CN116350856A - 一种中心静脉导管涂层组合物及中心静脉导管 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种复合涂层。本发明还提供了一种中心静脉导管。本发明提供的在中心静脉导管表面的涂层，包括底层和顶层。底层具有增强粘附力的作用，涂层与基材粘结牢固；顶层通过光交联与底层结合，具有亲水润滑，抗凝功能。本发明提供的涂层组合物与中心静脉导管基体材料牢固结合，形成生物相容性和抗凝效果好的涂层。
Description
技术领域
本发明属于中心静脉导管涂层技术领域，涉及一种复合涂层及一种中心静脉导管，尤其涉及一种中心静脉导管涂层组合物及中心静脉导管。
背景技术
中心静脉导管主要为聚氨酯材质或者硅胶材质医疗器械，通常穿刺留置在锁骨下静脉、股静脉和颈内静脉中，用于手术或危重病人的治疗。中心静脉导管分为多种型号，包括有单腔、双腔、三腔的中心静脉导管等。在临床上，急诊科、ICU病房、麻醉科、血透室等科室比较常用，用途也比较广泛，可以测量中心静脉压评估补液量；对于营养不良的患者可以作为长期肠外营养的给予途径，大型手术且出血量比较多时，可以通过中心静脉导管给予大量快速的静脉输液来维持血压；尿毒症患者常作为血管通路进行血液透析，肿瘤患者化疗可以通过中心静脉导管输注肿瘤化疗药物，以防止静脉炎的发生。因而，中心静脉导管在医学临床上是一个重要的辅助治疗材料。
当中心静脉导管进入机体内后，材料的血液相容性对患者具有显著的影响，一定时间在表面会产生血栓，在表面涂敷药物是一种便捷方法，但是药物对人体存在一定副作用，而且还存在药物与导管结合力弱等等一系列问题。
因此，如何找到一种更为适宜的方式，解决中心静脉导管在应用时存在的上述问题，进一步拓宽其应用的深度与广度，已成为业内诸多一线研究人员亟待解决的问题之一。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种复合涂层及一种中心静脉导管，特别是一种中心静脉导管涂层组合物，本发明提供的涂层组合物能够形成生物相容性和抗炎抗凝血效果好的涂层，而且涂层能够与不同的基体材料牢固结合，更加适合中心静脉导管涂层化的实际应用中。
本发明提供了一种复合涂层，包括底层涂层以及复合在底层涂层上的顶层涂层；
所述底层涂层，按原料质量份数计，包括：
增粘组分 0.1～5 重量份；
活性稀释剂 0.1～5 重量份；
低聚物 0～5 重量份；
生物相容性聚合物 0.1～5 重量份；
光引发剂 0.01～2重量份；
溶剂 80～99 重量份；
所述顶层涂层，按原料质量份数计，包括：
低聚物 0.1～5 重量份；
生物相容性聚合物 0.5～5 重量份；
光引发剂 0.01～2重量份；
抗凝药物 0.5～5 重量份；
溶剂 80～99重量份。
优选的，所述增粘组分包括透明质酸衍生物、左旋多巴、左旋多巴衍生物、聚乙烯醇缩丁醛、多巴胺和二苯并24-冠-8醚中的一种或多种；
所述透明质酸衍生物包括甲基丙烯酸透明质酸、左旋多巴透明质酸和多巴胺透明质酸中的一种或多种。
优选的，所述透明质酸衍生物包括式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ所示结构化合物中的一种或多种；
其中，n为聚合度；
所述n为5～15；
所述透明质酸衍生物包括式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ所示结构化合物中的两种种时，式Ⅰ与式Ⅱ所示结构化合物的质量比、式Ⅰ与式ⅡI所示结构化合物的质量比、式IⅠ与式ⅡI所示结构化合物的质量比各自独立的选自为(0.01～10)：(0.01～10)；
所述透明质酸衍生物包括式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ所示结构化合物时，式Ⅰ所示结构化合物、式Ⅱ所示结构化合物与式ⅡI所示结构化合物的质量比为(0.01～10)：(0.01～10)：(0.01～10)。
优选的，所述左旋多巴衍生物包括甲基丙烯酸左旋多巴和/或左旋多巴透明质酸；
所述活性稀释剂包括甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸异冰片酯和三羟甲基丙烷乙氧基三丙烯酸酯中的一种或多种。
优选的，所述低聚物包括双酚A环氧丙烯酸酯、聚氨酯丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯和聚酯丙烯酸酯中的一种或多种；
所述光引发剂包括2-羟基-1-4-(2-羟乙氧基)苯基-2-甲基-1-丙酮，二苯甲酮，2-羟基-2-甲基-苯基丙酮-1，4-甲基二苯甲酮和2，4，6-二苯甲酮中的一种或多种；
优选的，所述溶剂包括水、乙醇、异丙醇、碳酸二甲酯和乙酸乙酯中的一种或多种。
所述复合涂层包括用于中心静脉导管的复合涂层。
优选的，所述生物相容性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯己内酰胺、聚乙二醇、透明质酸、聚己内酯，聚氨酯、脂质体和肝素类聚合物中的一种或多种；
所述抗凝药物包括肝素钠、双键化肝素、华法林、阿司匹林和波立维中的一种或多种。
优选的，所述底层涂层的厚度为1～100μm；
所述顶层涂层的厚度为1～100μm；
所述复合涂层为高粘合力复合涂层。
优选的，所述涂层的整体厚度为1～100μm；
所述复合涂层为高粘抗炎抗凝血复合涂层。
本发明还提供了一种中心静脉导管，包括导管基体材料和设置在所述导管基体材料表面上的涂层；
所述涂层包括上述技术方案任意一项所述的复合涂层。
本发明提供了一种复合涂层，包括底层涂层以及复合在底层涂层上的顶层涂层；所述底层涂层，按原料质量份数计，包括：0.1～5重量份的增粘组分、0.1～5重量份的活性稀释剂、0～5重量份的低聚物、0.1～5重量份的生物相容性聚合物、0.01～2重量份的光引发剂以及80～99重量份的溶剂；所述顶层涂层，按原料质量份数计，包括：0.1～5重量份的低聚物、0.5～5重量份的生物相容性聚合物、0.01～2重量份的光引发剂、0.5～5重量份的抗凝药物以及80～99重量份的溶剂。与现有技术相比，本发明研究认为，在中心静脉导管表面构筑润滑抗凝涂层是一种有效的方法，通过多羟基结构与聚合物表面的相互作用及超分子间相互作用，结合光固化交联制备具有牢固稳定、亲水润滑及抗凝的涂层的方法操作简易，制备的涂层性能稳定，也是医疗器械涂层化发展极具潜力的研究方向。
基于此，本发明特别设计了一种具有特定结构和组成的复合涂层，包括底层和顶层，其中底层具有增强粘附力的作用，涂层与基材粘结牢固；而顶层通过光交联与底层结合，具有亲水润滑，抗凝功能。本发明提供的涂层组合物与中心静脉导管基体材料牢固结合，形成生物相容性和抗凝效果好的涂层。本发明利用底涂层多羟基与材料表面相互作用以及超分子相互作用,表现出与中心静脉导管基材牢固的附着力，因而底层配方可用中心静脉导管表面增粘；通过顶涂层亲水性高分子结构及低聚物，使涂层具有自适应性和润滑性，同时负载抗凝药物可显著提升抗凝能力，适应血液微环境的变化，降低了植介入器械引发的病理反应，延长了中心静脉导管使用寿命。
本发明提供的复合涂层是一种集成性涂层，针对植介入器械从植入到服役全过程引起的病理环境进行设计。涂层中底层增粘组分与基底具有牢固的粘结力，提高涂层稳定性，同时与具有润滑性和生物相容性聚合物顶层交联，负载抗凝药物。本发明提供的中心静脉导管涂层组合物能够形成生物相容性和抗凝血效果好的涂层，涂层能够与基体材料牢固结合，更加适合应用于中心静脉导管。
实验表明，本发明提供的涂层成功涂覆于中心静脉导管，涂覆有本发明涂层的中心静脉导管的BCI值约为未加涂层的聚氨酯基底的7倍，表明本发明提供的涂层具有显著的抗凝血能力。
附图说明
图1为本发明实施例1中聚氨酯裸导管形成涂层前后的红外光谱图；
图2为本发明实施例1中涂层前后材料的酶标仪吸光值对比；
图3为本发明实施例1中涂层前后连续摩擦20次后的润滑性。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明所有原料，对其来源没有特别限制，在市场上购买的或按照本领域技术人员熟知的常规方法制备的即可。
本发明所有原料，对其纯度没有特别限制，本发明优选采用医药纯或中心静脉导管涂层制备领域使用的常规纯度。
本发明提供了一种复合涂层，包括底层涂层以及复合在底层涂层上的顶层涂层；
所述底层涂层，按原料质量份数计，包括：
增粘组分 0.1～5 重量份；
活性稀释剂 0.1～5 重量份；
低聚物 0～5 重量份；
生物相容性聚合物 0.1～5 重量份；
光引发剂 0.01～2重量份；
溶剂 80～99 重量份；
所述顶层涂层，按原料质量份数计，包括：
低聚物 0.1～5 重量份；
生物相容性聚合物 0.5～5 重量份；
光引发剂 0.01～2重量份；
抗凝药物 0.5～5 重量份；
溶剂 80～99重量份。
在本发明中，所述增粘组分的加入量为0.1～5重量份，可以为1～4重量份，优选为2～3重量份。
在本发明中，所述活性稀释剂的加入量为0.1～5重量份，可以为1～4重量份，优选为2～3重量份。
在本发明中，所述低聚物的加入量为0～5重量份，可以为1～4重量份，优选为2～3重量份。
在本发明中，所述生物相容性聚合物的加入量为0.1～5重量份，可以为1～4重量份，优选为2～3重量份。
在本发明中，所述光引发剂的加入量为0.01～2重量份，可以为0.1～1.5重量份，优选为0.5～1重量份。
在本发明中，所述溶剂的加入量为80～99重量份，可以为84～95重量份，优选为88～91重量份。
在本发明中，所述顶层涂层，按原料质量份数计，包括：
在本发明中，所述低聚物的加入量为0.1～5重量份，可以为1～4重量份，优选为2～3重量份。
在本发明中，所述生物相容性聚合物的加入量为0.5～5重量份，可以为1～4重量份，优选为2～3重量份。
在本发明中，所述光引发剂的加入量为0.01～2重量份，可以为0.1～1.5重量份，优选为0.5～1重量份。
在本发明中，所述抗凝药物的加入量为0.5～5重量份，可以为1～4重量份，优选为2～3重量份。
在本发明中，所述溶剂的加入量为80～99重量份，可以为84～95重量份，优选为88～91重量份。
在本发明中，所述增粘组分优选包括透明质酸衍生物、左旋多巴、左旋多巴衍生物、聚乙烯醇缩丁醛、多巴胺和二苯并24-冠-8醚中的一种或多种，更优选为透明质酸衍生物、左旋多巴、左旋多巴衍生物、聚乙烯醇缩丁醛、多巴胺或二苯并24-冠-8醚。
在本发明中，所述透明质酸衍生物优选包括甲基丙烯酸透明质酸、左旋多巴透明质酸和多巴胺透明质酸中的一种或多种，更优选为甲基丙烯酸透明质酸、左旋多巴透明质酸或多巴胺透明质酸。
在本发明中，所述透明质酸衍生物优选包括式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ所示结构化合物中的一种或多种，更优选为式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示结构化合物。
其中，n为聚合度；
在本发明中，所述n优选为5～15，更优选为7～13，更优选为9～11。
在本发明中，Ⅰ和Ⅲ的制备方法优选采用现有文献报道的制备方法，Ⅱ的制备方法优选与Ⅲ相同。
在本发明中，上述三种结构的透明质酸衍生物作为增粘组分可复配使用，当两种以上用于涂层时，优选具有下述比例。所述透明质酸衍生物包括式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ所示结构化合物中的两种种时，式Ⅰ与式Ⅱ所示结构化合物的质量比、式Ⅰ与式ⅡI所示结构化合物的质量比、式IⅠ与式ⅡI所示结构化合物的质量比各自独立的选自优选为(0.01～10)：(0.01～10)，更优选为(0.1～7)：(0.01～10)，更优选为(1～4)：(0.01～10)，更优选为(0.01～10)：(0.1～7)，更优选为(0.01～10)：(1～4)。
在本发明中，所述透明质酸衍生物包括式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ所示结构化合物时，式Ⅰ所示结构化合物、式Ⅱ所示结构化合物与式ⅡI所示结构化合物的质量比优选为(0.01～10)：(0.01～10)：(0.01～10)，更优选为(0.1～7)：(0.01～10)：(0.01～10)，更优选为(1～4)：(0.01～10)：(0.01～10)，更优选为(0.01～10)：(0.1～7)：(0.01～10)，更优选为(0.01～10)：(1～4)：(0.01～10)，更优选为0.01～10)：(0.01～10)：(0.1～7)，更优选为0.01～10)：(0.01～10)：(1～4)。
在本发明中，所述左旋多巴衍生物优选包括甲基丙烯酸左旋多巴和/或左旋多巴透明质酸，更优选为甲基丙烯酸左旋多巴或左旋多巴透明质酸。
在本发明中，所述活性稀释剂优选包括甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸异冰片酯和三羟甲基丙烷乙氧基三丙烯酸酯中的一种或多种，更优选为甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸异冰片酯或三羟甲基丙烷乙氧基三丙烯酸酯。
在本发明中，所述低聚物优选包括双酚A环氧丙烯酸酯、聚氨酯丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯和聚酯丙烯酸酯中的一种或多种，更优选为双酚A环氧丙烯酸酯、聚氨酯丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯或聚酯丙烯酸酯。
在本发明中，所述光引发剂优选包括2-羟基-1-4-(2-羟乙氧基)苯基-2-甲基-1-丙酮，二苯甲酮，2-羟基-2-甲基-苯基丙酮-1，4-甲基二苯甲酮和2，4，6-二苯甲酮中的一种或多种，更优选为2-羟基-1-4-(2-羟乙氧基)苯基-2-甲基-1-丙酮，二苯甲酮，2-羟基-2-甲基-苯基丙酮-1，4-甲基二苯甲酮或2，4，6-二苯甲酮。
在本发明中，所述溶剂优选包括水、乙醇、异丙醇、碳酸二甲酯和乙酸乙酯中的一种或多种，更优选为水、乙醇、异丙醇、碳酸二甲酯或乙酸乙酯。
在本发明中，所述复合涂层优选包括用于中心静脉导管的复合涂层。
在本发明中，所述生物相容性聚合物优选包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯己内酰胺、聚乙二醇、透明质酸、聚己内酯，聚氨酯、脂质体和肝素类聚合物中的一种或多种，更优选为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯己内酰胺、聚乙二醇、透明质酸、聚己内酯，聚氨酯、脂质体或肝素类聚合物。
在本发明中，所述抗凝药物优选包括肝素钠、双键化肝素、华法林、阿司匹林和波立维中的一种或多种，更优选为肝素钠、双键化肝素、华法林、阿司匹林或波立维。
在本发明中，所述底层涂层的厚度优选为1～100μm，更优选为1～30μm，更优选为1～20μm。
在本发明中，所述顶层涂层的厚度优选为1～100μm，更优选为1～30μm，更优选为1～20μm。
在本发明中，所述复合涂层优选为高粘合力复合涂层。
在本发明中，所述涂层的整体厚度优选为1～100μm，更优选为1～30μm，更优选为1～20μm。
在本发明中，所述复合涂层优选为高粘抗炎抗凝血复合涂层。
本发明为完整和细化整体技术方案，更好的保证复合涂层的结构和组成，进一步提高涂层在中心静脉导管上应用时的牢固性、抗菌性、生物相容性以及抗凝效果，上述复合涂层可以包括以下内容：
中心静脉导管涂层组合物，包括
底层质量百分含量的组分：
0.1wt％～5wt％增粘组分；
0.1wt％～5wt％活性稀释剂；
0wt％～5wt％低聚物；
0.1wt％～5wt％生物相容性聚合物；
0.01wt％～2wt％光引发剂；
80wt％～99wt％溶剂。
顶层质量百分含量的组分：
0wt％～5wt％活性稀释剂；
0.1wt％～5wt％低聚物；
0.5wt％～5wt％生物相容性聚合物；
0.5wt％～5wt％抗凝药物；
0.01wt％～2wt％光引发剂；
80wt％～99wt％溶剂。
具体的，所述底层增粘组分选自透明质酸衍生物、左旋多巴及其衍生物、聚乙烯醇缩丁醛、多巴胺、二苯并24-冠-8醚中的至少一种。
具体的，透明质酸衍生物包括甲基丙烯酸透明质酸、左旋多巴透明质酸、多巴胺透明质酸中的至少一种。
具体的，所述的透明质酸衍生物，包括：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ结构。
具体的，所述Ⅰ合成使用催化剂为三乙胺、四丁基溴化铵，反应的温度为30℃～150℃，反应的时间为1h～40h。
具体的，所述Ⅱ合成使用催化剂为：1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)、N-羟基琥珀酰亚胺，反应的温度为30℃～150℃，反应的时间为1h～40h。
具体的，所述Ⅲ合成使用催化剂为：1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)、N-羟基琥珀酰亚胺，反应的温度为30℃～150℃，反应的时间为1h～40h。
具体的，所述的三种结构透明质酸衍生物，Ⅰ、Ⅱ、ⅢI比例为0～10：0～10：0～10。
具体的，所述的底涂层和顶涂层，所述的活性稀释剂选自甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸异冰片酯，三羟甲基丙烷乙氧基三丙烯酸酯其中至少一种。
具体的，所述的底涂层和顶涂层，所述低聚物选自双酚A环氧丙烯酸酯、聚氨酯丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚酯丙烯酸酯中的至少一种。
具体的，所述的底涂层和顶涂层，所述生物相容性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯己内酰胺、聚乙二醇、透明质酸、聚己内酯，聚氨酯、脂质体、肝素类聚合物中的至少一种。
具体的，所述的底涂层和顶涂层，所述光引发剂选自2-羟基-1-4-(2-羟乙氧基)苯基-2-甲基-1-丙酮，二苯甲酮，2-羟基-2-甲基-苯基丙酮-1，4-甲基二苯甲酮，2，4，6-二苯甲酮中的至少一种。
具体的，所述的顶涂层，所述抗凝药物选自肝素钠、双键化肝素、华法林、阿司匹林、波立维中的至少一种。
具体的，所述的底涂层和顶涂层，其特征在于，所述的溶剂选自水、乙醇、异丙醇、碳酸二甲酯、乙酸乙酯其中至少一种。
本发明利用底涂层多羟基与材料表面相互作用以及超分子相互作用,表现出与中心静脉导管基材牢固的附着力，因此本发明所述底层配方可用中心静脉导管表面增粘；通过顶涂层亲水性高分子结构及低聚物，使涂层具有自适应性和润滑性，同时负载抗凝药物可显著提升抗凝能力，适应血液微环境的变化，降低了植介入器械引发的病理反应，延长了中心静脉导管使用寿命。
进一步的：
在本发明的某些实施例中，所述的涂层组合物底层增粘组分选自透明质酸衍生物、左旋多巴及其衍生物、聚乙烯醇缩丁醛、多巴胺、二苯并24-冠-8醚中的至少一种，优选透明质酸衍生物、甲基丙烯酸左旋多巴、聚乙烯醇缩丁醛、二苯并24-冠-8醚。
具体的，所述的透明质酸衍生物，包括甲基丙烯酸透明质酸、左旋多巴透明质酸、多巴胺透明质酸中的至少一种。所述的透明质酸衍生物，包括：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ结构。
具体的，上述三种结构透明质酸衍生物采用酯化反应得到，其制备方法包括以下步骤：将透明质酸、甲基丙烯酸缩水甘油酯、左旋多巴、多巴胺在溶剂中分别反应，得到上述具有增粘结构三种产物。
具体而言，所述Ⅰ合成，将透明质酸、甲基丙烯酸缩水甘油酯，羧基和环氧基摩尔比1：0.1～1：10，优选1：0.5～1：5，搅拌并在氮气保护下进行回流反应，得到反应液，三乙胺、四丁基溴化铵为催化剂，加剂量摩尔分数0.1％-5％，优选0.1％-2％，反应的温度为30℃～150℃，优选30℃～100℃，反应的时间为1h～40h，优选10h～40h
所述Ⅱ合成，将透明质酸、左旋多巴，羧基和胺基基摩尔比1：0.1～1：10，优选1：0.5～1：5，搅拌并在氮气保护下进行回流反应，得到反应液，二氯甲烷中溶解，使用催化剂为：1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)、N-羟基琥珀酰亚胺，加剂量摩尔分数0.1％-5％，优选0.1％-2％，反应的温度为30℃～150℃，优选30℃～100℃，反应的时间为1h～40h，优选10h～40h。
具体的，所述Ⅲ合成，将透明质酸、多巴胺，羧基和胺基基摩尔比1：0.1～1：10，优选1：0.5～1：5，搅拌并在氮气保护下进行回流反应，得到反应液，二氯甲烷中溶解，使用催化剂为：1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)、N-羟基琥珀酰亚胺，加剂量摩尔分数0.1％-5％，优选0.1％-2％，反应的温度为30℃～150℃，优选30℃～100℃，反应的时间为1h～40h，优选10h～40h。
具体的，所述的三种结构透明质酸衍生物Ⅰ、Ⅱ、ⅢI比例为0～10：0～10：0～10。
具体的，所述的活性稀释剂选自甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸异冰片酯，三羟甲基丙烷乙氧基三丙烯酸酯其中至少一种，优选甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、三羟甲基丙烷乙氧基三丙烯酸酯。
具体的，所述低聚物选自双酚A环氧丙烯酸酯、聚氨酯丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚酯丙烯酸酯中的至少一种，优选双酚A环氧丙烯酸酯、聚氨酯丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯。
具体的，所述生物相容性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯己内酰胺、聚乙二醇、透明质酸、聚己内酯、聚氨酯、脂质体、肝素类聚合物中的至少一种，优选聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、透明质酸、脂质体。
具体的，所述光引发剂选自2-羟基-1-4-(2-羟乙氧基)苯基-2-甲基-1-丙酮，二苯甲酮，2-羟基-2-甲基-苯基丙酮-1，4-甲基二苯甲酮，2，4，6-二苯甲酮中的至少一种，优选2-羟基-1-4-(2-羟乙氧基)苯基-2-甲基-1-丙酮，二苯甲酮，2-羟基-2-甲基-苯基丙酮-1，4-甲基二苯甲酮。
具体的，所述抗凝药物选自肝素钠、双键化肝素、华法林、阿司匹林、波立维中的至少一种，优选肝素钠、双键化肝素、华法林、阿司匹林。
具体的，所述的溶剂选自水、乙醇、异丙醇、碳酸二甲酯、乙酸乙酯其中至少一种，优选水、乙醇、异丙醇。
在一个实施例中，所述底层质量百分含量的组分：0.1wt％～5wt％，增粘组分，优选0.1wt％～4wt％，更有选0.1wt％～3wt％；0.1wt％～5wt％活性稀释剂，优选0.1wt％～4wt％，更优选0.1wt％～3wt％；0wt％～5wt％低聚物，优选0.1wt％～4wt％，更优选0.1wt％～3wt％；0.01wt％～2wt％光引发剂，优选0.01wt％～3wt％，更优选0.1wt％～0.5wt％；80wt％～99wt％溶剂，优选85wt％～99wt％，更优选85wt％～95wt％。
顶层质量百分含量的组分：0.1wt％～5wt％低聚物，优选0.1wt％～4wt％，更优选0.1wt％～3wt％；0.5wt％～5wt％生物相容性聚合物，优选0.5wt％～4wt％，更优选0.1wt％～3wt％；0.5wt％～5wt％抗凝药物，优选0.5wt％～4wt％，更优选0.5wt％～3wt％；0.01wt％～2wt％光引发剂，优选0.01wt％～1wt％，更优选0.01wt％～0.5wt％；80wt％～99wt％溶剂，优选85wt％～99wt％，更优选85wt％～95wt％。
本发明提供了一种中心静脉导管，包括导管基体材料和设置在所述导管基体材料表面上的涂层。
所述涂层包括上述技术方案任意一项所述的复合涂层。
在本发明中，所述中心静脉导管，包括中心静脉导管基体材料和设置在所述中心静脉导管基体材料表面上的涂层；所述涂层由上述几十年方案任一所述的涂层组合物形成。
本发明提供的涂层，由上述涂层组合物形成。本发明所述涂层为一种集成性涂层，针对植介入器械从植入到服役全过程引起的病理环境进行设计。涂层中底层增粘组分与基底具有牢固的粘结力，提高涂层稳定性，同时与具有润滑性和生物相容性聚合物顶层交联，负载抗凝药物。
在本发明中，所述设置的过程具体包括通过交联反应复合在导管基体材料表面。具体的，所述交联反应为紫外光交联反应。
在本发明中，所述反应的波长为100～400nm，优选为200～400nm。
在本发明中，所述反应的时间为200～3000s，优选为400～2000s。
本发明提供了一种涂层化中心静脉导管，包括基体材料和设置在所述基体材料表面上的涂层；所述涂层由上述的涂层组合物形成或者所述涂层为上述的涂层或者所述涂层为上述的制备方法得到的涂层。
在本发明中，所述基体材料表面上的涂层的厚度为1～100μm，更优选为1～30μm，更优选为1～20μm。
本发明提供的中心静脉导管涂层组合物能够形成生物相容性和抗凝血效果好的涂层，涂层能够与基体材料牢固结合，适合应用于中心静脉导管。
本发明上述内容提供了及一种中心静脉导管涂层组合物及中心静脉导管。本发明提供的具有特定结构和组成的复合涂层，包括底层和顶层，其中底层具有增强粘附力的作用，涂层与基材粘结牢固；而顶层通过光交联与底层结合，具有亲水润滑，抗凝功能。本发明提供的涂层组合物与中心静脉导管基体材料牢固结合，形成生物相容性和抗凝效果好的涂层。本发明利用底涂层多羟基与材料表面相互作用以及超分子相互作用,表现出与中心静脉导管基材牢固的附着力，因而底层配方可用中心静脉导管表面增粘；通过顶涂层亲水性高分子结构及低聚物，使涂层具有自适应性和润滑性，同时负载抗凝药物可显著提升抗凝能力，适应血液微环境的变化，降低了植介入器械引发的病理反应，延长了中心静脉导管使用寿命。
本发明提供的复合涂层是一种集成性涂层，针对植介入器械从植入到服役全过程引起的病理环境进行设计。涂层中底层增粘组分与基底具有牢固的粘结力，提高涂层稳定性，同时与具有润滑性和生物相容性聚合物顶层交联，负载抗凝药物。本发明提供的中心静脉导管涂层组合物能够形成生物相容性和抗凝血效果好的涂层，涂层能够与基体材料牢固结合，更加适合应用于中心静脉导管。
实验表明，本发明提供的涂层成功涂覆于中心静脉导管，涂覆有本发明涂层的中心静脉导管的BCI值约为未加涂层的聚氨酯基底的7倍，表明本发明提供的涂层具有显著的抗凝血能力。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种复合涂层及一种中心静脉导管进行了详细描述，但是应当理解，这些实施例是在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制，本发明的保护范围也不限于下述的实施例。
实施例1
含甲基丙烯酸透明质酸(Ⅰ)涂层
将甲基丙烯酸透明质酸(Ⅰ)0.3g，三羟甲基丙烷乙氧基三丙烯酸酯0.2g，40000Da聚乙烯吡咯烷酮0.2g，2-羟基-2-甲基-苯基丙酮-1，4-甲基二苯甲酮0.007g，溶解于异丙醇溶剂20ml中，室温下机械搅拌至均一溶液，配置底涂层液。将40000Da聚乙烯吡咯烷酮0.4g，700Da的聚乙二醇二甲基丙烯酸酯0.2g，肝素钠0.03g，阿司匹林0.01g，2-羟基-2-甲基-苯基丙酮-1，4-甲基二苯甲酮0.007g，溶解于水和异丙醇(1：4)混合溶液20ml中，室温下机械搅拌至均一溶液，配置顶涂层液。
将中心静脉导管置于底涂层溶液中2min，取出置于365nm紫外光下辐照10min，然后取出置于顶涂层溶液中2min，取出置于365nm紫外光下辐照10min。
对形成涂层前后导管进行红外光谱测试，结果如图1所示。
参见图1，图1为本发明实施例1中聚氨酯裸导管形成涂层前后的红外光谱图。
由图1可以看出，对比两样品表面红外光谱曲线，聚氨酯裸导管表面在形成涂层前后有明显区别，形成涂层后，聚氨酯原有吸收峰强度被削弱，取而代之的是涂层成分中基团的特征吸收峰，3402cm-1处透明质酸羟基以及胺基峰，1715cm-1为酰胺羰基峰，1657cm-1为酯羰基峰，1181cm-1为醚键吸收峰，953cm-1为糖环反对称平面外振动峰，这表明导管表面涂层化良好，涂层成功制备。
对形成涂层前后的聚氨酯基底材料通过酶标仪测试吸光值，将血液收集于有3.6mL的3.5％柠檬酸钠的小瓶中以防凝固，将200μL所述血液分别滴加在涂层和聚氨酯基底材料表面，然后分别滴加20μL的浓度为0.2mol/L的氯化钙溶液，37℃下孵育5min。完成后，将25mL的去离子水加入以破坏未凝的红细胞，运用酶标仪检测涂层抗凝血能力。
以BCI代表抗凝能力大小，BCI数值越大，抗凝效果越好。
BCI的计算公式为：
在公式(1)中，ODsample为酶标仪所测样品在541nm处吸光度。ODblank为将新鲜的200μL血液用25ml去离子水溶血后样品在541nm处的吸光度。
通过计算得到形成涂层前后的聚氨酯基底材料的抗凝能力BCI值，结果如图2所示。
参见图2，图2为本发明实施例1中涂层前后材料的酶标仪吸光值对比。
由图2中涂层前后两个数值之间的差异表明，本发明中涂层有显著的抗凝血性能。
对形成涂层前后的聚氨酯基底材料通过导管润滑性能测试仪测试摩擦系数，在5N下循环20次，观察摩擦系数的变化，反应涂层的粘附力以及稳定性。
参见图3，图3为本发明实施例1中涂层前后连续摩擦20次后的润滑性。
由图3可以看出，涂层导管摩擦系数显著低于未涂层导管，表明涂层具有优异的润滑性，而且在5N下循环20次，依然保持稳定在0.26附近，表明本涂层具有良好的粘附力和优异的涂层稳定性。
实施例2
含左旋多巴透明质(Ⅱ)酸涂层
左旋多巴透明质酸(Ⅱ)0.3g，三羟甲基丙烷乙氧基三丙烯酸酯0.2g，40000Da聚乙烯吡咯烷酮0.2g，2-羟基-2-甲基-苯基丙酮-1，4-甲基二苯甲酮0.007g，溶解于异丙醇溶剂20ml中，室温下机械搅拌至均一溶液，配置底涂层液。将40000Da聚乙烯吡咯烷酮0.4g，700Da的聚乙二醇二甲基丙烯酸酯0.2g，肝素钠0.03g，阿司匹林0.01g，2-羟基-2-甲基-苯基丙酮-1，4-甲基二苯甲酮0.007g，溶解于水和异丙醇(1：4)混合溶液20ml中，室温下机械搅拌至均一溶液，配置顶涂层液。
将中心静脉导管置于底涂层溶液中2min，取出置于365nm紫外光下辐照10min，然后取出置于顶涂层溶液中2min，取出置于365nm紫外光下辐照10min。
实施例3
含多巴胺透明质酸(Ⅲ)涂层
多巴胺透明质酸(Ⅲ)0.3g，三羟甲基丙烷乙氧基三丙烯酸酯0.2g，40000Da聚乙烯吡咯烷酮0.2g，2-羟基-2-甲基-苯基丙酮-1，4-甲基二苯甲酮0.007g，溶解于异丙醇溶剂20ml中，室温下机械搅拌至均一溶液，配置底涂层液。将40000Da聚乙烯吡咯烷酮0.4g，700Da的聚乙二醇二甲基丙烯酸酯0.2g，肝素钠0.03g，阿司匹林0.01g，2-羟基-2-甲基-苯基丙酮-1，4-甲基二苯甲酮0.007g，溶解于水和异丙醇(1：4)混合溶液20ml中，室温下机械搅拌至均一溶液，配置顶涂层液。
将中心静脉导管置于底涂层溶液中2min，取出置于365nm紫外光下辐照10min，然后取出置于顶涂层溶液中2min，取出置于365nm紫外光下辐照10min。
实施例4
含甲基丙烯酸透明质酸/左旋多巴透明质酸(Ⅰ/Ⅱ)涂层
甲基丙烯酸透明质酸/左旋多巴透明质酸(Ⅰ/Ⅱ)0.15g/0.15g，三羟甲基丙烷乙氧基三丙烯酸酯0.2g，40000Da聚乙烯吡咯烷酮0.2g，2-羟基-2-甲基-苯基丙酮-1，4-甲基二苯甲酮0.007g，溶解于异丙醇混合溶液20ml中，室温下机械搅拌至均一溶液，配置底涂层液。将40000Da聚乙烯吡咯烷酮0.4g，700Da的聚乙二醇二甲基丙烯酸酯0.2g，肝素钠0.03g，阿司匹林0.01g，2-羟基-2-甲基-苯基丙酮-1，4-甲基二苯甲酮0.007g，溶解于水和异丙醇(1：4)混合溶液20ml中，室温下机械搅拌至均一溶液，配置顶涂层液。
将中心静脉导管置于底涂层溶液中2min，取出置于365nm紫外光下辐照10min，然后取出置于顶涂层溶液中2min，取出置于365nm紫外光下辐照10min。
实施例5
含甲基丙烯酸/左旋多巴/多巴胺透明质酸(Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ)涂层
甲基丙烯酸/左旋多巴/多巴胺透明质酸(Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ)0.1g/0.1g/0.1g，三羟甲基丙烷乙氧基三丙烯酸酯0.2g，40000Da聚乙烯吡咯烷酮0.2g，2-羟基-2-甲基-苯基丙酮-1，4-甲基二苯甲酮0.007g，溶解于异丙醇混合溶液20ml中，室温下机械搅拌至均一溶液，配置底涂层液。将40000Da聚乙烯吡咯烷酮0.4g，700Da的聚乙二醇二甲基丙烯酸酯0.2g，肝素钠0.03g，阿司匹林0.01g，2-羟基-2-甲基-苯基丙酮-1，4-甲基二苯甲酮0.007g，溶解于水和异丙醇(1：4)混合溶液20ml中，室温下机械搅拌至均一溶液，配置顶涂层液。
将中心静脉导管置于底涂层溶液中2min，取出置于365nm紫外光下辐照10min，然后取出置于顶涂层溶液中2min，取出置于365nm紫外光下辐照10min。
实施例6
底涂层含聚乙二醇二甲基丙烯酸酯低聚物的涂层制备
将甲基丙烯酸透明质酸(Ⅰ)0.3g，三羟甲基丙烷乙氧基三丙烯酸酯0.2g，40000Da聚乙烯吡咯烷酮0.2g，2-羟基-2-甲基-苯基丙酮-1，4-甲基二苯甲酮0.007g，聚乙二醇二甲基丙烯酸酯低聚物0.05g，溶解于异丙醇溶剂25ml中，室温下机械搅拌至均一溶液，配置底涂层液。将40000Da聚乙烯吡咯烷酮0.4g，700Da的聚乙二醇二甲基丙烯酸酯0.2g，肝素钠0.03g，阿司匹林0.01g，2-羟基-2-甲基-苯基丙酮-1，4-甲基二苯甲酮0.007g，溶解于水和异丙醇(1：4)混合溶液20ml中，室温下机械搅拌至均一溶液，配置顶涂层液。
将中心静脉导管置于底涂层溶液中2min，取出置于365nm紫外光下辐照10min，然后取出置于顶涂层溶液中2min，取出置于365nm紫外光下辐照10min。通过酶标仪测试，样品的BCI为82％。
以上对本发明提供的一种中心静脉导管涂层组合物及中心静脉导管进行了详细的介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，包括最佳方式，并且也使得本领域的任何技术人员都能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统，和实施任何结合的方法。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定，并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有不是不同于权利要求文字表述的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的文字表述无实质差异的等同结构要素，那么这些其他实施例也应包含在权利要求的范围内。
Claims (10)
1.一种复合涂层，其特征在于，包括底层涂层以及复合在底层涂层上的顶层涂层；
所述底层涂层，按原料质量份数计，包括：
增粘组分 0.1～5 重量份；
活性稀释剂 0.1～5 重量份；
低聚物 0～5 重量份；
生物相容性聚合物 0.1～5 重量份；
光引发剂 0.01～2重量份；
溶剂 80～99 重量份；
所述顶层涂层，按原料质量份数计，包括：
2.根据权利要求1所述的复合涂层，其特征在于，所述增粘组分包括透明质酸衍生物、左旋多巴、左旋多巴衍生物、聚乙烯醇缩丁醛、多巴胺和二苯并24-冠-8醚中的一种或多种；
所述透明质酸衍生物包括甲基丙烯酸透明质酸、左旋多巴透明质酸和多巴胺透明质酸中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的复合涂层，其特征在于，所述透明质酸衍生物包括式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ所示结构化合物中的一种或多种；
其中，n为聚合度；
所述n为5～15；
所述透明质酸衍生物包括式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ所示结构化合物中的两种种时，式Ⅰ与式Ⅱ所示结构化合物的质量比、式Ⅰ与式ⅡI所示结构化合物的质量比、式IⅠ与式ⅡI所示结构化合物的质量比各自独立的选自为(0.01～10)：(0.01～10)；
所述透明质酸衍生物包括式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ所示结构化合物时，式Ⅰ所示结构化合物、式Ⅱ所示结构化合物与式ⅡI所示结构化合物的质量比为(0.01～10)：(0.01～10)：(0.01～10)。
4.根据权利要求2所述的复合涂层，其特征在于，所述左旋多巴衍生物包括甲基丙烯酸左旋多巴和/或左旋多巴透明质酸；
所述活性稀释剂包括甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸异冰片酯和三羟甲基丙烷乙氧基三丙烯酸酯中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的复合涂层，其特征在于，所述低聚物包括双酚A环氧丙烯酸酯、聚氨酯丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯和聚酯丙烯酸酯中的一种或多种；
所述光引发剂包括2-羟基-1-4-(2-羟乙氧基)苯基-2-甲基-1-丙酮，二苯甲酮，2-羟基-2-甲基-苯基丙酮-1，4-甲基二苯甲酮和2，4，6-二苯甲酮中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的复合涂层，其特征在于，所述溶剂包括水、乙醇、异丙醇、碳酸二甲酯和乙酸乙酯中的一种或多种。
所述复合涂层包括用于中心静脉导管的复合涂层。
7.根据权利要求1所述的复合涂层，其特征在于，所述生物相容性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯己内酰胺、聚乙二醇、透明质酸、聚己内酯，聚氨酯、脂质体和肝素类聚合物中的一种或多种；
所述抗凝药物包括肝素钠、双键化肝素、华法林、阿司匹林和波立维中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的复合涂层，其特征在于，所述底层涂层的厚度为1～100μm；
所述顶层涂层的厚度为1～100μm；
所述复合涂层为高粘合力复合涂层。
9.根据权利要求1所述的复合涂层，其特征在于，所述涂层的整体厚度为1～100μm；
所述复合涂层为高粘抗炎抗凝血复合涂层。
10.一种中心静脉导管，其特征在于，包括导管基体材料和设置在所述导管基体材料表面上的涂层；
所述涂层包括权利要求1～9任意一项所述的复合涂层。
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2023
- 2023-02-17 CN CN202310133276.6A patent/CN116350856B/zh active Active
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