = 3)으로 군을 나누었다.
·7주령/정상 (비 드라이 아이 군)
·7주령/드라이 아이 모델 + 대조군(용매 점안)
·7주령/드라이 아이 모델 + 아포시닌 점안 군
드라이 아이 모델은 린(Lin) 등의 방법(비특허문헌 4)에 근거해 0.2% 염화벤잘코늄(benzalkonium chloride) 용액을 점안함으로써 제작했다. 이 모델에서는 0.2% 염화벤잘코늄 용액의 점안에 의해 투여 1일 후부터 BUT단축, 눈물량 감소, 각막상피장애 등의 드라이 아이 증상을 나타낸다(비특허문헌 4). 염화벤잘코늄 용액을 2일간 하루 2회 점안 후 대조군에는 PBS만을, 또 시험군에는 아포시닌 0.003%(w/v)를 PBS에 현탁한 용액을 1일 4회 양쪽 눈에 3㎕씩 점안했다. 아포시닌의 점안 개시 2일 후에 이소플루란 마취 하에서 0.1% 플루오레세인 나트륨 용액을 양쪽 눈에 각 1㎕ 점안 후 슬릿 램프(코와사제, SL-17)를 이용해 블루 필터 하에서 염색 이미지를 촬영해, 플루오레세인 염색 점수를 해석했다(도 4).
도 4에 나타난 바와 같이, 염화벤잘코늄 용액에 의해 유발된 각막상피장애는 아포시닌 점안군에 있어서 유의미하게 개선되었고, 다른 약제에 의해 유발된 드라이 아이 모델에 있어서도 아포시닌이 각막상피장애 치료제로서 유용한 것을 보였다.
실시예 3 : 드라이 아이 모델 동물에 대한 아포시닌의 치료효과
C57BL6 마우스 웅성(7주령)을 실험환경으로의 순화를 실시한 후, 체중값이 거의 균일하고, 눈에 이상이 없는 것에 대해, 하기 3군(n = 4)으로 군을 나누었다.
·7주령/정상 (비 드라이 아이 군)
·7주령/드라이 아이 모델 + 대조군 (용매 점안)
·7주령/드라이 아이 모델 + 아포시닌 점안군
드라이 아이 모델은 엘로티닙을 5mg/ml 농도로 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 용해하여 시험 개시부터 매일 50mg/kg/day 되도록 복강내 주사로 투여함으로써 제작했다. 정상 비투여군에는 용매의 0.5% 메틸셀룰로오스 용액을 동일하게 투여했다. 엘로티닙을 1주일간 투여한 후 대조군에는 PBS만을, 또 시험군에는 아포시닌 0.003%(w/v)를 PBS에 현탁한 용액을 하루 2회, 매일 양쪽 눈에 3㎕씩 점안했다. 점안 개시 1주일 후에 이소플루란 마취 하에서 0.1% 플루오레세인 나트륨 용액을 양쪽 눈에 각 1㎕ 점안 후 슬릿 램프(코와사제, SL-17)를 이용해 블루 필터 하에서 BUT 시험을 실시했다(도 5).
도 5에 나타난 바와 같이, 엘로티닙의 전신투여 드라이 아이 모델에 의해 현저하게 저하된 BUT는 아포시닌의 점안에 의해 유의미하게 개선되었고, 아포시닌이 눈물층 안정화제로서 유용한 것을 나타냈다.
실시예 3에 있어서, 아포시닌 점안 개시 1 주일 후에 이소플루란 마취 하에서 사진 촬영과 함께, 각막의 장애의 정도를 점수화했다(도 6).
도 6에 나타난 바와 같이, 엘로티닙의 전신투여에 의해 유발된 각막상피장애는 아포시닌 점안군에 있어서 유의미하게 개선되었고, 아포시닌이 전신성 약제에 의해 유발된 드라이 아이 모델에 있어서도 각막상피장애 치료제로서 유용한 것을 나타냈다.
<마이봄샘 기능부전 치료효과의 평가>
실시예 3에서 이용한 마우스에 대해서 아포시닌 점안 개시 2주 후에 도살하고, 상안검에 대해 피부 및 결막 상피를 제거한 후에 실체 현미경 하에서 투과 광원을 이용하여 마이봄샘 실루엣을 관찰·촬영했다. 도 7a는 드라이 아이 모델 마우스에서 채취한 상안검의 실루엣 이미지를 보여준다. 검게 우거진 수목의 그림자처럼 보이는 곳이 모두 마이봄샘이 된다. 또한, 상안검 촬영 부분의 마이봄샘 실루엣 이미지에 대해서 화상 해석 소프트 이미지J(ImageJ)를 이용해 면적의 정량(定量)을 실시했다(도 7).
도 7에 나타난 바와 같이, 마이봄샘의 실루엣을 비교하면, 드라이 아이 모델에서는 마이봄샘의 결손 부분이 보이지만, 아포시닌 점안에 의해 결손 부분의 경감이 확인되었다. 이때의 마이봄샘의 실루엣 면적을 정량했을 때, 아포시닌 점안에 의해 유의미한 마이봄샘의 위축이 억제되어 있는 것이 밝혀졌다.
따라서 아포시닌은 마이봄샘의 위축을 개선하는 작용을 가지며, 마이봄샘 기능부전 치료제로서 유용한 것을 나타냈다.
실시예 4 : 드라이 아이 모델 동물에 대해 아포시닌의 치료효과 (비교시험 1)
C57BL6 마우스 웅성(7주령)을 실험환경으로의 순화를 실시한 후, 체중값이 거의 동일하고, 눈에 이상이 없는 것에 대해, 하기 군(n = 4)로 군을 나누었다.
·7주령/정상 (비 드라이 아이 군)
·7주령/드라이 아이 모델 + 대조군 (용매 점안)
·7주령/드라이 아이 모델 + 아포시닌 0.1%(w/v) 점안군
·7주령/드라이 아이 모델 + 히알루론산 0.5%(w/v) 점안군
드라이 아이 모델은 염화벤잘코늄 용액을 1일 2회 3㎕씩 8일간 점안하는 것으로 제작했다. 그 후, 대조군에는 0.5% 메틸셀룰로오스 용액만을, 또 시험군에는 아포시닌 0.1%(w/v) 또는 히알루론산 0.5%(w/v)를 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁한 용액을 1일 2회 양쪽 눈에 3㎕씩 15일간 점안했다.
비교시험약제의 점안 개시 1, 3, 6, 8일 후에, 쉬르머 시험을 실시하여, 눈물량의 평가를 실시했다.
도 8에 나타난 바와 같이, 실시예 4의 드라이 아이 모델에 있어서, 대조군에서는 정상군과 비교하여 현저하게 눈물량이 저하되었다. 아포시닌 점안군에 있어서는 점안 개시 3일 이후, 히알루론산 점안군과 비교하여 현저한 눈물량의 개선이 인정되었다. 이것으로부터 아포시닌은 눈물층 안정화제로서 히알루론산보다 유효한 것을 보여주었다.
실시예 4에 있어서, 비교시험약제의 점안 개시 1, 3, 6, 8, 15일 후에, 0.1% 플루오레세인 나트륨 용액을 양쪽 눈에 각 1㎕씩 점안 후, 슬릿 램프(코와사제, SL-17)를 이용하여 블루 필터 하에서 플루오레세인 염색 이미지에 대해 관찰하고, 각막상피장애의 정도를 점수화했다.
도 9a에 나타난 바와 같이, 실시예 4의 드라이 아이 모델에 있어서, 대조군 에서는 정상군과 비교하여 유의미하게 플루오레세인 염색 점수가 증가하고, 각막상피장애가 관찰되었다. 도 9a에서 나타난 바와 같이, 아포시닌 점안군에서는 점안 개시 3일 후에 있어서, 대조군과 비교하여 유의미하게 플루오레세인 염색 점수가 저하되고, 각막장애가 개선되었다. 한편, 히알루론산 점안군에서는 그 효과가 나타나지 않았다. 더욱이, 도 9b에 나타난 바와 같이, 아포시닌 점안군에서는 점안 개시 후 15일에 있어서도 유의미하게 플루오레세인 염색 점수의 저하를 나타냈다. 이상으로부터, 아포시닌은 각막상피장애 치료제로서 히알루론산보다 유효한 것을 보였다.
실시예 5 : 드라이 아이 모델 동물에 대한 아포시닌의 치료효과 (비교시험 2)
C57BL6 마우스 웅성(7주령)을 실험환경으로의 순화를 실시한 후, 체중값이 거의 균일하고, 눈에 이상이 없는 것에 대해, 하기 군(n = 3 ~ 4)으로 군을 나누었다.
·7주령/정상 (비 드라이 아이 군)
·7주령/드라이 아이 모델 + 대조군 (용매 점안)
·7주령/드라이 아이 모델 + 아포시닌 0.003%(w/v) 점안군
·7주령/드라이 아이 모델 + 아포시닌 0.03%(w/v) 점안군
·7주령/드라이 아이 모델 + 디쿠아포솔나트륨 3% 점안군
·7주령/드라이 아이 모델 + 히알루론산 0.5%(w/v) 점안군
드라이 아이 모델은 0.2% 염화벤잘코늄 용액을 1일 2회 3㎕ 씩 8일간 점안하는 것으로 제작했다. 그 후, 대조군에는 PBS만을, 또 시험군에는 아포시닌 0.003%(w/v), 0.3%(w/v), 히알루론산 0.5%(w/v)를 PBS에 현탁한 용액, 디쿠아포솔나트륨 3% 점안액을 1일 2회 양쪽 눈에 3㎕씩 9일간 점안했다.
비교시험약제의 점안 개시 2일 후에, 쉬르머 시험을 실시하여, 눈물량을 평가했다.
도 10에 나타난 바와 같이, 실시예 5의 드라이 아이 모델에 있어서, 대조군에서는 정상군과 비교하여 현저하게 눈물량이 저하되었다. 한편, 도 10에 나타난 바와 같이, 아포시닌 0.003%, 0.03% 점안군은, 점안 개시 2일 후에 있어서, 히알루론산 점안군, 디쿠아포솔나트륨 점안군과 비교하여 현저하게 눈물량의 개선이 인정되었다. 이것으로부터 아포시닌은 눈물층 안정화제로서 히알루론산, 디쿠아포솔나트륨 보다 유효한 것을 보였다.
실시예 5에 있어서, 비교시험약제의 점안 개시 1, 2, 5, 9일 후에, 0.1% 플루오레세인나트륨 용액을 양쪽 눈에 각 1㎕ 점안 후, 슬릿 램프(코와사제, SL-17)을 이용하여 블루 필터 하에서 플루오레세인 염색 이미지에 대해 관찰하고, 각막상피장애의 정도를 점수화했다.
도 11a에 나타난 바와 같이, 실시예 5의 드라이 아이 모델에 있어서, 대조군에서는 정상군과 비교하여 유의미하게 플루오레세인 염색 점수가 증가하여, 각막상피장애가 관찰되었다. 한편, 아포시닌 0.03% 점안군에서는, 점안 개시 2일 후에 있어서, 대조군과 비교하여 유의미하게 플루오레세인 염색 점수가 저하되어, 각막상피장애의 개선이 나타났다. 한편, 히알루론산 점안군, 디쿠아포솔나트륨 점안군에서는 그 효과는 나타나지 않았다. 더욱이, 도 11b에 나타난 바와 같이, 점안 개시 9일 후에 있어서, 아포시닌 0.003%, 아포시닌 0.03% 점안군에서는, 대조군, 히알루론산 점안군, 디쿠아포솔나트륨 점안군과 비교하여 유의미하게 플루오레세인 염색 점수가 개선됐다. 이상의 내용으로부터, 아포시닌은 각막상피장애 치료제로서 히알루론산, 디쿠아포솔나트륨보다 유효한 것을 보였다.
눈물분비감소형, 증발항진형, BUT단축형 중 어떠한 드라이 아이에 있어서도, 눈물층의 안정화(BUT의 단축 개선이나 눈물 감소의 개선) 및 각막상피장애의 경감이 치료의 중요한 성과로 여겨진다. 더욱이 마이봄샘 기능부전의 개선은 드라이 아이의 상당한 비율에서 보여지는 MGD의 개선을 가져온다.
실시예 1 내지 5에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 아포시닌은 눈물층 안정화 효과, 각막상피장애 치료효과, 마이봄샘 기능부전 치료효과를 가지며, 눈물분비감소형, 증발항진형, BUT단축형 중 어떠한 드라이 아이에 있어서도 현저한 드라이 아이 예방, 개선 또는 치료효과를 나타낸다.
아포시닌을 유효성분으로 하는 본원 발명의 처치제에 의해, 눈물층의 안정화 효과, 각막상피장애 치료효과, 마이봄샘 기능부전 치료효과가 인정되어, 기존 약과는 다른 작용에 의해 보다 높은 유효성을 나타냈다. 따라서, 본원 발명은 드라이 아이의 예방제, 개선제 또는 치료제로서 유용하다.
Claims (12)
- 아포시닌을 함유하는 눈물층 안정화제(stabilizing agent).
- 아포시닌을 함유하는 각막상피장애 치료제(therapeutic agent).
- 아포시닌을 함유하는 마이봄샘 기능부전의 치료제(therapeutic agent).
- 아포시닌을 함유하는 드라이 아이(dry eye) 예방제(prophylactic agent), 개선제(ameliorating agent) 또는 치료제(therapeutic agent).
- 드라이 아이 예방제, 개선제 또는 치료제인 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 제제(agent).
- 눈물감소형 드라이 아이 예방제, 개선제 또는 치료제인 제 4 항 또는 제 5 항에 기재된 제제(agent).
- 증발항진형 드라이 아이 예방제, 개선제 또는 치료제인 제 4 항 또는 제 5 항에 기재된 제제(agent).
- BUT단축형 드라이 아이 예방제, 개선제 또는 치료제인 제 4 항 또는 제 5 항에 기재된 제제(agent).
- 제 1 항에 있어서,
안정피로(eye fatigue), 눈의 피로, 눈의 건조(eye dryness), 눈의 침침함, 눈의 통증, 눈부심, 눈의 무거움, 눈의 불쾌감, 눈곱, 유루(流淚), 눈물감소증, 노화건성안(age-related dry eye), 핍루증(乏淚症), 안구건조증(dry eye syndrome), 쇼그렌증후군(Sjogren's syndrome), 건성각결막염, 스티븐스존슨증후군(Stevens-Johnson syndrome), 안구유천포창, 안검연염, 폐안부전(閉眼不全), 지각신경마비, 드라이 아이, 눈물감소형 드라이 아이, 증발항진형 드라이 아이, BUT단축형 드라이 아이, 알레르기성결막염과 관련된 드라이 아이, 바이러스성 결막염 후의 드라이 아이, 백내장수술 후의 드라이 아이, VDT 작업과 관련된 드라이 아이, 모니터 화면을 장시간 주시하는 것에 의한 드라이 아이, 및 콘택트렌즈 착용과 관련된 드라이 아이로 이루어지는 군에서 선택되는 질환 또는 증상, 및 콘택트렌즈를 착용했을 때의 불쾌감, 눈꺼풀경계부상피병변(lid wiper epitheliopathy), 각결막상피장애, 각막상피박리, 각막상피미란, 각막궤양 및 눈감염증으로 이루어지는 군에서 선택되는, 눈물층 불안정화에 의한, 질환 또는 증상에 대한 예방제(prophylactic agent), 개선제(ameliorating agent) 또는 치료제(therapeutic agent)인, 제제(agent). - 제 2 항에 있어서,
안정피로(eye fatigue), 눈의 피로, 눈의 건조, 눈의 침침함, 눈의 통증, 눈부심, 눈의 무거움, 눈의 불쾌감, 눈곱, 유루(流淚), 각막궤양, 각막상피박리, 각막염, 드라이 아이, 눈물감소형 드라이 아이, 증발항진형 드라이 아이, BUT단축형 드라이 아이, 결막염, 만성표층각막염, 각막미란, 약제성각막장애, 천연성(遷延性)각막장애, 표층점상각막증(表層点狀角膜症), 각막상피결손, 결막상피결손, 건성각결막염, 상윤부각결막염, 필라멘트각결막염, 감염성각막염, 비감염성각막염, 감염성결막염, 비감염성결막염, 각결막장애에 따른 각막 반흔화(瘢痕化) 혹은 각막에서의 반흔(瘢痕) 형성, 및 결막 반흔화 혹은 결막에서의 반흔 형성으로 이루어지는 군에서 선되는되는, 각막상피장애에 의한, 질환 또는 증상에 대한 예방제, 개선제 또는 치료제인, 제제(agent). - 제 3 항에 있어서,
안정피로(eye fatigue), 눈의 피로, 눈의 건조, 눈의 침침함, 눈의 통증, 눈부심, 눈의 무거움, 눈의 불쾌감, 눈꺼풀이 뜨거운 작열감, 눈곱, 유루(流淚), 드라이 아이, 눈물감소형 드라이 아이, 증발항진형 드라이 아이, BUT단축형 드라이 아이, 마이봄샘염, 표층점상각막증(表層点狀角膜症), 및 안검염으로 이루어지는 군에서 선택되는, 마이봄샘 기능부전에 의한, 질환 또는 증상에 대한 예방제, 개선제 또는 치료제인, 제제(agent). - 점안제, 안연고, 세안약(洗眼藥), 주사제, 부착제, 겔 또는 투입제인 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된, 제제(agent).
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