CN116327890B - 口服递送的组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及生物医学或生物制药技术领域，更具体地涉及一种可以用于口服递送的多肽或其衍生物，用于多肽或其衍生物口服递送的组合物，及其用于治疗和/或预防代谢相关的疾病的用途。

Description

口服递送的组合物及其应用
技术领域
本申请涉及生物医学或生物制药技术领域，更具体地涉及一种可以用于口服递送的多肽或其衍生物、用于多肽或其衍生物口服递送的组合物、其用于治疗和/或预防代谢相关的疾病、NAC盐即N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐在改善多肽衍生物口服递送中的用途、以及NAC盐即N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐和含脂肪酸侧链的多肽衍生物在制备治疗和/或预防代谢相关疾病的药物中的应用。
背景技术
多肽/蛋白质不仅作为组成细胞的重要成分是生物体中必不可少的基本单元，同时，其多作为细胞或组织间信号传递的重要参与者在维持生命体正常的生理活动中发挥着重要作用。自21世纪初牛胰岛素和猪胰岛素首次用于糖尿病的治疗以来，随着现代分子生物学、有机化学等领域技术的不断发展，越来越多的多肽/蛋白被生产和应用在人类医药领域。相比于其他类型的药物，多肽/蛋白类药物以其对靶点的高特异性和良好的安全性、耐受性，在包括癌症、心脑血管病、自身免疫病、代谢类疾病(如糖尿病)等的治疗中显现出突出的优势。然而，由于人体对多肽/蛋白的吸收机制限制，绝大部分具有治疗活动的多肽/蛋白类药物通过口服的方式不具有良好的生物利用度，而需要以注射等方式用于疾病的治疗，限制了多肽/蛋白类药物的发展，同时，给患者的治疗带来了额外的痛苦和不便。
为了解决多肽的口服问题，人们尝试了多种办法增加多肽类药物的口服效果，例如Fiona McCartney等(Journal of Controlled Release，Volume 310, 28 September2019, Pages 115-126)公开了一种非离子型表面活性赋形剂Labrasol® ALF (Labrasol®)可用于增强胰岛素在肠道内的利用度；P. Uhl等(Nanomedicine: Nanotechnology,Biology and Medicine，Volume 24, February 2020, 102132)用富含精氨酸的环细胞穿透肽包覆PLA纳米颗粒使利拉鲁肽口服给药成为可能；等(Journal ofControlled Release，Volume 172, Issue 3, 28 December 2013, Pages 753-762)公开了通过压缩含有卡波姆、果胶和羧甲基纤维素钠(1∶1∶2)的聚合物基质来制备粘膜粘附装置，并证明了其在体内对鲑鱼降钙素(sCT)的递送的提高效果。
然而，到目前为止，多肽类药物依旧存在口服效果差，生物利用度偏低，相应的口服给药方案对于多肽分子的递送效果难以预测，通用性差等问题。
发明内容
本申请的目的在于提供一种可以用于口服递送的多肽或其衍生物、用于多肽或其衍生物口服递送的组合物、其用于治疗和/或预防代谢相关的疾病、NAC盐即N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐在改善多肽衍生物口服递送中的用途、以及NAC盐即N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐和含脂肪酸侧链的多肽衍生物在制备治疗和/或预防代谢相关疾病的药物中的应用。
本申请具体技术方案如下：
1. 一类口服递送组合物，其包括含脂肪酸侧链的多肽衍生物和口服吸收促进剂；其中所述多肽衍生物的氨基酸序列为KCNTATCATQRLADFLRHSSNNLKPILPPTNVGSNT-trans-Hyp-NH2；所述口服吸收促进剂为可提高多肽口服吸收的成分。
2. 根据项1所述的口服递送组合物，其中所述含脂肪酸侧链是多肽衍生物氨基酸序列N末端的延长部分，优选所述延长部分为C20二酸+βAsp+2AEEA或C20二酸+2AEEA；进一步优选，所述延长部分为C20二酸+βAsp+2AEEA。
3. 根据项2所述的口服递送组合物，其中所述延长部分中2AEEA直接与所述多肽的N端连接，C20二酸位于侧链与氨基酸序列连接的远端。
4. 根据项1-3中任一项所述的口服递送组合物，其中所述口服吸收促进剂为选自下组的一种或两种以上的组合：NAC盐、癸酸盐、Cu、Zn、Fe离子、还原性试剂、乙二胺四乙酸四钠盐、磷酸钠、三(羟甲基)氨基甲烷、赖氨酸、或其组合；所述还原性试剂优选抗坏血酸。
5. 根据项4所述的口服递送组合物，其中所述口服吸收促进剂为NAC盐，
所述NAC盐的结构式如式(I)所示：
(I)。
6. 如项5所述的口服递送组合物，其中所述NAC盐为PNAC，所述PNAC的结构式如式(II)所示：
(II)。
7. 根据项1~6中任一项所述的口服递送组合物，其中所述组合物还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。
8. 根据项1~7中任一项所述的口服递送组合物，其为固体、液体或半固体的形式；优选为固体；更优选为口服片剂。
9. 根据项8所述的口服递送组合物，所述口服片剂中含有润滑剂，优选所述润滑剂为硬脂酸镁。
10. 项1-9中任一项所述口服递送组合物在制备预防和/或治疗代谢相关疾病的药物中的应用，其中所述代谢相关疾病优选为超重、肥胖症和/或I型或II型糖尿病和/或骨质疏松症和/或神经性疼痛。
11. NAC盐即N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐在改善多肽衍生物口服递送中的用途，其中，所述多肽衍生物包括含脂肪酸侧链，所述多肽衍生物的氨基酸序列为KCNTATCATQRLADFLRHSSNNLKPILPPTNVGSNT-trans-Hyp-NH2；
所述NAC盐的结构式如式(I)所示：
(I)。
12. 根据项11所述的用途，其中所述含脂肪酸侧链是多肽衍生物氨基酸序列的N末端的延长部分，优选所述延长部分为C20二酸+βAsp+2AEEA或C20二酸+2AEEA，进一步优选，所述延长部分为C20二酸+βAsp+2AEEA。
13. 根据项12所述的用途，其中所述延长部分中2AEEA直接与所述多肽的N端连接，C20二酸位于侧链与氨基酸序列连接的远端。
14. 根据项11-13任一项所述的用途，其中所述NAC盐为PNAC，所述PNAC的结构式如式(II)所示：
(II)。
15. NAC盐即N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐和含脂肪酸侧链的多肽衍生物在制备治疗和/或预防代谢相关疾病的药物中的应用；其中，所述多肽衍生物的氨基酸序列为KCNTATCATQRLADFLRHSSNNLKPILPPTNVGSNT-trans-Hyp-NH2；所述NAC盐的结构式如式(I)所示：
(I)。
16．根据项15所述的应用，其中所述含脂肪酸侧链是多肽衍生物氨基酸序列的N末端的延长部分，优选所述延长部分为C20二酸+βAsp+2AEEA或C20二酸+2AEEA，进一步优选，所述延长部分为C20二酸+βAsp+2AEEA。
17. 根据项16所述的应用，其中所述延长部分中2AEEA直接与所述多肽的N端连接，C20二酸位于侧链与氨基酸序列连接的远端。
18. 根据项15-17中任一项所述的应用，其中所述NAC盐为PNAC。
技术效果
本申请所述多肽衍生物具有明显的减重效果；且其在口服片剂中与NAC盐如PNAC显示出了特别的协同效果，展现出极高的口服生物利用效果。
附图说明
图1示出了分别给予不同多肽组合物后，SD小鼠随时间的体重变化情况。
图2示出了在比格犬中口服分别含有不同多肽衍生物的口服递送组合物后，各多肽的药代动力学情况。
具体实施方式
以下对本申请的示范性实施例做出说明，其中包括本申请实施例的各种细节以助于理解，应当将它们认为仅仅是示范性的。因此，本领域普通技术人员应当认识到，可以对这里描述的实施例做出各种改变和修饰，而不会背离本申请的范围和精神。同样，为了清楚和简明，以下的描述中省略了对公知功能和结构的描述。
除非另外定义，本说明书中有关技术和科学的术语与本领域内的技术人员所通常理解的意思相同。虽然在实验或实际应用中可以应用与本文所述相似或相同的方法和材料，本文还是在下文中对材料和方法做了描述。在相冲突的情况下，以本说明书中的定义为准。以下结合具体实施例对本申请作进一步的说明，但这些实施例不做任何限制本申请的解释。
本申请实施例中所用的一些缩写词对应名称或结构形式如下：
表1
。
AA：Amino Acid，氨基酸
Boc：t-Butyloxy carbonyl，叔丁氧羰基
DCM：dichloromethane，二氯甲烷
DMF：N,N-Dimethyl formamide，二甲基甲酰胺
DIEA：N,N-Diisopropylethylamine，N,N-二异丙基乙胺
EDT：1,2-Ethanedithiol，乙二硫醇
Fmoc：9-fluorenylmethyloxycarbonyl，9-芴基甲氧基羰基
OtBu：叔丁基酯基
Pbf：2,2,4,6,7-Pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl chloride，2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基
Pip：Piperidine，哌啶
TBTU: O-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N,N,-tetramethyluroniumtetrafluorobo-rate，O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯
tBu：tertiary butyl，叔丁基
TFA：Trifluoroacetic acid，三氟乙酸
TIS：Triisopropylsilane，三异丙基硅烷
Trt：Triphenylmethyl，三苯基甲基
γGlu：γ谷氨酸
βAsp：β天冬氨酸
本申请制备的多肽及其衍生物如表2所示：
表2：多肽骨架序列及其衍生物设计汇总(修饰均在N末端)
。
注：AEEA前的数字表示多个AEEA相连。如“2AEEA”表示2个AEEA相连。
表2中含脂肪酸侧链为所述多肽衍生物在氨基酸序列N末端的延长部分，所述延长部分中2AEEA或γGlu直接与所述多肽的N端连接，C20二酸位于侧链与氨基酸序列连接的远端；所述AEEA是指氨基乙基乙醇胺。所述含脂肪酸侧链中各部分可以通过本领域熟知的方式(如化学键)连接，优选地，所述连接方式是酰胺键。化合物P是卡格列肽(Cagrilintide)，属于现有技术，可作为阳性对照；化合物P1和化合物P2均是本申请设计的多肽衍生物。
注：SEQ ID NO:2中第37位为经氨基修饰的反式羟脯氨酸(trans-Hyp-NH2)，由于无对应的单字母缩写，在序列表中用“X”表示。
本申请所述的口服递送组合物除包含活性成分多肽衍生物(即P2)或其盐外，还包含药学上可接受的辅料。本领域技术人员熟知药学上可接受的辅料，例如无毒的填充剂、稳定剂、稀释剂、载体、溶剂或其他制剂辅料。例如，稀释剂、赋形剂，如微晶纤维素、甘露醇等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如淀粉、纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和/或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如碳酸钙和/或碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；载体、溶剂，如水、生理盐水、高岭土、皂粘土等；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙/镁、聚乙二醇等。在一些实施方式中，本申请所述的吸收促进剂是口服吸收促进剂或口服递送剂，该口服吸收促进剂或口服递送剂应理解为本领域技术人员熟知的可提高多肽口服吸收的任意成分或其组合，例如NAC盐、癸酸盐、Cu、Zn、Fe离子、还原性试剂(如抗坏血酸等)、乙二胺四乙酸四钠盐、磷酸钠、三(羟甲基)氨基甲烷、赖氨酸等、或其组合，或US8753683B、CN104884078B、US7138546B等中公开的口服递送剂；优选地，本申请所述口服递送剂是NAC盐，进一步优选地，所述NAC盐是PNAC，即N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾。本申请所述的口服递送剂的NAC盐或PNAC盐应理解为可以满足本申请组合物口服递送形式的任意晶体形式，如CN112661663B所述的。
所述NAC盐的结构如式(I)所示：
(I)。
所述PNAC盐的结构如式(II)所示：
(II)。
本申请所述的口服递送组合物，应理解为可以是用于口服施用的任意组合物形式，例如固体、液体或半固体的形式。在一些实施例方式中，本申请所述的口服递送组合物是固体形式，例如片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂等。本领域技术人员熟知的可用于多肽口服组合物递送的任意固体形式和比例均在本申请范围内，例如包括但不限于WO2012080471中公开的固体组合物配方和/或比例。
本申请还涉及预防或治疗脂肪代谢障碍以及脂肪代谢障碍相关疾病，包括高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、心肌梗塞、脑血栓、脑出血、脑栓塞、肥胖症、脂肪肝、肝硬化的方法，包括给药有需要的受试者有效量的上述类似物、衍生物或药物、药物组合物。另外，本申请还涉及利用本申请的上述类似物、衍生物或药物、药物组合物预防或治疗糖尿病和脂肪代谢障碍常伴随的疾病，例如骨质疏松的方法、治疗认知障碍、神经退行性疾病(例如帕金森综合征、阿尔茨海默病)的方法、治疗胃肠道疾病，例如炎性肠病、营养不良、消化道溃疡的方法。
实施例
实施例1：多肽衍生物的制备方法
本申请所述多肽衍生物可以采用本领域已知的常用方法合成，如基因工程方法、固相合成法、液相合成法、固相和液相联用合成法等。在此仅对固相合成法进行示例性说明，以下实施例并不造成对本申请所述多肽衍生物合成方法的限制。
1.1 固相合成
采用固相有机合成法，利用Fmoc-保护氨基酸策略，SPPS固相合成技术，完成合成、裂解、氧化、纯化即得目标产物。以化合物P为例，其结构式如下：
。
合成过程如下：
固相合成：用Fmoc-Linker MBHA树脂(取代度为0.32mmol/g)，采用Fmoc/tBu工艺，按上述肽序列，以表3所示方法从C端向N端(从右到左)依次缩合氨基酸连接。
表3：合成程序列表
。
依次偶联下列氨基酸：
A-01Fmoc-Pro-OH、A-02Fmoc-Thr(tBu)-OH、A-03Fmoc-Asn(Trt)-OH、A-04Fmoc-Ser(tBu)-OH、A-05Fmoc-Gly-OH、A-06Fmoc-Val-OH、A-07Fmoc-Asn(Trt)-OH、A-08Fmoc-Thr(tBu)-OH、A-09Fmoc-Pro-OH、A-10Fmoc-Pro-OH、A-11Fmoc-Leu-OH、A-12Fmoc-Ile-OH、A-13Fmoc-Pro-OH、A-14Fmoc-Gly-OH、A-15Fmoc-Phe-OH、A-16Fmoc-Asn(Trt)-OH、A-17Fmoc-Asn(Trt)-OH、A-18Fmoc-Ser(tBu)-OH、A-19Fmoc-Ser(tBu)-OH、A-20Fmoc-His(Trt)-OH、A-21Fmoc-Arg(Pbf)-OH、A-22Fmoc-Leu-OH、A-23Fmoc-Phe-OH、A-24Fmoc-Glu(OtBu)-OH、A-25Fmoc-Ala-OH、A-26Fmoc-Leu-OH、A-27Fmoc-Arg(Pbf)-OH、A-28Fmoc-Gln(Trt)-OH、A-29Fmoc-Thr(tBu)-OH、A-30Fmoc-Ala-OH、A-31Fmoc-Cys(Trt)-OH、A-32Fmoc-Thr(tBu)-OH、A-33Fmoc-Ala-OH、A-34Fmoc-Thr(tBu)-OH、A-35Fmoc-Asn(Trt)-OH、A-36Fmoc-Cys(Trt)-OH、A-37Fmoc-Lys(Boc)-OH、A-38Fmoc-Glu-otbu、A-39C20二酸；
最后形成此多肽衍生物树脂；多肽衍生物树脂洗涤转移出，干燥至恒重，待裂解。
1.2 裂解
裂解试剂的配制：按体积为1g肽树脂比10mL±2mL计算裂解试剂用量：TFA:H2O:EDT:TIS=95:1:2:2 依次将所需裂解试剂H2O、TFA、EDT、TIS加入裂解反应瓶中，裂解试剂温度控制在0～10℃；裂解试剂在搅拌下加入肽树脂中，待体系温度稳定后；再温控在25～30℃搅拌反应2.5小时。将裂解液滤出，采用5倍液体积量的冰乙醚将其沉淀，滤出沉淀物并采用3倍液体积量的冰乙醚洗涤3次后，室温减压干燥，得固体粗品。
1.3 氧化
将粗品研细，准备纯化水，在搅拌下缓慢加入研细粗品，同时滴加乙腈水溶液，待粗品加完并溶解完全后，加入碘甲醇溶液搅拌半小时。
1.4 纯化冻干
将上述氧化后液体，用0.45μm的微孔滤膜过滤；粗品纯化采用C-18柱填料制备柱，在常温下用合适梯度进行分离纯化，收集目标产物，分析检测，归类。纯度要求≥90%。将不合格目标物收集，用合适梯度再次对其进行分离纯化，收集合格液体峰。将上述合格的液体样品减压冷冻干燥，得到粉末状精制多肽衍生物冻干粉。
上述合成过程中所用缩写词意义请见前述“具体实施方式”部分。
本申请制备的多肽衍生物如表2所示，所述多肽衍生物也可以使用与本实施例类似的方法或本领域已经公开的别的类似的方法制备。
实施例2：含脂肪酸侧链的多肽衍生物体外效力检测
本实验目的在于采用荧光素酶测定法在体外检测含脂肪酸侧链的多肽衍生物P、P1或P2对人胰淀素受体的活力或效力。
2.1 构建胰淀素受体/CRE-luc细胞系
使用标准方法，用含有多拷贝cAMP应答元件(cAMP-reapinsive element，CRE)驱动的荧光素酶表达框的质粒转染CHO-K1/Ga15/AMY3细胞(所述细胞稳定表达降钙素受体与受体激活修饰性肽RAMP，购自金斯瑞)；在含有吉欧霉素(Zeocin)200ug/mL、嘌呤霉素(2ug/mL)、潮霉素(100ug/mL)和G418(400ug/mL)的F12培养基中培养，以获得具有稳定转染的胰淀素受体/CRE-luc细胞系。
2.2 胰淀素荧光素酶测定
白色96孔板中每孔加入50 μL生长培养基(含10%FBS的F12培养基)，将稳定转染的胰淀素/CRE-luc CHO细胞以约20000个细胞/孔的密度接种到白色96孔培养板中，以进行活性测定。
将实施例1所得冻干粉用pH7.0的20 mM磷酸缓冲液溶解，并用10%FBS的F12培养基稀释获得初始浓度100nM的衍生物样品，用含10%FBS的F12培养基梯度稀释衍生物样品，以获得100nM到10-5nM之间浓度依次相差10倍的7个浓度的样品，每孔中加入相应浓度的样品测定液50 μL，在37℃和5% CO2条件下孵育24小时，进一步加入荧光素酶(Luciferase)每孔100 μL，孵育3分钟，最后在SpectraMax L(Molecular Devices)上以SoftMax Pro 7.0.3GxP软件测定发光情况，并通过荧光值绘制标准曲线，计算EC50。结果如表4所示。
表4：测试化合物的EC50值
。
实施例3：含脂肪酸侧链的多肽衍生物的减重药效研究
选择体重为200-250g的SD(Sprague Dawley)大鼠用于本实验研究。实验开始前，大鼠到达至少10-14天，使其适应实验环境。在这一期间，大鼠到达后在反转的光照／黑暗阶段(即光照在白天期间关闭并且在夜间打开)下饲养两周，且到达的第一周单独饲养，以确保数据准确和高的测试灵敏度，在整个适应期和实验期内大鼠自由获取食物和水。各衍生物测试组有5-8只大鼠，经皮下给予各组大鼠30 nmol/kg剂量的衍生物或溶媒。记录每组的给药时间。给药后，将大鼠放回它们的居住笼，然后在其中它们可以获取食物和水。通过在线记录或手动记录，每24小时记录食物消耗和大鼠体重变化。结果如图1所示。
实施例4：含脂肪酸侧链的多肽衍生物片剂的制备
将含脂肪酸侧链的多肽衍生物制作为口服片剂，该片剂包含相同含量的口服递送剂PNAC。
本申请所述PNAC的结构如式(II)所示：
式(II)。
所述PNAC制备方法如下：
参照国际专利申请WO2008/028859实施例1中的方法制备N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸NAC。向50 L反应釜中加入异丙醇(22070.0 ml，4.0 vol)，开启搅拌，加入NAC(5518 g，1.0 eq)。将体系升温至50℃，向体系中滴加配制好的50%氢氧化钾溶液(1304.0g，1.0 eq)。滴毕，体系变为澄清透明的黄色溶液，保温50℃反应1 h。将反应液40℃下分批浓缩，得到粗品的颜色为浅橙黄色。
将粗品合批加入异丙醇(19310.0 ml，3.5 vol)进行打浆，打浆1 h。对体系进行抽滤，滤饼以异丙醇(2760.0 ml，0.5 vol)进行淋洗。将滤饼转移至真空干燥箱中，干燥体系氮气平压，60℃条件下干燥16 h，再次转移至真空干燥箱在100℃条件下，干燥24 h。干燥完成，共得到产品4.52 kg，收率72.8 %，性状为类白色粉末状固体，即PNAC。
所述含脂肪酸侧链的多肽衍生物片剂中某些主要成分的含量如表5所示：
表5：本申请制备的多肽衍生物片剂的示例
。
所述含脂肪酸侧链的多肽衍生物片剂的制备方法如下：将多肽衍生物与PNAC过筛，与辅料混合均匀直接压片。
实施例5：含脂肪酸侧链的多肽衍生物片剂药代动力学(PK)特性研究
10-15月龄雄性Beagle犬(9-12kg)连续5天，每天一次口服给予实施例4制备的口服片剂，施用的含脂肪酸侧链的多肽衍生物(i.e. P、P1、P2)的剂量分别为7mg/只(n=5)。首次口服给药的日期记为Day 1，末次口服给药的日期记为Day 5。给药Day 1时，收集动物给药前(-10min)及给药后2h、4h、8h时全血并制备血浆(肝素钠作为抗凝剂)；给药Day 2-Day4时，收集动物给药前(-10min)及给药后2h、4h时全血并制备血浆(肝素钠作为抗凝剂)；给药Day 5时，收集动物给药前(-10min)及给药后2h、4h、8h、24h、48h、72h时全血并制备血浆(肝素钠作为抗凝剂)。血浆存储于-80oC并用于后续分析。利用LC-MS/MS (Waters ACQUITYI Class Premier UPLC tandem with Sciex 6500+QQQ)分析血浆中药物的含量。实验数据由GraphPad Prism9.3.1绘制。分别施用所述三种多肽衍生物片剂后，在所述时间点分别测得的所述三种多肽衍生物(i.e. P、P1、P2)的血浆浓度结果如图2所示。
荷质比是带电粒子的电量与其质量之比。其中P选用的离子对荷质比是1102.9/1074.5、P1选用的离子对荷质比是1153/1120.9、P2选用的离子对荷质比是945.6/919.8。
图2中的化合物P是现有技术中的化合物，可作为阳性对照；图2中的化合物P1和化合物P2均是本申请设计的多肽衍生物。其结构见表2。
由图2所示结果可见：虽然化合物P1具有更优的减重药效，但在相同递送环境下，相比于含有化合物P的片剂组，口服利用度未见提高；令人意外的是，化合物P2分子在递送剂PNAC的片剂中显示出了特别的协同效果，展现极高的口服生物利用效果。

Claims (14)

1.一类口服递送组合物，其包括含脂肪酸侧链的多肽衍生物和口服吸收促进剂；其中所述多肽衍生物的氨基酸序列为KCNTATCA TQRLADFLRHSSNNLKPILPPTNVGSNT-trans-Hyp-NH2；
其中所述含脂肪酸侧链是多肽衍生物氨基酸序列N末端的延长部分，所述延长部分为C20二酸+βAsp+2AEEA，其中所述延长部分中2AEEA直接与所述多肽的N端连接，C20二酸位于侧链与氨基酸序列连接的远端；
其中所述口服吸收促进剂为NAC盐，所述NAC盐的结构式如式(I)所示：
2.根据权利要求1所述的口服递送组合物，其中所述NAC盐为PNAC，所述PNAC的结构式如式(II)所示：
3.根据权利要求1或2所述的口服递送组合物，其中所述组合物还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。
4.根据权利要求3所述的口服递送组合物，其为口服片剂。
5.根据权利要求4所述的口服递送组合物，所述口服片剂中含有润滑剂。
6.根据权利要求5所述的口服递送组合物，所述润滑剂为硬脂酸镁。
7.权利要求1-6中任一项所述口服递送组合物在制备预防和/或治疗下述疾病的药物中的应用，其中所述疾病为：高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、心肌梗塞、脑血栓、脑出血、脑栓塞、肥胖症、脂肪肝、肝硬化、糖尿病、骨质疏松症、认知障碍、神经退行性疾病、超重、神经性疼痛、和/或胃肠道疾病。
8.根据权利要求7所述的应用，其中所述神经退行性疾病是帕金森综合征、阿尔茨海默病；所述胃肠道疾病是炎性肠病、营养不良、消化道溃疡。
9.根据权利要求7所述的应用，其中所述疾病为超重、肥胖症、I型或II型糖尿病、骨质疏松症和/或神经性疼痛。
10.NAC盐即N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐在改善多肽衍生物口服递送中的用途，其中，所述多肽衍生物包括含脂肪酸侧链，所述多肽衍生物的氨基酸序列为KCNTATCATQRLADFLRHSSNNLKPILPPTNVGSNT-trans-Hyp-NH2；其中所述含脂肪酸侧链是多肽衍生物氨基酸序列N末端的延长部分，所述延长部分为C20二酸+βAsp+2AEEA，其中所述延长部分中2AEEA直接与所述多肽的N端连接，C20二酸位于侧链与氨基酸序列连接的远端；
所述NAC盐的结构式如式(I)所示：
11.NAC盐即N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐和含脂肪酸侧链的多肽衍生物在制备治疗和/或预防疾病的药物中的应用；其中，所述多肽衍生物的氨基酸序列为KCNTATCATQRLADFLRHSSNNLKPILPPTNVGSNT-trans-Hyp-NH2；所述含脂肪酸侧链是多肽衍生物氨基酸序列N末端的延长部分，所述延长部分为C20二酸+βAsp+2AEEA，其中所述延长部分中2AEEA直接与所述多肽的N端连接，C20二酸位于侧链与氨基酸序列连接的远端；
所述NAC盐的结构式如式(I)所示：
所述疾病为：高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、心肌梗塞、脑血栓、脑出血、脑栓塞、肥胖症、脂肪肝、肝硬化、糖尿病、骨质疏松症、认知障碍、神经退行性疾病、超重、神经性疼痛、和/或胃肠道疾病。
12.根据权利要求11所述的应用，其中所述神经退行性疾病是帕金森综合征、阿尔茨海默病；所述胃肠道疾病是炎性肠病、营养不良、消化道溃疡。
13.根据权利要求11所述的应用，其中所述疾病为超重、肥胖症、I型或II型糖尿病、骨质疏松症和/或神经性疼痛。
14.根据权利要求10所述的用途或权利要求11-13任一项所述的应用，其中所述NAC盐为PNAC。
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