CN116322702A - 用于癌症治疗的髓源性抑制性细胞功能的免疫调节 - Google Patents

用于癌症治疗的髓源性抑制性细胞功能的免疫调节 Download PDF

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Abstract

本公开提供了涉及各自包含生物材料制备剂和髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，嗜中性粒细胞功能的调节剂)的组合物及其用于癌症治疗的用途的技术。

Description

用于癌症治疗的髓源性抑制性细胞功能的免疫调节
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年8月17日提交的美国临时申请号63/066,806和2020年8月17日提交的美国临时申请号63/066,807的权益，其内容特此整体并入本文。
背景技术
将药物、营养物或其他物质全身施用到循环系统中会影响整个身体。全身施用途径包括肠内(例如，使药物通过胃肠道吸收的口服剂量)和胃肠外(例如，静脉内、肌内和皮下注射)施用。免疫治疗剂的施用通常依赖于这些全身施用途径，这可导致不希望的副作用。在一些情况下，由于相关的毒性和当前施用方法与系统的限制，某些有前景的治疗剂极难开发。
手术通常是实体瘤癌症的一线治疗，并且通常与抗癌疗法的全身施用组合使用。然而，由于多种代谢和内分泌反应的变化，手术诱导的免疫抑制已引起术后脓毒性并发症和肿瘤转移的发展，最终导致许多患者死亡(Hiller,J.G.等人Nature Reviews ClinicalOncology,2018,15,205–218)。
发明内容
免疫疗法的全身施用可导致不良副作用，例如，诱导对非癌细胞和/或组织诸如非肿瘤特异性免疫细胞不期望的毒性，和/或需要高剂量才能在靶部位达到足够诱导治疗反应的浓度；并且肿瘤的手术切除可导致免疫抑制。手术还可诱导细胞应激，这可能涉及例如激活一种或多种促进损伤后伤口愈合的生理反应。此类反应包括，例如，激活神经、炎性和/或促血管生成信号传导通路，这也可促进癌症的生长和/或转移扩散。肿瘤切除后可能发生在手术部位的炎性变化可包括，例如，一种或多种免疫和/或炎性细胞类型的募集和/或一种或多种体液因子的释放。肿瘤切除后可能发生在手术部位的免疫反应的这类变化可能会促进或促成休眠微转移的激活和/或残留癌细胞的繁殖，从而增加癌症复发的风险。
本发明人先前描述了涉及独立于免疫调节有效载荷的免疫调节生物材料(参见例如，2020年5月1日提交的PCT/US20/31169，且现在公布为WO 2020/223698)或生物材料和免疫调节有效载荷的组合(参见例如WO 2018/045058或WO 2019/183216)的各种系统，所述系统当施用于已经历或正在经历肿瘤切除的受试者时尤其可能非常有用。此系统的属性解决了与某些现有技术(包括例如癌症治疗的某些常规方法)相关的一个或多个问题的根源。例如，此系统可减少和/或避免可与免疫治疗剂的全身施用相关的某些不良事件(例如，皮疹、肝炎、腹泻、结肠炎、垂体炎、甲状腺炎和肾上腺功能不全)。尤其，此系统可减少或消除非肿瘤特异性免疫细胞暴露于全身施用的免疫治疗药物和/或高剂量的此类药物，所述高剂量的此类药物通常是全身施用所需的，以在肿瘤中达到足够诱导期望的反应的浓度；尤其，所述系统可在肿瘤切除后提供局部免疫调节(例如，对先天免疫的局部激动作用)，这尤其可通过将免疫调节作用集中在需要的地方来提高功效。另外地或可选地，在切除后提供局部免疫调节(例如，对先天免疫的激动作用)的此类系统尤其可破坏对癌症的局部免疫耐受性并允许全身性抗肿瘤免疫的发展，这可例如在一些实施方案中导致播散性疾病的辐射。
本公开提供了进一步的令人惊讶的见解，即切除后免疫细胞的募集、存活和/或免疫效应子功能的局部调节可能特别有用和/或可提供特定的有益效果，例如，如本文所述。
在某些方面，不受特定理论的束缚，本公开观察到在手术肿瘤切除时发生的炎性变化可诱导多种免疫和/或炎性细胞类型的募集和/或体液因子的释放，从而促进肿瘤捕获和生长；此外，募集的免疫细胞(例如，MDSC、中性粒细胞和/或巨噬细胞)可分泌已知促进癌症生长和/或播散的因子(例如，VEGF和基质金属蛋白酶(MMP))。参见，例如，Hiller等人“Perioperative events influence cancer recurrence riskafter surgery”NatureReviews:Clinical Oncology(2018)15:205-218；和Tohme等人“Surgery for Cancer:ATrigger for Metastases”Cancer Research(2017)77:1548-1552；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。此外，在某些方面，不受特定理论的束缚，本公开观察到募集的中性粒细胞可对肿瘤切除部位周围的受损组织起反应，例如，通过形成中性粒细胞细胞外陷阱，促进循环肿瘤细胞的截留和积聚；此外，此类网状DNA中性粒细胞细胞外陷阱可含有多种分子(例如，促炎分子)，所述分子可用于捕获肿瘤细胞和/或增强手术操作部位转移瘤的生长。参见同上
本公开尤其提供了一种见解，即肿瘤切除部位的中性粒细胞免疫效应子功能的术中调节可能对癌症治疗特别有用和/或有效。在一些实施方案中，此类调节可用于和/或有效地减少肿瘤复发和/或再生长。在一些实施方案中，此类调节可用于和/或有效地减少肿瘤转移。事实上，本公开内容尤其教导了在肿瘤切除部位术中施用生物材料(例如，聚合生物材料，其在一些实施方案中可包含泊洛沙姆)和髓源性抑制细胞(MDSC)调节剂的组合，并且更具体地生物材料(例如，聚合生物材料，其在一些实施方案中可包含泊洛沙姆)和如本文所述的中性粒细胞调节剂的组合可提供有益的治疗效果(例如，如本文所述的那些)。在一些实施方案中，可用于本文所述技术的MDSC且更具体地中性粒细胞的此类调节剂可抑制此类免疫细胞的募集和/或存活。另外地或可选地，在一些实施方案中，可用于本文所述技术的MDSC且更具体地中性粒细胞的此类调节剂可调节效应子功能，例如，在一些实施方案中抑制某些促肿瘤发生因子的产生和/或在一些实施方案中诱导某些抗肿瘤发生因子的产生。
在一些方面，提供的方法包括在患有癌症的受试者的靶部位(例如，在肿瘤切除部位处或附近)术中施用包含生物材料(例如，聚合生物材料)和髓源性抑制性细胞(例如，MDSC、中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞等)的调节剂的组合物。在一些实施方案中，生物材料(例如，聚合生物材料)可包含一种或多种聚合物，其中至少一种是或包含泊洛沙姆。
在一些实施方案中，本发明提供组合物，其可将一种或多种髓源性抑制性细胞的调节剂诸如MDSC的调节剂和/或更具体地中性粒细胞的调节剂定位递送至靶部位(例如，在肿瘤已被去除和/或癌细胞已被治疗或杀死(例如，通过化疗或放疗)的部位处或附近)，从而将此类调节剂的作用集中于有需要的靶部位。此类组合物可特别用于治疗癌症。具体而言，本文所述的组合物可递送一种或多种治疗剂，其作用于(例如，调节)MDSC和/或中性粒细胞的一种或多种属性，诸如中性粒细胞的募集、存活和/或免疫效应子功能，例如，在肿瘤切除后，所述治疗剂用于治疗癌症，例如像通过预防(例如，延迟发作、降低程度)肿瘤复发和/或转移，在一些实施方案中同时最小化不良副作用和/或全身暴露。
本文提供的一个方面涉及一种方法，所述方法包括在患有癌症的受试者的肿瘤切除部位术中施用以下的步骤：生物材料制备剂和髓源性抑制性细胞功能的调节剂的组合。在特定的实施方案中，此类髓源性抑制性细胞功能的调节剂是或包括中性粒细胞功能的调节剂。在一些实施方案中，此类中性粒细胞功能的调节剂是或包括(i)抑制中性粒细胞存活和/或增殖，和/或(ii)调节中性粒细胞相关效应子功能的剂。
在某些实施方案中，待施用的本文所述的组合物可递送一种或多种剂，所述剂的特征在于它们调节由中性粒细胞产生的一种或多种免疫调节分子的产生和/或分泌的能力。在某些实施方案中，待施用的本文所述的组合物可递送一种或多种剂，所述剂的特征在于它们调节例如在一些实施方案中由中性粒细胞产生的一种或多种免疫调节细胞因子和/或趋化因子的产生和/或分泌的能力。在某些实施方案中，此类中性粒细胞功能调节剂的特征在于其具有抑制例如在一些实施方案中由中性粒细胞产生的一种或多种免疫抑制细胞因子和/或趋化因子的产生和/或分泌的能力。在某些实施方案中，此类中性粒细胞功能调节剂的特征在于其具有刺激例如在一些实施方案中由中性粒细胞产生的一种或多种免疫刺激细胞因子和/或趋化因子的产生和/或分泌的能力。
在某些实施方案中，根据本公开有用的中性粒细胞功能调节剂的特征在于其具有调节中性粒细胞向靶部位(例如，肿瘤切除部位)募集、存活和/或增殖的能力。例如，在一些实施方案中，此类调节剂的特征在于其调节由免疫细胞(包括例如，中性粒细胞)产生的一种或多种细胞因子和/或趋化因子的产生和/或分泌的能力。
在某些实施方案中，根据本公开有用的中性粒细胞功能调节剂的特征在于其具有调节中性粒细胞相关效应子功能的能力。例如，在一些实施方案中，此类调节剂的特征在于其抑制中性粒细胞在有需要的受试者的靶部位(例如，肿瘤切除部位)处对细胞外基质的修饰的能力。在某些实施方案中，此类调节剂的特征在于其抑制促进肿瘤相关细胞定位的中性粒细胞胞外陷阱(NET)形成(例如，通过NETosis)的能力。
在某些实施方案中，根据本公开可能有用的MDSC和/或中性粒细胞功能调节剂是或包含以下中的至少一种：组织蛋白酶G抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、CD74抑制剂、CD47抑制剂、腺苷通路(CD39、CD73、A2AR、A2BR)抑制剂、ADAR1抑制剂、基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂、蛋白精氨酸脱亚胺酶4(PAD4)抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、凋亡抑制蛋白(IAP)抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、嘌呤能受体P2X 7(P2RX7)抑制剂、集落刺激因子1受体(CSF1R)抑制剂、磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂、特异性促炎症消退介质(SPM)的激活剂、TGFβR1抑制剂、CC趋化因子抑制剂(例如，CCR抑制剂、CCL抑制剂)、CXC趋化因子抑制剂(例如，CXCR抑制剂、CXCL抑制剂)、甲福明、TREM-1和/或TREM-2抑制剂、白介素34(IL-34)信号传导抑制剂、嘌呤能受体P2X4(P2RX4)抑制剂、白介素1α(IL-1α)信号传导抑制剂、多巴胺能受体抑制剂和/或抗精神病剂、中性粒细胞减少症引发剂、TAM家族受体酪氨酸激酶信号传导通路抑制剂、白细胞相关免疫球蛋白样受体1(LAIR-1)抑制剂、白细胞免疫球蛋白样受体(LILR)相关信号传导通路调节剂、c-Kit相关信号传导通路抑制剂、MET相关信号传导通路抑制剂、白介素4受体(IL-4R)信号传导抑制剂、单胺氧化酶A(MAO-A)抑制剂、补体成分C5a和/或C5a受体抑制剂、皮质类固醇、谷氨酸门控氯离子通道激活剂和/或P2RX4、P2RX7和/或α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)正变构效应物、β-肾上腺素能受体拮抗剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、血管生成素信号传导调节剂或其任何组合。
在某些实施方案中，包含在本文所述的组合物中的生物材料制备剂包含一种或多种聚合物。在某些实施方案中，此类生物材料制备剂是温度响应性的。例如，在某些实施方案中，温度响应性生物材料制备剂的特征可在于18-39℃或20-39℃的临界胶凝温度(CGT)。在某些实施方案中，温度响应性生物材料制备剂包含泊洛沙姆(例如，本文所述的那些)。在某些实施方案中，温度响应性生物材料制备剂包含浓度为12.5％(重量/重量)或更低(例如，11％(重量/重量)、10.5％(重量/重量)、10％(重量/重量)、9％(重量/重量)、8％(重量/重量)、7％(重量/重量)、6％(重量/重量)、5％(重量/重量)、4％(重量/重量)或更低)的泊洛沙姆(例如，本文所述的那些)。在一些实施方案中，泊洛沙姆以4％(重量/重量)至11％(重量/重量)，或4％(重量/重量)至10.5％(重量/重量)，或4％(重量/重量)至10％(重量/重量)的浓度存在于温度响应性生物材料制备剂中。在一些实施方案中，泊洛沙姆以5％(重量/重量)至11％(重量/重量)，或5％(重量/重量)至10.5％(重量/重量)，或5％(重量/重量)至10％(重量/重量)的浓度存在于温度响应性生物材料制备剂中。在一些实施方案中，泊洛沙姆以6％(重量/重量)至11％(重量/重量)，或6％(重量/重量)至10.5％(重量/重量)，或6％(重量/重量)至10％(重量/重量)的浓度存在于温度响应性生物材料制备剂中。在一些实施方案中，根据本公开有用的泊洛沙姆是或包含泊洛沙姆407。
在某些实施方案中，温度响应性生物材料制备剂包含泊洛沙姆(例如，本文所述的那些)和至少一种不是泊洛沙姆(例如，本文所述的那些)的第二聚合物组分。在某些实施方案中，此类第二聚合物组分是或包含碳水化合物聚合物。此类碳水化合物聚合物的实例可包括但不限于透明质酸、壳聚糖(包括例如，修饰的壳聚糖)及其组合。在某些实施方案中，至少一种第二聚合物组分(例如，至少一种碳水化合物聚合物)可以低于约5％(重量/重量)的浓度存在于温度响应性生物材料制备剂中。在一些实施方案中，至少一种第二聚合物(例如，至少一种碳水化合物聚合物)可以0.5％(重量/重量)至10％(重量/重量)，或0.5％(重量/重量)至5％(重量/重量)，或1％(重量/重量)至10％(重量/重量)，或1％(重量/重量)至5％(重量/重量)，或2％至10％(重量/重量)的浓度存在于温度响应性生物材料制备剂中。
在第二聚合物组分是或包含透明质酸的某些实施方案中，此透明质酸可具有约50kDa至约2MDa的平均分子量。在一些实施方案中，此透明质酸可具有100kDa至500kDa的平均分子量。在一些实施方案中，此透明质酸可具有125kDa至375kDa的平均分子量。在一些实施方案中，此透明质酸可具有100kDa至400kDa的平均分子量。在一些实施方案中，此透明质酸可具有500kDa至1.5MDa的平均分子量。在一些实施方案中，透明质酸的分子量以重均分子量为特征。在一些实施方案中，透明质酸的分子量以粘均分子量为特征，其在一些实施方案中可通过例如使用Mark-Houwink方程将透明质酸的特性粘度转化为平均分子量来确定。在一些实施方案中，透明质酸的分子量可通过尺寸排阻色谱-多角度激光散射(SEC-MALLS)来测量。
在一些实施方案中，可使用SEC-MALLS确定数均分子量(Mn)、重均分子量(Mw)和/或分散性(以多分散性指数为特征)。
在第二聚合物组分是或包含壳聚糖或修饰的壳聚糖的某些实施方案中，可使用羧甲基壳聚糖。
在某些实施方案中，生物材料制备剂具有约100Pa至约50,000Pa的储能模量。在某些实施方案中，根据本公开有用的生物材料制备剂以聚合物网络状态施用。在一些实施方案中，聚合物网络状态的生物材料制备剂是水凝胶。在一些实施方案中，聚合物网络状态的生物材料制备剂是粘性溶液或胶体。在某些实施方案中，根据本公开有用的生物材料制备剂以前体状态施用，使得所述前体状态在肿瘤切除部位施用后转变为聚合物网络状态。
在某些实施方案中，生物材料制备剂是体内可生物降解的。在某些实施方案中，生物材料制备剂包含至少一种体内可生物降解的聚合物组分。在某些实施方案中，此类生物材料制备剂的特征在于，当通过在小鼠受试者的乳腺脂肪垫处施用生物材料制备剂进行体内测试时，小于或等于10％的生物材料(例如，聚合生物材料)在施用后4个月仍保留在体内。
在某些实施方案中，本文所述的组合物包含形成基质或储库的生物材料制备剂和生物材料制备剂内的髓源性抑制性细胞功能的调节剂。在某些实施方案中，髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，中性粒细胞功能的调节剂)在靶部位(例如，肿瘤切除部位)施用后通过扩散从生物材料制备剂中释放出来。例如，在某些实施方案中，生物材料制备剂的聚合物网络状态的特征可在于，当通过将包含生物材料和髓源性抑制性细胞功能的调节剂的组合物置于PBS(pH 7.4)中进行体外测试时，小于100％的髓源性抑制性细胞功能的调节剂在3小时内从生物材料制备剂中释放出来。在某些实施方案中，生物材料制备剂的聚合物网络状态的特征在于，当通过将包含生物材料和髓源性抑制性细胞功能的调节剂的组合物置于PBS(pH 7.4)中进行体外测试时，至少40％的髓源性抑制性细胞功能的调节剂在12小时内从生物材料制备剂中释放出来。在某些实施方案中，生物材料制备剂的聚合物网络状态的特征在于，当通过在小鼠受试者的乳腺脂肪垫处施用包含生物材料和髓源性抑制性细胞功能的调节剂的组合物进行体内测试时，小于或等于50％的髓源性抑制性细胞功能的调节剂在施用后8小时在体内释放。在某些实施方案中，生物材料制备剂的聚合物网络状态的特征在于它延长存在于生物材料制备剂中的髓源性抑制性细胞功能的调节剂的释放，使得当在施用后24小时评估时，与当以溶液形式施用髓源性抑制性细胞功能的调节剂时观察到的相比，更多的髓源性抑制性细胞功能的调节剂存在于靶部位(例如，肿瘤切除部位)。
在某些实施方案中，如本文所述的组合物是单一治疗组合物，其中在不存在任何其他治疗剂的情况下存在髓源性抑制性细胞功能的单一调节剂。在一些实施方案中，本文所述的组合物还可包含额外的治疗剂，其在一些实施方案中可以是或包含免疫调节有效载荷。此类额外的免疫调节有效载荷的实例包括但不限于先天免疫调节剂、骨髓细胞功能调节剂、适应性免疫调节剂、炎症调节剂和/或其组合。
在某些实施方案中，本文所述的组合物在肿瘤切除部位的2cm内施用。在某些实施方案中，本文所述的组合物被递送至特征在于不存在肉眼残留肿瘤抗原的肿瘤切除部位。
在一些实施方案中，施用可通过植入进行。例如，在一些实施方案中，包含处于聚合物网络状态(例如，水凝胶)的生物材料制备剂的组合物可通过植入施用。
在一些实施方案中，施用可通过注射进行。在一些实施方案中，注射可由机械臂执行。例如，在一些实施方案中，包含处于前体状态(例如，液体状态或可注射状态)的生物材料制备剂的组合物通过注射施用，其中所述前体状态在施用后转变为聚合物网络状态(例如，更粘稠的溶液或胶体状态或水凝胶)。
在一些实施方案中，施用可与腹腔镜检查同时或在其之后进行。在一些实施方案中，施用可与用于肿瘤切除的微创手术(MIS)，例如机器人辅助MIS、机器人手术和/或腹腔镜手术同时或在其之后进行。
在某些实施方案中，本文提供的方法不包括将T细胞过继转移施用于有需要的受试者。在某些实施方案中，本文提供的方法不包括将肿瘤抗原施用于有需要的受试者。在某些实施方案中，本文提供的方法不包括将微粒施用于有需要的受试者。
本文提供的技术适用于癌症患者。在某些实施方案中，此类癌症是转移性的。在某些实施方案中，可监测已施用本文所述的组合物的癌症受试者(例如，患有转移性癌症)之后的转移指征。例如，在一些实施方案中，本文提供的方法还可包括在施用提供的组合物后监测有需要的受试者中的至少一个转移部位的步骤。
下文和权利要求书中更详细地描述了本公开所涵盖的这些和其他方面。
附图说明
图1是示出肿瘤切除动物的体内存活数据的图示，所述动物施用了包含聚合生物材料(例如，包含泊洛沙姆例如P407与低MW(例如约187kDa)透明质酸(HA)的组合)和髓源性抑制性细胞功能的调节剂，例如像布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂(例如，泽布替尼)的示例性组合物。示出的是来自包含10％重量/重量的泊洛沙姆407和3％重量/重量的187kDaHA以及BTK抑制剂(例如，泽布替尼，例如，在一些实施方案中剂量为1.25mg/小鼠)的组合物、包含10％的泊洛沙姆407和3％的187kDa HA且不含BTK抑制剂的对照组合物和包含15％的泊洛沙姆407的对照组合物的结果。x轴表示肿瘤接种后的时间。在肿瘤接种后第10天进行肿瘤切除，并在肿瘤切除后施用示例性组合物。
图2A至图2B是示出肿瘤切除动物的体内存活数据的图示，所述动物施用了包含聚合生物材料(例如，包含泊洛沙姆例如P407与低MW(例如约187kDa)透明质酸(HA)的组合)和髓源性抑制性细胞功能的调节剂，例如像COX1和/或COX2抑制剂(例如，酮咯酸)的示例性组合物。示出的是来自包含10％重量/重量的泊洛沙姆407和3％重量/重量的187kDa HA以及COX1和/或COX2抑制剂(例如，酮咯酸)的组合物、包含10％的泊洛沙姆407和3％的187kDaHA且不含COX1和/或COX2抑制剂的对照组合物和包含15％的泊洛沙姆407的对照组合物的结果。图2A：包含10％重量/重量的泊洛沙姆407和3％重量/重量的187kDa HA以及COX1和/或COX2抑制剂(例如，酮咯酸，例如，在一些实施方案中剂量为6mg/小鼠)的组合物。图2B：包含10％重量/重量的泊洛沙姆407和3％重量/重量的187kDaHA以及COX1和/或COX2抑制剂(例如，酮咯酸，例如，在一些实施方案中剂量为9mg/小鼠)的组合物。x轴表示肿瘤接种后的时间。在肿瘤接种后第10天进行肿瘤切除，并在肿瘤切除后施用示例性组合物。
图3是示出肿瘤切除动物的体内存活数据的图示，所述动物施用了包含聚合生物材料(例如，包含泊洛沙姆例如P407与高MW(例如约766kDa)透明质酸(HA)的组合)和髓源性抑制性细胞功能的调节剂，例如像COX1和/或COX2抑制剂(例如，酮咯酸)的示例性组合物。示出的是来自包含9％重量/重量的泊洛沙姆407和2.2％重量/重量的766kDa HA以及COX1和/或COX2抑制剂(例如，酮咯酸，例如，在一些实施方案中剂量为1.2mg/小鼠)的组合物，和包含9％的泊洛沙姆407和2.2％的766kDa HA且不含COX1和/或COX2抑制剂的对照组合物的结果。x轴表示肿瘤接种后的时间。在肿瘤接种后第10天进行肿瘤切除，并在肿瘤切除后施用示例性组合物。
图4是示出肿瘤切除动物的体内存活数据的图示，所述动物施用了包含聚合生物材料(例如，包含泊洛沙姆例如P407与低MW(例如约187kDa)透明质酸(HA)的组合)和髓源性抑制性细胞功能的调节剂，例如像特异性促炎症消退介质(例如，消退素D2(RvD2))的示例性组合物。示出的是来自包含10％重量/重量的泊洛沙姆407和3％重量/重量的187kDa HA以及特异性促炎症消退介质(例如，消退素D2(RvD2)，例如，在一些实施方案中剂量为2.5μg/小鼠)的组合物、包含10％的泊洛沙姆407和3％的187kDa HA且不含特异性促炎症消退介质的对照组合物和包含15％的泊洛沙姆407的对照组合物的结果。x轴表示肿瘤接种后的时间。在肿瘤接种后第10天进行肿瘤切除，并在肿瘤切除后施用示例性组合物。
图5是示出肿瘤切除动物的体内存活数据的图示，所述动物施用了包含聚合生物材料(例如，包含泊洛沙姆例如P407与低MW(例如约187kDa)透明质酸(HA)的组合)和髓源性抑制性细胞功能的调节剂，例如像CXCR4/CXCL12信号传导抑制剂(例如，普乐沙福)的示例性组合物。示出的是来自包含10％重量/重量的泊洛沙姆407和3％重量/重量的187kDa HA以及CXCR4/CXCL12信号传导抑制剂(例如，普乐沙福，例如，在一些实施方案中剂量为1.25mg/小鼠)的组合物、包含10％的泊洛沙姆407和3％的187kDa HA且不含CXCR4/CXCL12信号传导抑制剂的对照组合物和包含15％的泊洛沙姆407的对照组合物的结果。x轴表示肿瘤接种后的时间。在肿瘤接种后第10天进行肿瘤切除，并在肿瘤切除后施用示例性组合物。
图6是示出肿瘤切除动物的体内存活数据的图示，所述动物施用了包含聚合生物材料(例如，包含泊洛沙姆例如P407与低MW(例如约187kDa)透明质酸(HA)的组合)和髓源性抑制性细胞功能的调节剂，例如像A2A和/或A2B腺苷受体抑制剂(例如，AB928，也称为依曲地南)的示例性组合物。示出的是来自包含10％重量/重量的泊洛沙姆407和3％重量/重量的187kDa HA以及A2A和/或A2B腺苷受体抑制剂(例如，AB928，例如，在一些实施方案中剂量为1.25mg/小鼠)的组合物、包含10％的泊洛沙姆407和3％的187kDa HA且不含A2A和/或A2B腺苷受体抑制剂的对照组合物和包含15％的泊洛沙姆407的对照组合物的结果。x轴表示肿瘤接种后的时间。在肿瘤接种后第10天进行肿瘤切除，并在肿瘤切除后施用示例性组合物。
图7是示出肿瘤切除动物的体内存活数据的图示，所述动物施用了包含聚合生物材料(例如，包含泊洛沙姆例如P407与高MW(例如约766kDa)透明质酸(HA)的组合)和髓源性抑制性细胞功能的调节剂，例如像血管紧张素II受体拮抗剂(例如，缬沙坦)的示例性组合物。示出的是来自包含11％重量/重量的泊洛沙姆407和1.8％重量/重量的766kDa HA以及血管紧张素II受体拮抗剂(例如，缬沙坦，例如，在一些实施方案中剂量为1mg/小鼠)的组合物，和包含11％的泊洛沙姆407和1.8％的766kDa HA且不含血管紧张素II受体拮抗剂的对照组合物的结果。x轴表示肿瘤接种后的时间。在肿瘤接种后第10天进行肿瘤切除，并在肿瘤切除后施用示例性组合物。
某些定义
应注意，本文所述的生物材料制备剂中单独聚合物组分的浓度各自以％(重量/重量)或重量％表示。如本文所用，生物材料制备剂中聚合物组分的浓度(％(重量/重量))是基于相对于(i)生物材料制备剂中存在的所有单独聚合物组分的总质量或重量和(ii)生物材料制备剂中使用的溶剂的总质量或重量的总和的聚合物组分的质量或重量来确定的。
适应性免疫反应的激活剂：术语“适应性免疫反应的激活剂”是指一种剂，与不存在所述剂时相比，所述剂在受试者中(例如，在施用其的受试者中和/或在其他方面需要其的受试者中)激活适应性免疫系统(和/或适应性免疫系统的一个或多个特征)(例如，增加其活性)。此激活可恢复或增强抗肿瘤功能，例如，通过中和抑制性免疫检查点和/或通过触发共刺激受体，最终产生针对由癌细胞表达的免疫原性抗原的辅助和/或效应T细胞反应并产生记忆B细胞和/或T细胞群。在某些实施方案中，适应性免疫反应的激活剂涉及适应性免疫反应和/或白细胞运输的调节。适应性免疫反应的激活剂的实例包括例如WO2018/045058中描述的那些，其内容出于本文所述的目的以引用的方式整体并入本文。
先天免疫反应的激活剂：术语“先天免疫反应的激活剂”是指一种剂，与不存在所述剂时相比，所述剂在受试者中(例如，在施用其的受试者中和/或在其他方面需要其的受试者中)激活先天免疫系统(和/或先天免疫系统的一个或多个特征)(例如，增加其活性)。此激活可刺激一种或多种引发炎性反应(例如，免疫刺激性炎性反应)和/或帮助诱导适应性免疫反应，例如导致抗原特异性获得性免疫的发展的剂(例如，可增加其表达水平和/或活性)。在一些实施方案中，先天免疫系统的激活可导致相关免疫细胞(包括例如但不限于中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、单核细胞和巨噬细胞)的募集、细胞因子产生、白细胞增殖和/或存活，以及例如通过增加抗原呈递细胞的抗原呈递和/或共刺激分子的表达水平和/或活性而改善的T细胞致敏。先天免疫反应的激活剂的实例包括例如WO 2018/045058中描述的那些，其内容出于本文所述的目的以引用的方式整体并入本文。
施用：如本文所用，术语“施用(“administer”、“administering”或“administration”)”通常是指将组合物施用于受试者以实现将剂或有效载荷递送至靶部位或待治疗的部位，所述剂或有效载荷是组合物或包含在组合物中。本领域普通技术人员将意识到在适当情况下可用于向受试者(例如人)施用不同剂的多种途径。例如，虽然术语“施用(“administer”、“administering”或“administration”)”是指植入、吸收、摄取、注射、吸入、胃肠外施用或以其他方式引入如本文所述的组合物，但在施用包含本文所述的组合物的组合物的上下文中，施用在一些实施方案中可指植入，或在一些实施方案中可指注射。
剂：如本文所用，术语“剂”可指物理实体或现象。在一些实施方案中，剂可以特定特征和/或作用为特征。在一些实施方案中，剂可以是任何化学类别的化合物、分子或实体，包括例如小分子、多肽、核酸、糖、脂质、金属或者其组合或复合物。在一些实施方案中，术语“剂”可指包含聚合物的化合物、分子或实体。在一些实施方案中，所述术语可指包含一个或多个聚合物部分的化合物或实体。在一些实施方案中，术语“剂”可指基本上不含特定聚合物或聚合物部分的化合物、分子或实体。在一些实施方案中，所述术语可指缺乏或基本上不含任何聚合物或聚合物部分的化合物、分子或实体。
激动剂：本领域技术人员将理解，术语“激动剂”可用于指其存在、水平、程度、类型或形式与另一种剂(即，受激动的剂)的水平和/或活性增加和/或一种或多种生物事件的增加或诱导相关的剂、状况或事件。一般而言，激动剂可以是或包括各种化学类别的剂，包括例如小分子、多肽、核酸、碳水化合物、脂质、金属、无机晶体和/或显示出相关激活活性的任何其他实体。在一些实施方案中，激动剂可以是直接的(在此情况下，其直接对其靶标施加影响)；在一些实施方案中，激动剂可以是间接的(在此情况下，其通过与其靶标结合以外的方式施加影响；例如，通过与靶标的调节剂相互作用，从而改变靶标的水平或活性)。在完全激动剂存在的情况下，部分激动剂可充当竞争性拮抗剂，因为它与完全激动剂竞争与其靶标和/或其调节剂相互作用，从而与单独使用完全激动剂所观察到的相比，导致(i)另一种剂的一种或多种作用的降低，和/或(ii)一种或多种生物事件的减少。
拮抗剂：本领域技术人员将理解，术语“拮抗剂”可指其存在、水平、程度、类型或形式与另一种剂(即，受拮抗的剂)的水平和/或活性降低和/或一种或多种生物事件的减少或抑制相关的剂、状况或事件。一般而言，拮抗剂可包括各种化学类别的剂，包括例如小分子、多肽、核酸、碳水化合物、脂质、金属和/或显示出相关抑制活性的任何其他实体。在一些实施方案中，拮抗剂可以是“直接拮抗剂”，因为它直接与其靶标结合；在一些实施方案中，拮抗剂可以是“间接拮抗剂”，因为它通过除与其靶标直接结合外的方式施加其影响；例如，通过与靶标的调节剂相互作用，从而改变靶标的水平或活性。
抗体：如本文所用，术语“抗体”是指包括足以赋予特定靶抗原特异性结合的典型免疫球蛋白序列元件的多肽。如本领域所已知，天然产生的完整抗体是大约150kD的四聚体剂，其由相互缔合形成通常所说的“Y形”结构的两条相同的重链多肽(每条约50kD)和两条相同的轻链多肽(每条约25kD)组成。每条重链由至少四个结构域(每个长约110个氨基酸)组成–一个氨基末端可变(VH)结构域(位于Y结构的尖端)，后跟三个恒定结构域：CH1、CH2和羧基末端CH3(位于Y茎的基部)。称为“开关”的短区域连接重链可变区和恒定区。“铰链”将CH2和CH3结构域连接到抗体的其余部分。此铰链区中的两个二硫键将完整抗体中的两条重链多肽彼此连接起来。每条轻链由两个结构域组成–一个氨基末端可变(VL)结构域，后跟一个羧基末端恒定(CL)结构域，彼此之间由另一个“开关”隔开。完整抗体四聚体由两个重链-轻链二聚体组成，其中重链和轻链通过单个二硫键相互连接；另外两个二硫键将重链铰链区相互连接，使得二聚体相互连接并形成四聚体。天然产生的抗体也被糖基化，通常在CH2结构域上。天然抗体中的每个结构域都具有以“免疫球蛋白折叠”为特征的结构，所述结构由两个β片层(例如，3、4或5链片层)在压缩的反平行β桶中相互堆积而成。每个可变结构域含有三个称为“互补决定区”(CDR1、CDR2和CDR3)的高变环和四个稍微不变的“框架”区(FR1、FR2、FR3和FR4)。当天然抗体折叠时，FR区形成为结构域提供结构框架的β片层，并且来自重链和轻链两者的CDR环区在三维空间中聚集在一起，以便它们产生位于Y结构的尖端的单一高变抗原结合位点。天然存在的抗体的Fc区结合补体系统的元件，也结合效应细胞上的受体，包括例如介导细胞毒性的效应细胞。如本领域所已知，Fc区对Fc受体的亲和力和/或其他结合属性可通过糖基化或其他修饰来调节。在一些实施方案中，根据本发明产生和/或使用的抗体包括糖基化的Fc结构域，包括具有修饰的或工程化的此类糖基化的Fc结构域。出于本发明的目的，在某些实施方案中，包括足够的在天然抗体中发现的免疫球蛋白结构域序列的任何多肽或多肽复合物都可称为和/或用作“抗体”，无论此多肽是天然产生的(例如，由生物体对抗原的反应产生)，还是由重组工程、化学合成或其他人工系统或方法产生的。在一些实施方案中，抗体是多克隆的；在一些实施方案中，抗体是单克隆的。在一些实施方案中，抗体有具有小鼠、兔、灵长类动物或人抗体的特征的恒定区序列。在一些实施方案中，抗体序列元件是人源化的、灵长类化的、嵌合的等，如本领域所已知。此外，如本文所用的术语“抗体”在适当的实施方案中(除非另有说明或根据上下文清楚)可指任何本领域已知或开发的用于在替代呈现中利用抗体结构和功能特征的构建体或形式。例如，在一些实施方案中，根据本发明使用的抗体的形式选自但不限于完整的IgA、IgG、IgE或IgM抗体；双特异性或多特异性抗体(例如，
Figure BDA0004163947920000171
等)；抗体片段，诸如Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段、Fd'片段、Fd片段和分离的CDR或其组；单链Fvs；多肽-Fc融合物；单结构域抗体、替代支架或抗体模拟物(例如，anticalins、FN3单体、DARPins、Affibodies、Affilins、Affimers、Affitins、Alphabodies、Avimers、Fynomers、Im7、VLR、VNAR、Trimab、CrossMab、Trident)；纳米抗体、双纳米抗体、F(ab')2、Fab'、di-sdFv、单结构域抗体、三功能抗体、双抗体和微型抗体等。在一些实施方案中，相关形式可以是或包括：/>
Figure BDA0004163947920000172
Af/>
Figure BDA0004163947920000173
骆驼抗体；/>
Figure BDA0004163947920000174
锚蛋白重复蛋白或/>
Figure BDA0004163947920000175
双亲和力再靶向(DART)剂；/>
Figure BDA0004163947920000176
Figure BDA0004163947920000177
鲨鱼单结构域抗体，诸如IgNAR；抗癌免疫动员单克隆T细胞受体(ImmTAC)；/>
Figure BDA0004163947920000178
微蛋白(MicroProteins)；
Figure BDA0004163947920000179
Figure BDA00041639479200001710
微型抗体；掩蔽抗体(例如/>
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)；小型模块化免疫药物(SmallModular ImmunoPharmaceuticals，“SMIPTM”)；单链或串联双抗体(/>
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Figure BDA00041639479200001713
)；TCR样抗体；Trans-/>
Figure BDA00041639479200001714
VHH。在一些实施方案中，抗体可能缺少天然产生时它会具有的共价修饰(例如，聚糖的附接)。在一些实施方案中，抗体可含有共价修饰(例如，聚糖的附接、有效载荷[例如，可检测部分、治疗部分、催化部分等]或其他侧基[例如，聚乙二醇等])。
生物粘附剂：术语“生物粘附剂”是指可粘附到靶表面，例如组织表面的生物相容剂。在一些实施方案中，生物粘附剂可粘附至靶表面，例如组织表面，并保留在靶表面上，例如持续一段时间。在一些实施方案中，生物粘附剂可以是可生物降解的。在一些实施方案中，生物粘附剂可以是天然的剂，其可例如已通过分离或通过合成制备或获得；在一些实施方案中，生物粘附剂可以是非天然的剂，例如，如本领域技术人员将理解的，可由人工设计和/或制造(例如，取决于剂，通过加工、合成和/或重组产生)。在一些特定实施方案中，生物粘附剂可以是或包含聚合物材料，例如可由多种单体诸如糖组成或含有多种单体诸如糖。某些示例性生物粘附剂包括多种FDA批准的剂，例如像氰基丙烯酸酯(Dermabond，2-辛基氰基丙烯酸酯；Indermil，正丁基-2-氰基丙烯酸酯；Histoacryl和Histoacryl Blue，正丁基-2-氰基丙烯酸酯)、白蛋白和戊二醛(BioGlueTM，牛血清白蛋白和10％戊二醛)、纤维蛋白胶(TisseelTM，人混合血浆纤维蛋白原和凝血酶；EvicelTM，人混合血浆纤维蛋白原和凝血酶；VitagelTM，自体血浆纤维蛋白原和凝血酶；CryosealTM系统，自体血浆纤维蛋白原和凝血酶)、通过甲醛和/或戊二醛交联的明胶和/或间苯二酚、基于多糖的粘合剂(例如藻酸盐、壳聚糖、胶原、葡聚糖和/或明胶)、PEG、丙烯酸酯、聚胺或氨基甲酸酯变体(异氰酸酯封端的预聚物和/或其组合。出于本文所述的方法的目的，可使用本领域已知的生物粘附剂的其他实例，例如，如Mehdizadeh和Yang“Design Strategies and Applications of TissueBioadhesives”Macromol Biosci 13:271-288(2013)中所述。在一些实施方案中，生物粘附剂可以是可降解的生物粘附剂。此类可降解的生物粘附剂的实例包括但不限于纤维蛋白胶、明胶-间苯二酚-甲醛/戊二醛胶、基于聚(乙二醇)(PEG)的水凝胶粘附剂、多糖粘附剂、多肽粘附剂、聚合物粘附剂、仿生生物粘附剂以及Bhagat和Becker“Degradable Adhesivesfor Surgery and Tissue Engineering”Biomacromolecules 18:3009-3039(2017)中所述的那些。
生物相容的：如本文所用的术语“生物相容的”是指当与活组织接触放置时，例如在体内，不会对活组织造成显著损害的材料。材料的生物相容性可通过此类材料通过列示于以下中的生物相容性测试的能力来衡量：国际标准组织(ISO)标准号10993和/或美国药典(USP)23和/或美国食品药品监督管理局(FDA)蓝皮书备忘录编号G95-1，标题为“国际标准ISO-10993的使用，医疗器械的生物学评价第1部分：评价和测试”。通常，这些测试测量材料的毒性、传染性、产热原性、刺激性、反应性、溶血活性、致癌性和/或免疫原性。在某些实施方案中，如果材料本身在其预期用途的体内环境中对细胞无毒，则它们是“生物相容的”。在某些实施方案中，如果材料在体外添加到细胞中导致小于或等于20％的细胞死亡和/或它们的体内施用不诱导对于本文所述的目的临床上不期望的显著严重的炎症或其他此类不良作用，则材料是“生物相容的”。如本领域技术人员应当理解的，此类显著严重的炎症可与轻度、短暂的炎症区分开，后者通常伴随手术或将外来物体引入活生物体。此外，本领域技术人员阅读本公开后将理解，在一些实施方案中，如果免疫调节(例如，先天免疫激动作用)在限定的时间段内的程度在临床上是有益的和/或期望的，例如提供抗肿瘤免疫，则本文所述的生物材料制备剂和/或其单独聚合物组分是生物相容的。
可生物降解的：如本文所用，术语“可生物降解的”是指当引入细胞中时，分解(例如，通过细胞机制，诸如通过酶促降解、通过水解和/或通过其组合)成细胞可再使用或处置而对细胞无显著毒性作用的组分的材料。如本领域普通技术人员将理解的，术语“可生物降解的”在一些实施方案中是指部分生物降解性，在一些实施方案中是指完全生物降解性。在某些实施方案中，通过可生物降解材料的分解产生的组分是生物相容的，并且因此不在体内诱导对于本文所述的目的在临床上不期望的显著严重的炎症和/或其他不良作用。在一些实施方案中，可生物降解的聚合物材料分解成它们的组分单体。在一些实施方案中，可生物降解的聚合物材料可被生物降解，例如，通过酶活性或细胞机制，在一些情况下，例如，通过暴露于溶菌酶(例如，具有相对低的pH)，或通过简单水解。在一些实施方案中，可生物降解的材料(包括例如可生物降解的聚合物材料)的分解涉及酯键的水解。可选地或另外地，在一些实施方案中，可生物降解材料(包括例如可生物降解的聚合物材料)的分解涉及氨基甲酸酯键联的裂解。示例性可生物降解的聚合物包括例如羟基酸诸如乳酸和乙醇酸的聚合物，包括但不限于聚(羟基酸)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(PLGA)、以及与PEG、聚酐、聚(原)酯、聚酯、聚氨酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(己内酯)、聚(羟基烷酸酯)、聚(丙交酯-己内酯共聚物)的共聚物、其共混物和共聚物。许多天然存在的聚合物也是可生物降解的，包括例如蛋白质诸如白蛋白、胶原、明胶和醇溶蛋白例如玉米蛋白，和多糖诸如藻酸盐、纤维素变体和聚羟基烷酸酯，例如聚羟基丁酸酯共混物及其共聚物。本领域普通技术人员将理解或能够确定此类聚合物何时是其生物相容的和/或可生物降解的变体(例如，通过基本上相同的结构与母体聚合物相关，所述结构仅在本领域已知的特定化学基团的取代或加成方面不同)。
生物制剂：术语“生物制剂”，“生物药”和“生物制品”是指各种产品，诸如疫苗、血液和血液组分、过敏原、体细胞、基因疗法、组织、核酸和蛋白质。生物制剂可包括糖、蛋白质、或核酸，或这些物质的复杂组合，或可以是活的实体诸如细胞和组织。生物制剂可分离自多种天然来源(例如，人、动物、微生物)和/或可通过生物技术方法和/或其他技术产生。
生物材料制备剂：术语“生物材料制备剂”是指生物相容性组合物，其特征在于其可出于医学目的(例如，治疗、诊断)施用于受试者而不引起不可接受的(根据合理的医学判断)反应。生物材料制备剂中的组分可获自或来源于自然界或被合成。在一些实施方案中，生物材料制备剂可以是或包含聚合生物材料。例如，在一些实施方案中，聚合生物材料可包含至少一种或多种(例如，至少两种或更多种)聚合物组分。例如，在一些实施方案中，本文所述的生物材料制备剂是有单一聚合物组分(例如，透明质酸)的生物材料。在一些实施方案中，本文所述的生物材料制备剂是包含第一聚合物组分和第二聚合物组分的聚合生物材料，其中第一聚合物组分是或包含至少一种泊洛沙姆，并且第二聚合物组分是或包含不是泊洛沙姆的聚合物。在一些实施方案中，生物材料制备剂可以是聚合物网络状态。在一些实施方案中，生物材料制备剂可以是可注射的形式，例如，处于前体状态(例如，粘性溶液)。例如，生物材料前体可包含其待(例如，在施用于受试者后)原位形成的前体组分。在一些实施方案中，生物材料制备剂可以是液体。在一些实施方案中，生物材料制备剂是粘性溶液。在一些实施方案中，生物材料制备剂是胶体。在一些实施方案中，生物材料制备剂可以是固体。在一些实施方案中，生物材料制备剂可以是晶体(例如，无机晶体)。在一些实施方案中，生物材料不是核酸。在一些实施方案中，生物材料不是多肽。
癌症：术语“癌症”是指恶性赘生物(Stedman’s Medical Dictionary,第25版；Hensyl编；Williams&Wilkins:Philadelphia,1990)。在本公开的一些实施方案的上下文中特别感兴趣的是通过细胞杀伤和/或去除疗法(例如，手术切除和/或某些化疗疗法诸如细胞毒性疗法等)治疗的癌症。在一些实施方案中，根据本公开治疗的癌症是已经手术切除的癌症(即，至少一个肿瘤已经手术切除)。在一些实施方案中，根据本公开治疗的癌症是切除为护理标准的癌症。在一些实施方案中，根据本公开治疗的癌症是已转移的癌症。在某些实施方案中，示例性癌症可包括以下中的一种或多种：听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(angiosarcoma)(例如，淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤(hemangiosarcoma))；阑尾癌；良性单克隆丙种球蛋白病；胆管癌(biliary cancer)(例如，胆管癌(cholangiocarcinoma))；胆管癌(bile duct cancer)；膀胱癌；骨癌；乳腺癌(breast cancer)(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌(mammary cancer)、乳腺髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤)；支气管癌；类癌瘤；心脏肿瘤；宫颈癌(例如，宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；导管原位癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如，卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)；食管癌(例如，食管腺癌、巴雷特氏腺癌(Barrett’s adenocarcinoma))；尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)；眼癌(例如，眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤)；家族性嗜酸性粒细胞增多症；胆囊癌；胃癌(gastric cancer)(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)、咽喉癌(例如，喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；造血系统癌症(例如，白血病，诸如急性淋巴细胞白血病(ALL)(例如，B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如，B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如，B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如，B细胞CLL、T细胞CLL))；淋巴瘤，诸如霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)(HL)(例如，B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B细胞NHL，诸如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(例如，粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(即华氏巨球蛋白血症(
Figure BDA0004163947920000221
macroglobulinemia))、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；和T细胞NHL，诸如前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，真菌病、塞扎里综合征(Sezary syndrome))、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤)；如上所述的一种或多种白血病/淋巴瘤的混合；多发性骨髓瘤；重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)；血管母细胞瘤；组织细胞增多症；下咽癌；炎性肌纤维母细胞肿瘤；免疫细胞淀粉样变性；肾癌(例如，肾母细胞瘤又名维尔姆斯瘤(Wilms’tumor)、肾细胞癌)；肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)；肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如，系统性肥大细胞增多症)；黑色素瘤；中线道癌；多发性内分泌肿瘤综合征；肌肉癌；骨髓增生异常综合征(MDS)；间皮瘤；骨髓增生性疾病(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、不明原因髓系化生(AMM)又名骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多症(HES))；鼻咽癌；成神经细胞瘤；神经纤维瘤(例如，1型或2型神经纤维瘤病(NF)、施万细胞瘤)；神经内分泌癌(例如，胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)；骨肉瘤(例如，骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(pancreatic cancer)(例如，胰腺癌(pancreatic adenocarcinoma)、导管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN)、胰岛细胞瘤)；甲状旁腺癌；乳头状腺癌；阴茎癌(例如，阴茎和阴囊佩吉特病(Paget’s disease))；咽癌；松果体瘤；垂体癌；胸膜肺母细胞瘤；原始神经外胚层肿瘤(PNT)；浆细胞瘤；副肿瘤综合征；上皮内肿瘤；前列腺癌(prostate cancer)(例如，前列腺癌(prostate adenocarcinoma))；直肠癌；横纹肌肉瘤；视网膜母细胞瘤；唾液腺癌；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如，阑尾癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性周围神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌；胃癌(stomach cancer)；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎癌)；胸腺癌；甲状腺癌(例如，甲状腺乳头状癌(papillary carcinoma of thethyroid)、甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma)(PTC)、甲状腺髓样癌)；尿道癌；子宫癌；阴道癌；和外阴癌(例如，外阴佩吉特病)。
碳水化合物聚合物：术语“碳水化合物聚合物”是指是或包含一种或多种碳水化合物的聚合物，例如具有碳水化合物主链的聚合物。例如，在一些实施方案中，碳水化合物聚合物是指多糖或寡糖，或含有通过共价键连接的多个单糖单元的聚合物。单糖单元可全部相同，或者在一些情况下，在碳水化合物聚合物内可存在多于一种类型的单糖单元。在某些实施方案中，碳水化合物聚合物是天然存在的。在某些实施方案中，碳水化合物聚合物是合成的(即，不是天然存在的)。在一些实施方案中，碳水化合物聚合物可包含化学修饰。在一些实施方案中，碳水化合物聚合物是线性聚合物。在一些实施方案中，碳水化合物聚合物是支化聚合物。
化疗剂：术语“化疗剂”是指已知用于癌症化学疗法的治疗剂。例如，在一些实施方案中，化疗剂可抑制快速生长的癌细胞的增殖和/或杀死癌细胞。此类化疗剂的实例包括但不限于烷化剂、抗代谢物、拓扑异构酶抑制剂和/或有丝分裂抑制剂。
组合疗法：如本文所用，术语“组合疗法”是指其中受试者同时暴露于两种或更多种治疗方案(例如，两种或更多种治疗剂)的那些情况。在一些实施方案中，两种或更多种方案可同时施用；在一些实施方案中，此类方案可依序施用(例如，第一方案的所有“剂量”在第二方案的任何剂量施用之前施用)；在一些实施方案中，此类剂以重叠的给药方案施用。在一些实施方案中，组合疗法的“施用”可涉及向接受组合中的其他剂或方式的受试者施用一种或多种剂或方式。为清楚起见，组合疗法不要求单独的剂在单一组合物中一起施用(或甚至必须同时施用)，但在一些实施方案中，两种或更多种剂或其活性部分可在组合组合物中或甚至在组合化合物中(例如，作为单一化学复合物或共价实体的一部分)一起施用。
胶体：如本文所用，术语“胶体”是指分散在连续介质(例如，水性缓冲液体系)中的颗粒(例如，聚合物颗粒)的均匀溶液或悬浮液。在一些实施方案中，胶体是乳液。在一些实施方案中，胶体是溶胶。在一些实施方案中，胶体是凝胶。
可比较的：如本文所用，术语“可比较的”是指两种或更多种剂、实体、情况、条件组等，它们可能彼此不相同但足够类似以允许它们之间进行比较，使得本领域技术人员将理解，可基于观察到的差异或类似性合理地得出结论。在一些实施方案中，可比较的条件组、环境、个体或群体的特征在于多个基本上相同的特征和一个或少量的不同特征。本领域的普通技术人员将理解，在上下文中，在任何给定情况下，对于两种或更多种此类剂、实体、情况、条件组等需要怎样的一致性程度才被认为是可比较的。例如，本领域的普通技术人员将理解，当环境组、个体或群体在特征为以下时彼此是可比较的：足够数目和类型的基本上相同的特征，以保证得出以下合理结论：在不同的环境组、个体或群体下获得的结果或观察到的现象的差异由那些不同特征的变化引起或指示。本领域的普通技术人员还将理解，当在两个或更多个值的比较上下文中使用术语“可比较的”时，此类值彼此是可比较的，使得值的差异不会导致治疗结果(例如，抗肿瘤免疫的诱导和/或肿瘤再生长和/或转移的发生率)的实质差异。例如，在一些实施方案中，可比较的释放速率是指在48小时的时间内此类释放速率的值的差异在15％以内。在一些实施方案中，可比较的释放速率是指在48小时的时间内此类释放速率的值的差异在20％以内。在一些实施方案中，可比较的释放速率是指在24小时的时间内此类释放速率的值的差异在15％以内。
临界凝胶化温度：如本文所用，术语“临界凝胶化温度”，缩写为“CGT”，是指阈值温度，在等于或高于所述阈值温度时，生物材料制备剂(例如，本文所述的那些)的前体状态转变为本文所述的聚合物网络状态(例如，水凝胶状态)。在一些实施方案中，临界凝胶化温度可对应于溶胶-凝胶转变温度。在一些实施方案中，临界凝胶化温度可对应于较低的临界溶解温度。参见Taylor等人,“Thermoresponsive Gels”Gels(2017)3:4的热敏性凝胶的一般描述，出于本文所述目的，其内容以引用的方式并入本文。如本公开所述，本文所述的生物材料制备剂的某些实施方案被证明在其暴露于约35-40℃的温度时形成聚合物网络状态。阅读本公开的本领域的普通技术人员，将理解此类生物材料制备剂不一定具有约35-40℃的CGT，而是可能具有低于35-40℃的CGT。例如，在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂可具有约20-28℃的CGT。
交联：如本文所用，术语“交联”是指一个实体与另一个实体之间相互作用和/或键联以形成网络。例如，在一些实施方案中，存在于聚合物网络中的交联可以是或包括分子内交联、分子间交联或两者。在一些实施方案中，交联可包括一条聚合物链与另一条聚合物链之间相互作用和/或键联以形成聚合物网络。在一些实施方案中，可使用一种或多种物理交联方法实现交联，包括例如一种或多种环境触发和/或物理化学相互作用。环境触发的实例包括但不限于pH、温度和/或离子强度。物理化学相互作用的非限制性实例包括疏水相互作用、电荷相互作用、氢键合相互作用、立体复合作用和/或超分子化学。在一些实施方案中，可使用一种或多种基于化学反应的共价交联方法(例如，其中两个实体之间的键联是或包括共价键)来实现交联，例如，在一些实施方案中，所述化学反应可包括醛和胺形成席夫碱(Schiff base)的反应，醛与酰肼形成肼的反应，和/或丙烯酸酯与伯胺或硫醇形成仲胺或硫化物的迈克尔反应(Michael reaction)。此类共价交联方法的实例包括但不限于小分子交联和聚合物-聚合物交联。聚合物链的物理和共价交联的各种方法是本领域已知的，例如，如Hoare和Kohane,“Hydrogels in drug delivery:Progress and challenges”Polymer(2008)49:1993-2007中所描述的方法，出于本文所公开的目的，其全部内容以引用的方式并入本文。
交联剂：如本文可互换使用的，术语“交联剂(crosslinker)”或“交联剂(crosslinking agent)”是指将一个实体(例如，一条聚合物链)连接到另一个实体(例如，另一条聚合物链)的剂。在一些实施方案中，两个实体之间的键联(即，“交联”)是或包括共价键。在一些实施方案中，两个实体之间的键联是或包括离子键或相互作用。在一些实施方案中，交联剂是一种化学交联剂，例如在一些实施方案中，其可以是或包含用于诱导醛与氨基之间形成共价键的小分子(例如，二醛或京尼平)。在一些实施方案中，交联剂包含光敏性官能团。在一些实施方案中，交联剂包含pH敏感性官能团。在一些实施方案中，交联剂包含热敏性官能团。
有效量：“有效量”是足以引起所需生物反应的量，例如治疗受试者可能患有的病状。如本领域普通技术人员将理解的，组合物或包含在组合物中的剂的有效量可根据诸如以下的因素而变化：期望的生物学终点、组合物中剂的物理、化学和/或生物学特征(例如，药代动力学和/或降解)、所治疗的病状，以及受试者的年龄和健康状况。在一些实施方案中，一定量可能对治疗性治疗有效；可选地或另外地，在一些实施方案中，一定量可能对预防性治疗有效。例如，在治疗癌症中，有效量可防止肿瘤再生长、降低肿瘤负荷或阻止肿瘤的生长或扩散。本领域技术人员将理解有效量不必包含在单一剂型中。相反，有效量的施用可涉及可能随时间(例如，根据给药方案)施用多个剂量。例如，在一些实施方案中，有效量可以是以已经建立的给药方案施用的量，当施用于相关群体时，所述给药方案实现具有统计学显著性的特定结果。
水合物：如本文所用，术语“水合物”具有其本领域理解的含义并且是指化合物(其可以例如是化合物的盐形式)和一个或多个水分子的聚集体。通常，化合物的水合物中所含的水分子数与水合物中的化合物分子数成一定比例。因此，化合物的水合物可例如由通式R×x H2O表示，其中R是化合物并且x是大于0的数。给定的化合物可形成多于一种类型的水合物，包括例如一水合物(x是1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如半水合物(R×0.5H2O))，和多水合物(x是大于1的数，例如，二水合物(R×2H2O)和六水合物(R×6H2O))。
水凝胶：术语“水凝胶”具有其本领域理解的含义并且是指由亲水性聚合物链的网络形成的材料，有时发现为其中水相是分散介质的胶体凝胶。在一些实施方案中，水凝胶是高度吸收性的(例如，它们可吸收和/或保留超过90％的水)天然或合成的聚合物网络。在一些实施方案中，水凝胶例如由于其显著的水含量具有类似于天然组织的柔性程度。
免疫疗法：术语“免疫疗法”是指通过诱导、增强或抑制免疫反应来促进疾病治疗的治疗剂。设计以引发或扩大免疫反应的免疫疗法被分类为激活免疫疗法，而减少或抑制免疫反应的免疫疗法被分类为抑制免疫疗法。免疫疗法通常但不总是为生物治疗剂。许多免疫疗法被用于治疗癌症。这些包括但不限于单克隆抗体、过继性细胞转移、细胞因子、趋化因子、疫苗、核酸、小分子抑制剂和小分子激动剂。例如，有用的免疫疗法可包括但不限于I型干扰素诱导剂、干扰素、干扰素基因刺激因子(STING)激动剂、TLR7/8激动剂、IL-15超激动剂、COX抑制剂(例如，COX-1抑制剂和/或COX-2抑制剂)、抗PD-1抗体、抗CD137抗体和抗CTLA-4抗体。在一些实施方案中，本文所提供的某些生物材料制备剂本身在不存在免疫疗法的情况下是免疫调节的(例如，足以诱导抗肿瘤免疫)，因此不包括如本文所述的此类免疫疗法的施用。
免疫调节有效载荷：如本文所用，术语“免疫调节有效载荷”是指可由生物材料制备剂(诸如本文所提供和/或使用的那些)携带或分布在其中的单独的免疫调节剂(例如，小分子、多肽(包括例如细胞因子)、核酸等)，其中所述免疫调节剂提供调节或改变(例如，诱导、增强或抑制等)受试者中免疫反应的一个或多个方面的治疗作用。免疫调节有效载荷的实例包括但不限于适应性免疫反应激活剂、先天免疫反应激活剂、促炎通路抑制剂、免疫调节细胞因子或免疫调节治疗剂以及如WO 2018/045058和WO 2019/183216中所述的那些，及其任何组合。出于本文所述的目的，上述专利申请的内容以引用的方式并入本文。在一些实施方案中，免疫调节有效载荷是或包含先天免疫调节有效载荷(例如，诱导或刺激先天免疫和/或先天免疫的一个或多个特征的免疫调节有效载荷)。在一些实施方案中，先天免疫调节有效载荷是或包含先天免疫反应激活剂。在一些实施方案中，免疫调节有效载荷是或包含适应性免疫调节有效载荷，例如适应性免疫反应激活剂。在一些实施方案中，免疫调节有效载荷是或包含促炎通路抑制剂，例如由p38丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路介导的促炎免疫反应的抑制剂。在一些实施方案中，免疫调节有效载荷是或包含免疫调节细胞因子。在一些实施方案中，免疫调节有效载荷是或包含免疫调节治疗剂。如本领域技术人员将理解的，免疫调节有效载荷不包含例如通过化学、酶促和/或生物反应(例如像降解)产生的生物材料制备剂(例如，如本文所述和/或使用的那些)的组分(例如，前体组分)和/或副产物。
植入：术语“可植入的”、“植入(implantation)”、“植入(implanting)”和“植入(implant)”是指将感兴趣的组合物安置在受试者中的特定位置，诸如在肿瘤切除部位内或在前哨淋巴结中，并且通常通过一般手术方法进行。
增加、诱导或减少：如本文所用，这些术语或语法上可比较的比较术语表示相对于可比较的参考测量的值。例如，在受试者中获取的评估值可相对于在不同条件下(例如，在事件之前或之后；或事件存在或不存在，所述事件诸如如本文所述和/或使用的组合物或制备剂的施用)在同一受试者中，或在不同的、可比较的受试者中(例如，在先前暴露于一种状况的与感兴趣的受试者不同的可比较的受试者中，所述状况例如不施用如本文所述和/或使用的组合物或制备剂)获得的评估值有所“增加”。在一些实施方案中，比较术语是指统计学上相关的差异(例如，其流行率和/或量级足以达到统计上的相关性)。在给定的上下文中，本领域技术人员将意识到或将能够容易地确定对于实现此统计显著性所需或足够的差异的程度和/或流行率。
抑制：术语“抑制(inhibit或inhibition)”不仅限于完全抑制。因此，在一些实施方案中，部分抑制或相对减少包括在术语“抑制”的范围内。例如，在调节靶标水平(例如，表达和/或活性)的上下文中，所述术语在一些实施方案中是指将靶标水平(例如，表达和/或活性)降低至可再现地和/或统计学上显著低于初始或其他适当参考水平的水平，所述初始或其他适当参考水平可以例如是靶标的基线水平。在一些实施方案中，所述术语是指将靶标水平(例如，表达和/或活性)降低至初始水平的小于75％、小于50％、小于40％、小于30％、小于25％、小于20％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.1％、小于0.01％、小于0.001％或小于0.0001％的水平，所述初始水平可以例如是靶标的基线水平。在肿瘤复发和/或转移的风险和/或发生率的上下文中，在一些实施方案中，所述术语是指将肿瘤复发和/或转移的风险或发生率降低至可再现地和/或统计学上显著低于初始或其他适当参考水平的水平，所述初始或其他适当参考水平可以例如是在不存在本文所述的组合物的情况下或施用其之前的肿瘤复发和/或转移的风险或发生率的基线水平。在一些实施方案中，所述术语是指将肿瘤复发和/或转移的风险或发生率降低至初始水平的小于75％、小于50％、小于40％、小于30％、小于25％、小于20％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.1％、小于0.01％、小于0.001％或小于0.0001％的水平，所述初始水平可以例如是在不存在本文所述的组合物的情况下或施用其之前的肿瘤复发和/或转移的风险或发生率的基线水平。在调节免疫细胞功能(例如，通过抑制靶标的活性和/或表达)的上下文中，所述术语在一些实施方案中是指将靶标的活性和/或表达降低至可再现地和/或统计学上显著低于初始或其他适当参考水平的水平，所述初始或其他适当参考水平可以例如是在不存在本文所述的组合物的情况下或施用其之前的靶标的活性和/或表达的基线水平。
抑制剂：如本文所用，术语“抑制剂”是指其存在或水平与待调节的靶标的水平或活性降低相关的剂。在一些实施方案中，抑制剂可直接起作用(在此情况下，其直接对其靶标施加影响，例如通过结合至靶标)；在一些实施方案中，抑制剂可间接起作用(在此情况下，其通过与靶标的调节剂相互作用和/或以其他方式改变靶标的调节剂来施加其影响，使得靶标的水平和/或活性降低)。在一些实施方案中，抑制剂是其存在或水平与相对于特定参考水平或活性(例如，在适当参考条件下观察到的，诸如存在已知抑制剂或不存在如本文所公开的抑制剂等的适当参考条件)降低的靶标水平或活性相关的抑制剂。在一些实施方案中，抑制剂可以是小分子、多核苷酸、寡核苷酸、多糖、多肽、蛋白质、抗体和/或其功能部分。
异构体：还应理解，具有相同分子式但在其原子键合的性质或顺序或其原子在空间中的排列方面不同的化合物被称为“异构体”。原子在空间中排列不同的异构体被称为“立体异构体”。
转移：术语“转移(metastasis、metastatic或metastasize)”是指癌细胞从原发性或原始肿瘤向另一器官或组织的扩散或迁移，并且通常可通过原发性或原始肿瘤的组织类型的“继发性肿瘤”或“继发性细胞团”的存在来鉴定，而非继发性(转移性)肿瘤所位于的器官或组织。例如，已迁移到骨的前列腺癌被称为转移性前列腺癌，并且包括在骨组织中生长的癌性前列腺癌细胞。
微粒：如本文所用，术语“微粒”是指最长尺寸(例如，直径)在1微米与1000微米(μm)之间的颗粒。在一些实施方案中，微粒的特征可在于最长尺寸(例如，直径)在1μm与500μm之间。在一些实施方案中，微粒的特征可在于最长尺寸(例如，直径)在1μm与100μm之间。在许多实施方案中，微粒群的特征在于平均大小(例如，最长尺寸)低于约1,000μm、约500μm、约100μm、约50μm、约40μm、约30μm、约20μm、或约10μm，并且通常高于约1μm。在许多实施方案中，微粒可以是基本上球形的(例如，使得其最长尺寸可以是其直径)。
单糖：如本文所用的术语“单糖”具有如本领域所用的普通含义，并且是指由单个糖单元组成的简单形式的糖，所述糖单元不能进一步分解为更小的糖构建块或部分。单糖的常见实例包括例如葡萄糖(右旋糖)、果糖、半乳糖、甘露糖、核糖等。单糖可根据碳水化合物的碳原子数来分类，例如具有3个碳原子的丙糖，诸如甘油醛和/或二羟基丙酮；具有4个碳原子的丁糖，诸如赤藓糖、苏糖和/或赤藓酮糖；具有5个碳原子的戊糖，诸如阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、核酮糖和/或木酮糖；具有6个碳原子的己糖，诸如阿洛糖、阿卓糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、艾杜糖、甘露糖、塔罗糖、果糖、阿洛酮糖、山梨糖和/或塔格糖；具有7个碳原子的庚糖，诸如甘露庚酮糖和/或景天庚酮糖；具有8个碳原子的辛糖，诸如2-酮基-3-脱氧-甘露-辛酸酯；具有9个碳原子的壬糖，诸如唾液糖(sialose)；和具有10个碳原子的癸糖。上述单糖涵盖D-和L-单糖两者。可选地，单糖可以是单糖变体，其中糖单元包含一个或多个除羟基外的取代基(例如，脱氧、H取代基、杂原子取代基(例如，S、Cl、F等)等)。此类变体可以是但不限于醚、酯、酰胺、酸、磷酸酯和胺。胺变体(即，氨基糖)包括例如葡糖胺、半乳糖胺、果糖胺和/或甘露糖胺。酰胺变体包括例如糖的N-乙酰化胺变体(例如，N-乙酰葡糖胺和/或N-乙酰半乳糖胺)。
调节剂：如本文所用，术语“调节剂”可以是或包含一种实体，与不存在调节剂时的其他可比条件下观察到的相比，其在观察到感兴趣的活性的系统中的存在或水平与所述活性的水平和/或性质的变化相关。在一些实施方案中，调节剂是激活剂或激动剂，因为与不存在调节剂时的其他可比条件下观察到的相比，感兴趣的活性在其存在的情况下增加。在一些实施方案中，调节剂是拮抗剂或抑制剂，因为与不存在调节剂时的其他可比条件相比，感兴趣的活性在其存在的情况下降低。在一些实施方案中，调节剂直接与靶实体相互作用，所述靶实体的活性是感兴趣的。在一些实施方案中，调节剂间接与靶实体相互作用(例如，与一个或多个与靶实体相互作用和/或相关的实体相互作用)，所述靶实体的活性是感兴趣的。在一些实施方案中，调节剂影响感兴趣的靶实体的水平；可选地或另外地，在一些实施方案中，调节剂影响感兴趣的靶实体的活性而不影响靶实体的水平。在一些实施方案中，调节剂影响感兴趣的靶实体的水平和活性，使得观察到的活性差异不能完全由观察到的水平差异解释或不完全与之相称。在一些实施方案中，调节剂可以是小分子、多核苷酸、寡核苷酸、多糖、多肽、蛋白质、抗体和/或其功能部分。
中性粒细胞功能调节剂：如本文可互换使用的，术语“中性粒细胞调节剂”和“中性粒细胞功能调节剂”是指中性粒细胞的一种或多种生物学功能和/或表型的调节剂。例如，在一些实施方案中，中性粒细胞功能调节剂可抑制中性粒细胞的募集、存活和/或增殖。另外地或可选地，在一些实施方案中，中性粒细胞功能调节剂可调节中性粒细胞相关效应子功能，其可包括但不限于调节一种或多种免疫调节分子(例如，免疫调节细胞因子和/或趋化因子)的产生和/或分泌和/或改变中性粒细胞的细胞外基质修饰能力。在一些实施方案中，中性粒细胞功能调节剂(例如，本文所述的那些)可仅作用于或靶向中性粒细胞。在一些实施方案中，中性粒细胞功能调节剂(例如，本文所述的那些)可作用于中性粒细胞和至少一种另外类型的免疫细胞，例如髓源性抑制性细胞(MDSC)、巨噬细胞和/或单核细胞的其他亚群。本领域普通技术人员将理解，至少一个中性粒细胞亚群可表现出与一个或多个特定MDSC亚群类似的免疫活性，因此被认为是多形核和/或粒细胞MDSC(例如，如以下中所述：Mehmeti-Ajradini等人,“Human G-MDSCs are neutrophils at distinct maturationstages promoting tumor growth in breast cancer”Life Science Alliance,2020年9月21日；和Brandau等人,“A subset of mature neutrophils contains thestrongestPMN-MDSC activity in blood and tissue of patients with head andneckcancer”The Journal of Immunology,2020年5月1日；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式并入本文)。
纳米颗粒：如本文所用，术语“纳米颗粒”是指最长尺寸(例如，直径)小于1000纳米(nm)的颗粒。在一些实施方案中，纳米颗粒的特征可在于最长尺寸(例如，直径)小于300nm。在一些实施方案中，纳米颗粒的特征可在于最长尺寸(例如，直径)小于100nm。在许多在实施方案中，纳米颗粒的特征可在于最长尺寸在约1nm与约100nm之间，或在约1nm与约500nm之间，或在约1nm与1,000nm之间。在许多实施方案中，纳米颗粒群的特征在于平均大小(例如，最长尺寸)低于约1,000nm、约500nm、约100nm、约50nm、约40nm、约30nm、约20nm、或约10nm，并且通常高于约1nm。在许多实施方案中，纳米颗粒可以是基本上球形的，使得其最长尺寸可以是其直径。在一些实施方案中，纳米颗粒的直径小于如美国国家卫生研究院所定义的100nm。
赘生物和肿瘤：术语“赘生物”和“肿瘤”在本文中可互换使用，并且是指异常组织块，其中所述块的生长超过正常组织的生长并且与正常组织的生长不协调。赘生物或肿瘤可以是“良性的”或“恶性的”，这取决于以下特征：细胞分化程度(包括形态和功能)、生长速率、局部侵袭和转移。“良性赘生物”通常分化良好，具有比恶性赘生物更慢的特征性生长，并且保持位于起源部位。另外，良性赘生物不具有浸润、侵袭或转移到远处部位的能力。示例性良性赘生物包括但不限于脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、软垂疣、老年性血管瘤、脂溢性角化病、雀斑和皮脂腺增生。在一些情况下，某些“良性”肿瘤后来可能引起恶性赘生物，其可能是由肿瘤的赘生性细胞的亚群中的额外遗传改变造成，并且这些肿瘤被称为“恶变前赘生物”。恶变前赘生物的实例是畸胎瘤。相反，“恶性赘生物”通常低分化(间变)并具有特征性的快速生长，伴随着周围组织的进行性浸润、侵袭和破坏。此外，恶性赘生物通常具有转移到远处部位的能力。
有效载荷：一般而言，如本文所用，术语“有效载荷”是指可掺入本文所述的生物材料制备剂中的剂。在一些实施方案中，有效载荷可以指任何化学类别的化合物、分子或实体，包括例如小分子、肽、多肽、核酸、糖(例如，多糖)、脂质、金属或者其组合或复合物。在一些实施方案中，有效载荷可以是或包含生物修饰剂、可检测剂(例如，染料、荧光团、放射性标记等)、检测剂、营养物、治疗剂、矿物质、生长因子、细胞因子、抗体、激素、细胞外基质蛋白(诸如胶原蛋白、玻连蛋白、纤维蛋白等)、细胞外基质糖、趋化物、多核苷酸(例如，DNA、RNA、反义分子、质粒等)、微生物(例如，病毒)等，或其组合。在一些实施方案中，有效载荷是或包含治疗剂。治疗剂的实例包括但不限于止痛剂、抗生素、抗体、抗凝血剂、止吐剂、细胞、凝血剂、细胞因子、生长因子、激素、免疫调节剂、多核苷酸(例如，DNA、RNA、反义分子、质粒等)，及其组合。在一些实施方案中，有效载荷可以是或包含细胞或生物体，或其级分、提取物或组分。可选地或另外地，在一些实施方案中，有效载荷可以是或包含天然产物，因为其是在自然界中发现和/或从自然界获得的。可选地或另外地，在一些实施方案中，所述术语可用于指代一个或多个人造实体，因为其是通过人工行为设计、工程化和/或产生的和/或未在自然界中发现。在一些实施方案中，有效载荷可以是或包含呈分离或纯形式的剂；在一些实施方案中，此类剂可呈粗制形式。
药学上可接受的盐：术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内，适合用于与例如人和/或动物的组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，其内容出于本文所述的目的以引用的方式并入本文。可根据本公开的某些实施方案使用的药学上可接受的盐可包括例如衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸以及高氯酸)或与有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中已知的其他方法(诸如离子交换法)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐以及N+(C1-C4烷基)4 -盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他药学上可接受的盐包括，在适当时，使用抗衡离子诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。
泊洛沙姆：如本文所用，术语“泊洛沙姆”是指一种或多种泊洛沙姆的聚合物制备剂或包含一种或多种泊洛沙姆的聚合物制备剂。在一些实施方案中，聚合物制备剂中的泊洛沙姆可以是未缀合的或未修饰的，例如，其通常是包含被两条聚氧乙烯亲水链(聚乙二醇，PEG)侧接的聚氧丙烯疏水链(聚丙二醇，PPG)的三嵌段共聚物。在一些实施方案中，一种或多种泊洛沙姆的聚合物制备剂或包含一种或多种泊洛沙姆的聚合物制备剂可以是未过滤的(例如，与经过过滤的可比聚合物制备剂相比，此类聚合物制备剂可含有杂质和/或相对低分子量的聚合物分子)。泊洛沙姆的实例包括但不限于泊洛沙姆124(P124，也称为Pluronic L44 NF)、泊洛沙姆188(P188，也称为Pluronic F68NF)、泊洛沙姆237(P237，也称为Pluronic F 87NF)、泊洛沙姆338(P338，也称为Pluronic F108 NF)、泊洛沙姆407(P407，也称为Pluronic F127 NF)，及其组合。
聚合物：术语“聚合物”具有如本领域中使用的普通含义，即包含一个或多个通过共价键连接的重复单元(单体)的分子结构。重复单元可全部相同，或在一些情况下，聚合物内(例如，在共聚物中)可存在多于一种类型的重复单元。在某些实施方案中，聚合物是天然存在的。在某些实施方案中，聚合物是合成的(即，不是天然存在的)。在一些实施方案中，聚合物是线性聚合物。在一些实施方案中，聚合物是支化聚合物。在一些实施方案中，根据本公开使用的聚合物不是多肽。在一些实施方案中，根据本公开使用的聚合物不是核酸。
聚合生物材料：如本文所述，“聚合生物材料”是一种材料，其是或包含至少一种聚合物或至少一种聚合物部分并且是生物相容性的。在许多实施方案中，聚合生物材料是或包含至少一种聚合物；在一些实施方案中，聚合物可以是或包含共聚物。在一些实施方案中，聚合生物材料是或包含至少两种不同聚合物组分的制备剂(例如，含有泊洛沙姆和不是泊洛沙姆的第二聚合物组分的制备剂)。本领域技术人员将意识到某些聚合物可以多种形式存在和/或获得(例如，长度、分子量、电荷、形貌、表面化学、修饰(诸如烷基化、酰化、季铵化、羟烷基化、羧烷基化、巯基化(thiolation)、磷酸化、糖基化)程度和/或类型等)；在一些实施方案中，此类聚合物的制备剂可包含特定水平和/或分布的此形式或此类形式。另外地或可选地，本领域技术人员将理解，在一些实施方案中，聚合生物材料的一种或多种免疫调节特性可通过其一种或多种生物材料特性来调整，所述一种或多种生物材料特性包括例如聚合生物材料的表面化学(例如，通过聚合生物材料的疏水性和/或亲水性部分、化学部分和/或电荷特征来调节)和/或聚合生物材料的形貌(例如，通过大小、形状和/或表面纹理来调节)，例如，如Mariani等人“Biomaterials:Foreign Bodies or Tuners for theImmuneResponse？”International Journal of Molecular Sciences,2019,20,636中所述；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。
聚合物网络：术语“聚合物网络”在本文中用于描述彼此相互作用的聚合物链的组装。在一些实施方案中，聚合物网络形成三维结构材料。在一些实施方案中，可通过使用交联剂(例如，如本文所述的)连接聚合物链(“交联聚合物网络”)来形成聚合物网络。在一些实施方案中，当聚合物网络暴露于等于或高于临界凝胶化温度的温度时，聚合物网络从前体状态转变，其中聚合物网络状态的粘度远高于(例如，至少50％或更高)前体状态的粘度，并且聚合物网络状态包括不存在于前体状态中的交联。在一些实施方案中，聚合物网络可通过聚合物链的非共价或非离子分子间缔合，例如通过氢键合来形成。在一些实施方案中，聚合物网络可通过化学交联聚合物链和聚合物链的非共价或非离子分子间缔合的组合来形成。
促炎细胞因子：如本文所用，术语“促炎细胞因子”是指由诱导炎性反应的细胞(例如，免疫系统的细胞)分泌的蛋白质或糖蛋白分子。本领域技术人员将理解，炎症可以是免疫刺激性的或免疫抑制性的，这取决于生物学背景。
促炎免疫反应：如本文所用的术语“促炎免疫反应”是指诱导炎症的免疫反应，包括例如促炎细胞因子(包括例如但不限于CXCL10、IFN-α、IFN-β、IL-1β、IL-6、IL-18和/或TNF-α)的产生、Th1细胞的活性和/或增殖增加、骨髓细胞的募集等。在一些实施方案中，促炎免疫反应可以是或包括急性炎症和慢性炎症之一或两者。
增殖性疾病：“增殖性疾病”是指由于细胞倍增引起的异常生长或延伸而发生的疾病(Walker,Cambridge Dictionary of Biology；Cambridge University Press:Cambridge,UK,1990)。增殖性疾病可能与以下各项相关：1)正常静止细胞的病理性增殖；2)细胞自其正常位置的病理性迁移(例如，赘生性细胞的转移)；3)诸如基质金属蛋白酶(例如，胶原酶、明胶酶和弹性蛋白酶)的蛋白水解酶的病理表达；或4)如在增殖性视网膜病变和肿瘤转移中的病理性血管生成。示例性增殖性疾病包括癌症(即，“恶性赘生物”)、良性赘生物、血管生成或与血管生成相关的疾病、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病。
预防有效量：“预防有效量”是足以预防病状(例如，显著延迟病状的一种或多种症状或特征的发作或复发，例如，使得在不施用所述量的情况下预期它们出现的时间点检测不到它/它们)的量。组合物的预防有效量意指在病状的预防中提供预防益处的单独或与其他剂组合的治疗剂的量。术语“预防有效量”可涵盖改善总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。本领域技术人员将理解预防有效量不必包含在单一剂型中。相反，有效量的施用可涉及可能随时间(例如，根据给药方案)施用多个剂量。
风险：如将从上下文理解的，疾病、病症和/或病状的“风险”是指特定个体将发展出所述疾病、病症和/或病状的可能性。在一些实施方案中，风险表示为百分比。在一些实施方案中，风险为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90至100％。在一些实施方案中，风险表示为相对于与参考样品或参考样品组相关的风险的风险。在一些实施方案中，参考样品或参考样品组具有已知的疾病、病症、病状和/或事件的风险。在一些实施方案中，参考样品或参考样品组来自与特定个体相当的个体。在一些实施方案中，相对风险为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更高。在一些实施方案中，风险可反映一种或多种遗传属性，例如，其可使个体倾向于发展出(或不发展出)特定疾病、病症和/或病状。在一些实施方案中，风险可反映一种或多种表观遗传学事件或属性和/或一种或多种生活方式或环境事件或属性。
盐：如本文所用，术语“盐”是指任何和所有盐并且涵盖药学上可接受的盐。
样品：如本文所用，术语“样品”通常是指获得自或衍生自感兴趣的来源的材料的等分试样，如本文所述。在一些实施方案中，感兴趣的来源是生物或环境来源。在一些实施方案中，感兴趣的来源可以是或包括细胞或生物体，诸如微生物、植物或动物(例如，人)。在一些实施方案中，感兴趣的来源是或包括生物组织或流体。在一些实施方案中，生物组织或流体可以是或包括羊水、房水、腹水、胆汁、骨髓、血液、母乳、脑脊髓液、耵聍、乳糜、食糜(chime)、射精液(ejaculate)、内淋巴液、渗出液、粪便、胃酸、胃液、淋巴液、粘液、心包液、外淋巴液、腹膜液、胸膜液、脓液、稀粘液、唾液、皮脂、精液、血清、包皮垢、痰液、滑膜液、汗液、泪液、尿液、阴道分泌物、玻璃体液、呕吐物和/或其组合或组分。在一些实施方案中，生物流体可以是或包括细胞内液、细胞外液、血管内液(血浆)、间质液、淋巴液和/或跨细胞液。在一些实施方案中，生物流体可以是或包括植物渗出液。在一些实施方案中，生物组织或样品可例如通过以下方式获得：抽吸、活检(例如，细针或组织活检)、拭子(例如，口腔、鼻腔、皮肤或阴道拭子)、刮擦、手术、清洗或灌洗(例如，支气管肺泡、导管、鼻腔、眼部、口腔、子宫、阴道或其他清洗或灌洗)。在一些实施方案中，生物样品是或包括获得自个体的细胞。在一些实施方案中，样品是通过任何适当的方式直接从感兴趣的来源获得的“初级样品”。在一些实施方案中，从上下文中将清楚地看出，术语“样品”是指通过加工初级样品(例如，通过去除初级样品的一种或多种组分和/或通过向初级样品中添加一种或多种剂)获得的制备剂。例如，使用半透膜过滤。此类“经加工的样品”可包括例如从样品中提取的核酸或蛋白质或者通过使初级样品经历一种或多种技术(诸如核酸的扩增或逆转录、某些组分的分离和/或纯化等)而获得的核酸或蛋白质。
小分子：术语“小分子”或“小分子治疗剂”是指具有相对低分子量的分子，无论是天然存在的还是人工产生的(例如，经由化学合成)。通常，小分子是有机化合物(即，其含有碳)。小分子可含有多个碳-碳键、立体中心和其他官能团(例如，胺、羟基、羰基和杂环等)。在某些实施方案中，小分子的分子量不超过约1,000g/mol、不超过约900g/mol、不超过约800g/mol、不超过约700g/mol、不超过约600g/mol、不超过约500g/mol、不超过约400g/mol、不超过约300g/mol、不超过约200g/mol、或不超过约100g/mol。在某些实施方案中，小分子的分子量为至少约100g/mol、至少约200g/mol、至少约300g/mol、至少约400g/mol、至少约500g/mol、至少约600g/mol、至少约700g/mol、至少约800g/mol、或至少约900g/mol、或至少约1,000g/mol。上述范围的组合(例如，至少约200g/mol且不超过约500g/mol)也是可能的。在某些实施方案中，小分子是治疗活性剂，诸如药物(例如，美国食品药品监督管理局批准的分子，如美国联邦法规(C.F.R.)中所提供的)。小分子也可与一种或多种金属原子和/或金属离子络合。在此情况下，小分子也称为“小有机金属分子”。优选的小分子具有生物活性，因为它们在动物，优选哺乳动物，更优选人中产生生物效应。小分子包括但不限于放射性核素和成像剂。在某些实施方案中，小分子是药物。优选地，尽管不是必须地，药物是已被适当的政府机构或管理机构认为安全且有效用于人或动物的药物。例如，FDA在21C.F.R.§§330.5、331至361和440至460(以引用的方式并入本文)下列出了批准用于人用的药物；FDA在21C.F.R.§§500至589(其各自的内容出于本文所述的目的以引用的方式并入本文)下列出了用于兽医用的药物；根据本公开使用此类列出的药物通常被认为是可接受的。
溶剂化物：如本文所用，术语“溶剂化物”具有其本领域理解的含义并且是指化合物(其可以例如是化合物的盐形式)和一种或多种溶剂原子或分子的聚集体。在一些实施方案中，溶剂化物是液体。在一些实施方案中，溶剂化物是固体形式(例如，结晶形式)。在一些实施方案中，固体形式的溶剂化物易于分离。在一些实施方案中，溶剂化物中的溶剂原子与化合物之间的缔合是非共价缔合。在一些实施方案中，此类缔合是或包括氢键合、范德华相互作用或其组合。在一些实施方案中，其原子包含在溶剂化物中的溶剂可以是或包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等中的一种或多种。合适的溶剂化物可以是药学上可接受的溶剂化物；在一些特定的实施方案中，溶剂化物是水合物、乙醇化物或甲醇化物。在一些实施方案中，溶剂化物可以是化学计量的溶剂化物或非化学计量的溶剂化物。
受试者：预期向其施用的“受试者”包括但不限于人(即，任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成年受试者(例如，青年、中年或老年))和/或非人动物，例如哺乳动物(例如，灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)；家畜，诸如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗；和/或鸟(例如，鸡、鸭、鹅和/或火鸡))。在某些实施方案中，动物是哺乳动物(例如，处于任何发育阶段)。在一些实施方案中，动物(例如，非人动物)可以是转基因或基因工程动物。在一些实施方案中，受试者是肿瘤切除受试者，例如最近经历过肿瘤切除的受试者。在一些实施方案中，肿瘤切除受试者是在接受本文所述的组合物之前的少于72小时(包括例如少于48小时、少于24小时、少于12小时、少于6小时或更短)内经历肿瘤切除的受试者。在一些实施方案中，肿瘤切除受试者是在接受本文所述的组合物之前的少于48小时内经历肿瘤切除的受试者。在一些实施方案中，肿瘤切除受试者是在接受本文所述的组合物之前的少于24小时内经历肿瘤切除的受试者。在一些实施方案中，肿瘤切除受试者是在接受本文所述的组合物之前的少于12小时内经历肿瘤切除的受试者。
基本上：如本文所用，术语“基本上”是指表现出总体或接近总体范围或程度的感兴趣的特征或特性的定性情况。本领域技术人员将理解，感兴趣的剂(如果有的话)实现或避免绝对结果，例如，对免疫反应(例如，炎症)确实具有零作用的感兴趣的剂。因此，术语“基本上”在本文中用于捕获在许多生物效应和化学效应中固有的潜在绝对性缺乏。
持续的：如本文可互换使用的，术语“持续的”或“延长的”通常是指在期望的时间段内延长作用和/或过程。例如，在持续免疫调节的上下文中(例如，在如本文所述和/或使用的组合物或制备剂的存在下)，与在不存在生物材料制备剂的情况下施用相同有效载荷所观察到的免疫调节作用相比，在包含此类生物材料制备剂的组合物的上下文中以及如本文所述的其他方面，此免疫调节作用可在施用特定免疫调节有效载荷后的较长时间段内观察到。在一段时间内从本文所述的组合物中持续释放一种或多种感兴趣的剂(例如，掺入本文所述的生物材料制备剂中的一种或多种髓源性抑制性细胞功能调节剂)的上下文中，此类释放可发生在约30分钟至数周或更长时间范围内的时间尺度内。在一些实施方案中，持续释放或延长释放的程度可在体外或体内表征。例如，在一些实施方案中，可通过将本文所述的制备剂和/或组合物置于水性缓冲溶液(例如，pH 7.4的PBS)中来体外测试释放动力学。在一些实施方案中，当将本文所述的组合物置于水性缓冲溶液(例如，pH 7.4的PBS)中时，小于100％或更低(包括例如小于或等于90％、小于或等于80％、小于或等于70％、小于或等于50％或更低)的一种或多种感兴趣的剂(例如，掺入本文所述的生物材料制备剂中的一种或多种髓源性抑制性细胞功能调节剂)在3小时内从生物材料中释放出来。在一些实施方案中，可在体内测试释放动力学，例如，通过将组合物施用(例如，植入)在动物受试者(例如，小鼠受试者)的靶部位(例如，乳腺脂肪垫)处。在一些实施方案中，当将组合物施用(例如，植入)在动物受试者(例如，小鼠受试者)的靶部位(例如，乳腺脂肪垫)处时，在植入后8小时，体内释放小于或等于70％或更低(包括例如小于或等于60％、小于或等于50％、小于40％、小于30％或更低)的一种或多种感兴趣的剂(例如，掺入本文所述的生物材料制备剂中的一种或多种髓源性抑制性细胞功能调节剂)。
靶向剂：术语“靶向剂”，当用于提及抗癌剂时，意指通过干扰参与癌症生长、进展和/或扩散的特定分子(“分子靶标”)来阻止癌症生长和扩散的抗癌剂。靶向剂有时被称为“靶向癌症疗法”、“分子靶向药物”、“分子靶向疗法”或“精准药物”。靶向剂与传统化疗的不同之处在于，靶向剂通常作用于与癌症和/或特定肿瘤或肿瘤类型、分期等特异性相关的特定分子靶标，而许多化疗剂作用于所有快速分裂的细胞(例如，无论细胞是否是癌性的)。靶向剂被有意选择或设计成与其靶标相互作用，而许多标准化疗是因为它们会杀死细胞而被鉴定出来。
互变异构体：术语“互变异构体”或“互变异构的”是指由氢原子的至少一次正式迁移(formal migration)和至少一次化合价变化(例如，单键变为双键，三键变为单键，或反之亦然)产生的两种或更多种可相互转化的化合物。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构化(即，提供互变异构对的反应)可由酸或碱催化。示例性互变异构化包括酮基到烯醇、酰胺到酰亚胺、内酰胺到内酰亚胺、烯胺到亚胺和烯胺到(不同的烯胺)互变异构化。
测试受试者：如本文所用，术语“测试受试者”是指向其应用本文所提供的技术进行实验研究(例如，评估生物材料降解和/或本文所述的组合物和/或制备剂在抗肿瘤免疫中的功效)的受试者。在一些实施方案中，测试受试者可以是人受试者或人受试者群体。例如，在一些实施方案中，人测试受试者可以是正常健康受试者。在一些实施方案中，人测试受试者可以是肿瘤切除受试者。在一些实施方案中，测试受试者可以是哺乳动物非人动物或哺乳动物非人动物群体。此类哺乳动物非人动物的非限制性实例包括小鼠、大鼠、狗、猪、兔等，这些实例在一些实施方案中可以是正常健康受试者，而在一些实施方案中可以是肿瘤切除受试者。在一些实施方案中，哺乳动物非人动物可以是转基因或基因工程动物。
治疗剂：术语“治疗剂”是指具有一种或多种产生所需的、通常有益的生理作用的特性的剂。例如，治疗剂可治疗、改善和/或预防疾病。本领域技术人员阅读本公开后将理解，如本文所用的术语“治疗剂”不需要特定水平或类型的治疗活性，诸如监管机构出于监管目的而认为剂具有“治疗活性”可能需要的水平或类型。如本领域技术人员阅读本公开后将理解，在一些实施方案中，本文所述的某些生物材料制备剂(在不存在免疫调节有效载荷的情况下)可具有一种或多种有助于和/或实现期望的生理作用的特性，并且因此当所述术语在此使用时可被认为是“治疗剂”(无论此生物材料是否将被或不被任何特定监管机构认为具有药学活性)。在一些实施方案中，可用于本文所述的制备剂、组合物和/或方法的(例如，涉及本文所述的生物材料制备剂的)治疗剂可以是或包含免疫调节有效载荷。在一些实施方案中，可用于本文所述的制备剂、组合物和/或方法的(例如，涉及本文所述的生物材料制备剂的)治疗剂可以是或包含非免疫调节有效载荷，例如，包含生物制剂、小分子、核酸、多肽或其组合的非免疫调节有效载荷。在一些实施方案中，可用于本文所述的制备剂、组合物和/或方法的(例如，涉及本文所述的生物材料制备剂的)治疗剂可以是或包含化疗剂，其在一些实施方案中可以是或包含细胞毒性剂。
治疗有效量：“治疗有效量”是足以在病状的治疗中提供治疗益处的量，所述治疗益处可以是或包括例如与病状相关的一种或多种特征或症状的频率和/或严重性的降低，和/或发作的延迟。治疗有效量意指在病状的治疗中提供治疗益处的单独或与其他疗法组合的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可涵盖改善整体疗法、减少或避免病状的症状或病因，或增强另一治疗剂的治疗功效的量。本领域技术人员将理解，治疗有效量不必包含在单一剂型中。相反，有效量的施用可涉及可能随时间施用多个剂量(例如，根据给药方案，并且特别是根据已经建立的给药方案，当应用于相关群体时，所述给药方案提供具有所需统计学置信度的适当效果)。
温度响应性：如本文所用，在温度响应性聚合物或生物材料(例如，聚合生物材料)的上下文中，术语“温度响应性”是指在临界温度(例如，临界凝胶化温度)下表现出其特性中的一种或多种的瞬时或不连续变化的聚合物或生物材料(例如，聚合生物材料)。例如，在一些实施方案中，一种或多种此类特性是或包括聚合物或生物材料在特定溶剂中的溶解度。仅举例来说，在一些实施方案中，温度响应性聚合物或生物材料(例如，聚合生物材料)的特征在于其是在临界温度(例如，临界凝胶化温度)以下稳定，并且当达到或超过临界温度(例如，临界凝胶化温度)时瞬时形成聚合物网络(例如，水凝胶)的均匀聚合物溶液或胶体。在一些实施方案中，温度响应性聚合物或生物材料(例如，聚合生物材料)可以是温度可逆的，例如，在一些实施方案中，聚合物溶液可在临界凝胶化温度或高于临界凝胶化温度的温度下瞬时形成聚合物网络，并且当温度降低到低于临界凝胶化温度时，此所得的聚合物网络可瞬时恢复为均匀聚合物溶液。
治疗：术语“治疗(treatment、treat和treating)”是指逆转、减轻本文所述的“病理学状况”(例如，疾病、病症或病状，包括其一种或多种体征或症状)(例如，癌症或肿瘤)，延迟其发作或抑制其进展。在一些实施方案中，治疗可在已发展出或已观察到一种或多种体征或症状之后施用。也可在症状已消退后继续治疗，例如以延迟或防止复发和/或扩散。
肿瘤：术语“肿瘤”和“赘生物”在本文中可互换使用，并且是指异常组织块，其中所述块的生长超过正常组织的生长并且与正常组织的生长不协调。赘生物或肿瘤可以是“良性的”或“恶性的”，这取决于以下特征：细胞分化程度(包括形态和功能)、生长速率、局部侵袭和转移。“良性赘生物”通常分化良好，具有比恶性赘生物更慢的特征性生长，并且保持位于起源部位。另外，良性赘生物不具有浸润、侵袭或转移到远处部位的能力。示例性良性赘生物包括但不限于脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、软垂疣、老年性血管瘤、脂溢性角化病、雀斑和皮脂腺增生。在一些情况下，某些“良性”肿瘤后来可能引起恶性赘生物，其可能是由肿瘤的赘生性细胞的亚群中的额外遗传改变造成，并且这些肿瘤被称为“恶变前赘生物”。恶变前赘生物的实例是畸胎瘤。相反，“恶性赘生物”通常低分化(间变)并具有特征性的快速生长，伴随着周围组织的进行性浸润、侵袭和破坏。此外，恶性赘生物通常具有转移到远处部位的能力。
肿瘤去除：如本文所用，术语“肿瘤去除”涵盖肿瘤的部分或完全去除，其可由癌症疗法(例如，手术切除)达成。在一些实施方案中，肿瘤去除是指通过手术(即，“肿瘤切除”)物理去除部分或全部肿瘤。在一些实施方案中，肿瘤去除可由手术肿瘤切除和辅助疗法(例如，化疗、免疫疗法和/或放射疗法)达成。在一些实施方案中，辅助疗法可在手术肿瘤切除后施用，例如在手术肿瘤切除后至少24小时或更长的时间施用。
肿瘤切除受试者：如本文所用，术语“肿瘤切除受试者”是指正经历或最近已经历肿瘤切除手术的受试者。在一些实施方案中，肿瘤切除受试者是通过手术切除去除总肿瘤块的至少70％或更多(包括至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或更多(包括100％))的受试者。本领域技术人员将理解，在一些情况下，在显微镜下在可见的切除边缘处可能存在一些残留的癌细胞，即使肉眼的大体检查显示所有的总肿瘤块已被明显去除。在一些实施方案中，可确定肿瘤切除受试者具有阴性切除边缘(即，在切除边缘处在显微镜下看不到癌细胞，例如，基于肿瘤切除部位周围组织的组织学评估)。在一些实施方案中，可确定肿瘤切除受试者具有阳性切除边缘(即，在切除边缘处在显微镜下看到癌细胞，例如，基于肿瘤切除部位周围组织的组织学评估)。在一些实施方案中，肿瘤切除受试者可具有微转移和/或休眠的播散性癌细胞，其可能由对手术的生理反应驱使发生进展/增殖。在一些实施方案中，肿瘤切除受试者在进行肿瘤切除手术后立即接受组合物(例如，如本文所述和/或使用的)(例如，术中施用)。在一些实施方案中，肿瘤切除受试者在术后24小时或更短的时间内(包括例如18小时内、12小时内、6小时内、3小时内、2小时内、1小时内、30分钟内或更短的时间内)接受组合物(例如，如本文所述和/或使用的)。
肿瘤切除部位：术语“肿瘤切除部位”通常意指已经或正在通过肿瘤切除去除部分或全部肿瘤的部位。在一些实施方案中，术语“肿瘤切除部位”是指总肿瘤块的至少70％或更多(包括至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或更多(包括100％))通过手术切除去除的部位。本领域技术人员将理解，在一些情况下，在显微镜下在可见的切除边缘处可能存在一些残留的癌细胞，即使肉眼的大体检查显示所有的总肿瘤块已被明显去除。在一些实施方案中，可确定肿瘤切除部位具有阴性切除边缘(即，在切除边缘处在显微镜下看不到癌细胞，例如，基于肿瘤切除部位周围组织的组织学评估)。在一些实施方案中，可确定肿瘤切除部位具有阳性切除边缘(即，在切除边缘处在显微镜下看到癌细胞，例如，基于肿瘤切除部位周围组织的组织学评估)。
变体：如本文所用，术语“变体”是指显示出与参考实体的显著结构同一性但与参考实体相比在一个或多个化学部分的存在或水平方面与参考实体在结构上不同的实体。在许多实施方案中，变体在功能上也与其参考实体不同。通常，是否将特定实体适当地认为是参考实体的“变体”是基于其与参考实体的结构同一性的程度。如本领域技术人员将理解的，任何生物学或化学参考实体都具有某些特征性结构元件。根据定义，变体是共享一个或多个此类特征性结构元件的独特化学实体。仅举几个实例，小分子可具有特征性核心结构元件(例如，大环核心)和/或一个或多个特征性侧基部分，使得所述小分子的变体是共享核心结构元件和特征性侧基部分但在其他侧基部分和/或核心内存在的键类型(单键对双键，E对Z等)方面不同的小分子，多肽可具有由多个具有在线性或三维空间中相对于彼此指定的位置和/或贡献于特定生物学功能的氨基酸构成的特征性序列元件，核酸可具有由多个具有在线性或三维空间中相对于彼此指定的位置的核苷酸残基构成的特征性序列元件。例如，如果变体生物材料(例如，变体聚合物或包含此类变体聚合物的聚合生物材料)可保留参考生物材料所需的特性和/或功能(例如，免疫调节和/或温度响应)，则变体生物材料(例如，变体聚合物或包含变体聚合物的聚合生物材料)可由于一种或多种结构修饰(例如，但不限于化学部分的添加、缺失和/或修饰，和/或接枝)而不同于参考生物材料(例如，参考聚合物或聚合生物材料)。例如，如果变体生物材料(例如，变体聚合物或包含此类变体聚合物的聚合生物材料)例如在本文所述的方法中使用时可作用于免疫系统(例如，通过刺激先天免疫)，则免疫调节生物材料的变体可由于一种或多种结构修饰(例如，但不限于化学部分的添加、缺失和/或修饰，和/或接枝)而不同于参考免疫调节生物材料(例如，参考聚合物或聚合生物材料)。在一些实施方案中，变体免疫调节生物材料(例如，变体聚合物或包含变体聚合物的聚合生物材料)的特征在于，当在向受试者的靶部位施用此变体免疫调节生物材料(例如，变体聚合物或包含变体聚合物的聚合生物材料)后24小时评估时，在受试者的靶部位和/或体循环中观察到的一种或多种促炎细胞因子(例如，但不限于CXCL10、IFN-α、IFN-β、IL-1β、IL-6、IL-18、和/或TNF-α)的量是在靶部位处施用参考生物材料(例如，参考聚合物或聚合生物材料)时观察到的至少60％或更多(例如，包括例如至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或多达100％)。在一些实施方案中，变体免疫调节生物材料(例如，变体聚合物或包含变体聚合物的聚合生物材料)的特征在于，当在向受试者的靶部位施用此类变体生物材料(例如，变体聚合物或包含变体聚合物的聚合生物材料)后24小时评估时，在受试者的靶部位和/或体循环中观察到的一种或多种促炎细胞因子(例如，但不限于CXCL10、IFN-α、IFN-β、IL-1β、IL-6、IL-18、和/或TNF-α)的量是在靶部位处施用参考生物材料(例如，参考聚合生物材料)时观察到的至少1.1倍或更多(例如，包括例如，至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍或更多)。
在一些实施方案中，变体生物材料(例如，变体聚合生物材料)表现出不同于参考生物材料(例如，参考聚合生物材料)的至少一种物理特性。例如，在一些实施方案中，与参考生物材料(例如，参考聚合生物材料)的水溶性相比，变体生物材料(例如，变体聚合生物材料)可表现出增加的水溶性(例如，在生理pH下)。在一些实施方案中，变体与参考相比具有10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个结构修饰。在一些实施方案中，变体具有少量(例如，少于5、4、3、2或1个)的结构修饰(例如，烷基化、酰化、季铵化、羟烷基化、羧烷基化、巯基化、磷酸化、糖基化等)。在一些实施方案中，与参考相比，变体具有不超过5、4、3、2或1个化学部分的添加或缺失，并且在一些实施方案中没有添加或缺失。在一些实施方案中，变体是可通过化学操作从参考产生的实体。在一些实施方案中，变体是可通过执行与产生参考的合成过程基本类似(例如，与其共享多个步骤)的合成过程来产生的实体。
具体实施方式
本公开尤其提供了技术，包括例如各自包含生物材料制备剂和髓源性抑制性细胞功能调节剂(例如，中性粒细胞功能调节剂)的组合物和使用方法，其可能特别有用和/或可提供特定的有益效果，例如，如本文所述。在一些实施方案中，此类组合物特别适用于单一疗法。在一些实施方案中，此类组合物可用于组合疗法。
本公开尤其提供了一种见解，即切除后免疫细胞的募集、存活和/或免疫效应子功能的局部调节可能特别有用和/或可提供特定的有益效果，例如，如本文所述。
在某些方面，不受特定理论的束缚，本公开观察到在手术肿瘤切除时发生的炎性变化可诱导多种免疫和/或炎性细胞类型的募集和/或体液因子的释放，从而促进肿瘤捕获和生长；此外，募集的免疫细胞(例如，MDSC、中性粒细胞和/或巨噬细胞)可分泌已知促进癌症生长和/或播散的因子(例如，VEGF和基质金属蛋白酶(MMP))；参见，例如Hiller等人“Perioperative events influence cancer recurrence risk after surgery”NatureReviews:Clinical Oncology(2018)15:205-218；和Tohme等人“Surgery for Cancer:ATrigger for Metastases”Cancer Research(2017)77:1548-1552；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。在其他方面，不受特定理论的束缚，本公开观察到募集的中性粒细胞可对肿瘤切除部位周围的受损组织起反应，例如，通过形成中性粒细胞细胞外陷阱，促进循环肿瘤细胞的截留和积聚；此外，此类网状DNA中性粒细胞细胞外陷阱可含有多种分子(例如，促炎分子)，所述分子可用于捕获肿瘤细胞和/或增强手术操作部位转移瘤的生长。参见同上
在一些实施方案中，本公开尤其提供了一种见解，即肿瘤切除部位的中性粒细胞免疫效应子功能的术中调节可能对癌症治疗特别有用和/或有效。在一些实施方案中，此类调节可用于和/或有效地减少肿瘤复发和/或再生长。在一些实施方案中，此类调节可用于和/或有效地减少肿瘤转移。实际上，在一些实施方案中，本公开尤其教导了在靶部位(例如，肿瘤切除部位)术中施用生物材料(例如，聚合生物材料)和髓源性抑制细胞(MDSC)调节剂的组合，且更具体地，生物材料(例如，聚合生物材料)和如本文所述的中性粒细胞调节剂的组合，可提供有益的治疗效果(例如，如本文所述的那些)。在一些实施方案中，可用于本文所述技术的MDSC且更具体地中性粒细胞的此类调节剂可抑制此类免疫细胞的募集和/或存活。另外地或可选地，在一些实施方案中，可用于本文所述技术的MDSC且更具体地中性粒细胞的此类调节剂可调节效应子功能，例如，在一些实施方案中抑制某些促肿瘤发生因子的产生和/或在一些实施方案中诱导某些抗肿瘤发生因子的产生。
在一些方面，提供的方法包括在患有癌症的受试者的靶部位(例如，在肿瘤切除部位处或附近)术中施用包含生物材料(例如，聚合生物材料)和髓源性抑制性细胞(例如，MDSC、中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞等)的调节剂的组合物。
在一些实施方案中，本发明提供组合物，其可将一种或多种髓源性抑制性细胞的调节剂诸如MDSC的调节剂和/或更具体地中性粒细胞的调节剂定位递送至靶部位(例如，在肿瘤已被去除和/或癌细胞已被治疗或杀死(例如，通过化疗或放疗)的部位处或附近)，从而将此类调节剂的作用集中于有需要的靶部位。此类组合物可特别用于治疗癌症。具体而言，本文所述的组合物可递送一种或多种治疗剂，其作用于(例如，调节)MDSC和/或中性粒细胞的一种或多种属性，诸如中性粒细胞的募集、存活和/或免疫效应子功能，例如，在肿瘤切除后，所述治疗剂用于治疗癌症，例如像通过预防(例如，延迟发作、降低程度)肿瘤复发和/或转移，在一些实施方案中同时最小化不良副作用和/或全身暴露。
I.所提供的组合物
在一些实施方案中，本公开尤其提供包含生物材料制备剂(例如，本文所述的那些)和至少一种(包括例如，至少两种、至少三种、至少四种或更多种)免疫效应细胞功能的调节剂，且更具体地至少一种(包括例如，至少两种、至少三种、至少四种或更多种)髓源性抑制性细胞功能的调节剂的组合物。在一些实施方案中，组合物包含生物材料制备剂(例如，本文所述的那些)和髓源性抑制性细胞功能的单一调节剂。在许多实施方案中，免疫细胞功能的调节剂(例如，髓源性抑制性细胞功能的调节剂)以有效抑制髓源性抑制性细胞(例如，中性粒细胞)的募集、存活、增殖和/或效应子功能的量施用。因此，在一些实施方案中，本文所述的调节剂可以高于其他治疗背景中通常使用的量的量施用。在一些实施方案中，本文所述的调节剂可以低于其他治疗背景下通常使用的量的量施用。在一些实施方案中，包含本文所述的生物材料制备剂和髓源性抑制性细胞功能的单一调节剂或由其组成的组合物对于在组合物中不含任何其他治疗剂的情况下在肿瘤切除后作为单一疗法治疗癌症特别有用。在一些实施方案中，此类组合物可包含一种或多种额外的治疗剂。
髓源性抑制细胞(MDSC)和中性粒细胞的示例性调节剂
在一些实施方案中，存在于本文所述的组合物中的免疫效应细胞的调节剂是或包括髓源性抑制细胞(MDSC)的调节剂。MDSC通常是指具有免疫抑制能力的异质性骨髓细胞群，包括粒细胞或多形核MDSC(g-MDSC或PMN-MDSC)和单核细胞MDSC(m-MDSC)。这些细胞被认为对淋巴细胞和淋巴细胞增殖具有抑制作用。当肿瘤存在时，MDSC已被证明会在循环中积聚，并且MDSC数量通常与较差的预后相关。因此，通过抑制抗肿瘤免疫反应，例如像在一些实施方案中通过减少或抑制T细胞的增殖和/或激活能力，MDSC被认为不仅是癌症相关免疫侵袭的驱动因素之一，也是肿瘤进展和转移的驱动因素之一；参见例如，Kumar等人,“Thenature of myeloid-derivedsuppressor cells in the tumor microenvironment”Trends Immunology(2016)37(3):208-220；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。
通常，g-MDSC或PMN-MDSC和中性粒细胞(例如，成熟的中性粒细胞)共享类似的形态和细胞表面标志物的表达，而m-MDSC类似于单核细胞。例如，成熟的中性粒细胞可通过细胞表面蛋白表达的CD14(-)、CD15(+)、CD66b(+)、CD16(+)模式来定义，而PMN-MDSC多被称为CD14(-)、CD15(+)、CD66b(+)、CD16(+)、CD11b(+)、CD33(+)、HLA-DR。由于g-MDSC或PMN-MDSC与中性粒细胞(例如，成熟中性粒细胞)在表型和形态上的类似性以及最近表明的中性粒细胞能够在某些生物学背景下发挥免疫抑制能力，本领域技术人员将理解某些生物学背景下的中性粒细胞可被认为是MDSC，例如，在一些实施方案中，某些中性粒细胞表现出作为MDSC的免疫抑制能力。因此，在一些实施方案中，本文所述的髓源性抑制细胞(MDSC)的调节剂作为中性粒细胞的调节剂是可用的和/或有效的；参见例如，Shaul和Fridlender“Tumour-associated neutrophils in patients with cancer”Nature Reviews:ClinicalOncology(2019)16:601-620；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。
中性粒细胞是循环白细胞中最丰富的细胞类型，并且作为先天免疫反应的一部分，它们形成了抵御入侵病原体的第一道防线。中性粒细胞是显著功能多样的多形核细胞，其功能包括但不限于吞噬和杀伤。例如，在一些实施方案中，中性粒细胞经由例如吞噬作用、细胞毒性分子的产生、细胞毒性酶的释放和/或中性粒细胞细胞外陷阱的形成参与针对感染的初级抵御，所述中性粒细胞细胞外陷阱通常含有网状DNA的细胞外挤出以截留循环肿瘤细胞。在一些实施方案中，中性粒细胞可在炎症和/或免疫反应的调节和/或级联发展中发挥作用。在一些实施方案中，中性粒细胞可通过产生和/或识别各种细胞因子和/或趋化因子来调节免疫反应。
据报道，当暴露于肿瘤微环境(TME)中存在的各种因素时，循环肿瘤相关中性粒细胞(TAN)能够保留一些功能可塑性，并且可经历“替代激活”以赋予抗肿瘤特性(例如，对肿瘤细胞的细胞毒性和/或转移抑制)或促肿瘤进展特性(例如，血管生成开关、刺激肿瘤细胞运动、迁移和/或侵袭)。例如，转化生长因子-β(TGFβ)的存在已被证明促进促肿瘤表型(N2样表型)，而干扰素-β(IFNβ)的存在或TGFβ信号传导的抑制导致抗肿瘤表型(N1样表型)的TAN。参见例如Fridlender等人,“Polarization of Tumor-Associated(TAN)Phenotype byTGFβ:“N1”versus“N2”TAN”Cancer Cell(2009)16(3):183-194；和Granot“Neutrophils asa Therapeutic Target in Cancer”frontiers in Immunology(2019)10:1710；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。
在一些实施方案中，可用于本文所述技术的MDSC且更具体地中性粒细胞的调节剂可抑制此类免疫细胞的募集和/或存活。另外地或可选地，可用于本文所述技术的MDSC且更具体地中性粒细胞的此类调节剂可调节效应子功能，例如，在一些实施方案中抑制某些促肿瘤发生因子的产生和/或在一些实施方案中诱导某些抗肿瘤发生因子的产生。
A)抑制MDSC和/或中性粒细胞的募集、存活和/或增殖
在一些实施方案中，本文所述的组合物包含生物材料(例如，聚合生物材料)和MDSC的调节剂，且更具体地，中性粒细胞调节剂，所述调节剂调节它们的趋化性和/或募集。在一些实施方案中，此类中性粒细胞和/或MDSC的调节剂是或包括中性粒细胞和/或MDSC趋化性和/或募集的抑制剂。在一些实施方案中，本文所述的组合物可用于抑制中性粒细胞和/或MDSC向肿瘤切除部位的募集。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂是或包括集落刺激因子1(CSF-1)和/或CSF-1受体(CSF-1R)信号传导的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为中性粒细胞是CSF-1和CSF-1R的主要来源，并且限制这些分子的产生会降低免疫细胞的趋化性；参见例如，Tang等人,“Neutrophil and Macrophage Cell Surface Colony-StimulatingFactor 1Shed by ADAM17 Drive mouse Macrophage Proliferation in Acute andChronic Inflammation”Mol Cell Biol(2018)38(17):e00103-18；和Cannarile等人,“Colony-stimulating factor 1receptor(CSF1R)inhibitors in cancer therapy”Journal for ImmunoTherapy of Cancer(2017)5,53；以及Xun等人,“Small-MoleculeCSF1R Inhibitors as Anticancer Agents”Curr Med Chem.(2020)27(23):3944-3966；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，CSF-1/CSF-1R信号传导的抑制剂可以是或包括培西达替尼(pexidartinib)(PLX3397)、利尼伐尼(Linifanib)(ABT-869)、OSI-930、CEP-32496(RXDX-105)、Ki20227、PLX5622、MCS-110、FPA008、RG7155、IMC-CS4、AMG820、UCB6352、GW2580、BLZ945、依地替尼或其任何组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括白介素34(IL-34)信号传导的抑制剂。在一些实施方案中，此类抑制剂可针对IL-34。在一些实施方案中，此类抑制剂可针对IL-34受体(例如，集落刺激因子1受体(CSF-1R)和/或蛋白-酪氨酸磷酸酶ζ(PTP-ζ))。不受特定理论的束缚，认为IL-34信号传导促进中性粒细胞募集；参见例如，Baek等人“IL-34mediates acute kidney injury andworsens subsequent chronickidney disease”The Journal of Clinical Investigation 125(8):3198-3214；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，IL-34信号传导的抑制剂可以是或包括抗IL-34抗体、抗CSF-1R抗体、抗PTP-ζ抗体或其任何组合。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括CD47-信号调节蛋白α(SIRPα)信号传导通路的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为CD47-SIRPα信号传导可促进MDSC/中性粒细胞的移动性，而抑制此类信号传导可降低它们的移动性。在某些实施方案中，CD47-SIRPα信号传导通路的抑制剂可以是或包括但不限于：Hu5F9-G4、IBI188、SRF231、TTI-621、CC-90002或其任何组合。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂是或包括巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)/CD74信号传导的抑制剂。在某些实施方案中，MIF/CD74信号传导通路的抑制剂可以是或包括但不限于：Orita-13、抗CD74单克隆抗体、BTZO-1、ISO-1、Alam-4b、ISO-66、Jorgensen-3g、Jorgensen 3h、Dziedzic-3bb(Cisneros-3i)、Cisneros-3j、4-IPP、BITC、NVS-2、MIF098(Alissa-5)、K664-1、T-614、Kok-10、Kok-17、CPSI-2705、CPSI-1306、SCD-19，或其任何组合；参见例如，Kok等人,“Small molecule inhibitors of macrophagemigration inhibitory factor(MIF)as emerging class of therapeutics forimmunedisorders”Drug Discovery Today(2018),23(11):1910-1918；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括一种或多种C-C基序趋化因子信号传导通路和/或C-X-C基序趋化因子信号传导通路的抑制剂。在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的抑制剂可以是CCL2/CCR2信号传导通路、CCL3/CCR1信号传导通路、CCL3/CCR4信号传导通路、CCL3/CCR5信号传导通路、CCL4/CCR5信号传导通路、CCL4/CCR8信号传导通路、CCL5/CCR1信号传导通路、CCL5/CCR3信号传导通路、CCL5/CCR5信号传导通路、CCL8/CCR1信号传导通路、CCL8/CCR2信号传导通路、CCL8/CCR3信号传导通路、CCL8/CCR5信号传导通路和/或CXCL12/CXCR4信号传导通路的抑制剂。在一些实施方案中，此类抑制剂可针对CCR1、CCR2、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR8、CXCR2、CXCR4和/或其组合。在某些实施方案中，此类抑制剂可针对CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CXCL12和/或其组合。在一些实施方案中，此类抑制剂可针对一种或多种中性粒细胞衍生的趋化因子，包括例如但不限于CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL15、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL9、CCL12、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20、CCL22和/或其组合。参见例如，Tecchio和Cassatella,“Neutrophil-derived chemokineson the road to immunity”Seminars in Immunology(2016)28:119-128；出于本文所述的目的，其以引用的方式整体并入本文。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括CCR2、CCR5、CXCR2、CXCR4、CXCL12和/或CCL2的抑制剂。在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的抑制剂可以是或包括CCR5、CXCR2、CXCL12和/或CCL2的抑制剂。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括CCR2的抑制剂。不受特定理论的束缚，CCR2被认为是中性粒细胞组织浸润所必需的；参见例如，Souto等人,“Essential role of CCR2 in neutrophil tissue infiltration and multiple organdysfunction insepsis”Am J Respir Crit Care Med.(2011):183(2):234-242；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。在某些实施方案中，CCR2信号传导通路的抑制剂可以是或包括但不限于：PF-04136309、CCX872-B、MLN1202、BMS-813160、BMS CCR222、MK-0812、洛扎利珠单抗(plozalizumab)或其任何组合。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集和/或功能的调节剂可以是CCR5的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为CCR5促进未成熟中性粒细胞从骨髓中释放并将它们募集至致瘤组织。在某些实施方案中，CCR5信号传导通路的抑制剂可以是或包括但不限于：马拉维若(maraviroc)、DAPTA、GSK706769、INCB009471、GW873140、维克韦罗(Vicriviroc)、PRO140或其任何组合。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括CCR2和CCR5的抑制剂。在某些实施方案中，CCR2和CCR5信号传导通路的抑制剂可以是或包括但不限于：PF-04634817、塞尼韦洛(cenicriviroc)、BMS-813160或其任何组合。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括CXCR4/CXCL12信号传导的抑制剂。不受特定理论的束缚，CXCR4被认为在健康和疾病情况中起中性粒细胞运输的主要调节因子的作用；参见例如，Filippo和Rankin“CXCR4,the master regulatorof neutrophil trafficking in homeostasis and disease”European J ofClinicalInvestigation(2018)；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。在某些实施方案中，CXCR4/CXCL12介导的信号传导的抑制剂可以是或包括但不限于：普乐沙福(plerixafor)(AMD-3100)、抗CXCR4抗体(例如，乌洛鲁单抗(ulocuplumab))、布利沙福(Burixafor)(TG-0054)、TG0054、AMD070、AMD3465、AMD11070、LY2510924、MSX-122、CTCE-9908、POL6326、CX-01、X4P-001、BL-8040、USL311、SP01A或其任何组合。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括CCL2的抑制剂。不受特定理论的限制，CCL2被认为介导中性粒细胞募集、促进癌症转移和/或促进血管生成；参见例如，Reichel等人,“Ccl2 and Ccl3 mediate neutrophil recruitment viainduction ofprotein synthesis and generation of lipid mediators”ArteriosclerThromb Vasc Biol.(2009)29(11):1787-93；和Bonapace等人,“Cessationof CCL2inhibition accelerates breast cancer metastasis by promoting angiogenesis”Nature(2014)515,130-133；以及Mora等人,“Bindarit:an anti-inflammatory smallmolecule that modulates the NFκB pathway”Cell Cycle(2012)11(1)159-169；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。在某些实施方案中，CCL2的抑制剂可以是或包括宾达利(bindarit)。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括CXCR2和/或CXCR2配体的抑制剂。不受特定理论的限制，CXCR2被认为可将中性粒细胞定位至肿瘤、减弱粒细胞增多并增加血管通透性；参见例如，Zarbock等人,“Therapeutic inhibition ofCXCR2by Reparixin attenuates acute lung injury in mice”British JournalofPharmacology(2008):155(3):357-364；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。在某些实施方案中，CXCR2介导的信号传导的抑制剂可以是或包括但不限于：瑞帕利辛(Reparixin)、纳瓦利辛(Navarixin)、达尼欣(Danirixin)、AZD5069、DF2156A、SB-656933、QBM076、SB225002、Humax IL8、ABX-IL8、拉达里辛(Ladarixin)、SX-682或其任何组合。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括CXCL1介导的信号传导通路的抑制剂。在某些实施方案中，CXCL1介导的信号传导通路的抑制剂可以是但不限于：小分子、寡核苷酸、多肽和/或蛋白质。在某些实施方案中，CXCL1的抑制剂可以是或包括抗CXCL1中和抗体。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括NF-κB信号传导通路的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为NF-κB信号传导可能是CXCL1、CXCL2和/或CXCL8表达和/或后续中性粒细胞募集所必需的。在某些实施方案中，NF-κB介导的信号传导通路的抑制剂可以是或包括但不限于：硫双二氯酚、硼替佐米、斑蝥素、色霉素A3、柔红霉素、洋地黄毒苷、海鞘素(Ectinascidin)743、依米汀、氟溴柳胺、盐酸马尼地平、甲基盐霉素(Narasin)、来他替尼、哇巴因、甲苯磺酸索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、噻康唑、三溴水杨酰苯胺、三氯苯达唑(Triclabendazolum)、扎鲁司特、BAY11-7082或其任何组合。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括Janus激酶(JAK)相关信号传导通路的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为抑制JAK会降低CXCL1表达，并可提高过敏原特异性免疫疗法对病状(诸如哮喘)的功效。在某些实施方案中，JAK介导的信号传导通路的抑制剂可以是或包括但不限于：芦可替尼(Ruxolitinib)(INC424)、托法替尼(Tofacitinib)(CP-690,550)、INCB052793、AZD4205、TD-1473、吉维司他(Givinostat)(ITF2357)、帕瑞替尼(Pacritinib)、去甲莫替尼(Decemotinib)(VS-509)、巴瑞替尼(Baricitinib)、来他替尼(Lestauritinib)(CEP-701)、BMS-911543或其任何组合。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括丝裂原激活的蛋白激酶(MEK)信号传导的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为MEK抑制会抑制CXCL1诱导的ERK1/2磷酸化，这可导致细胞增殖减少。在某些实施方案中，此类抑制剂可以是或包括PD98059和/或U0126。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括核因子κ-B激酶(IKK)信号传导抑制剂的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为IKK抑制可降低CXCL1、CXCL2和/或CXCL8的产生，从而可能抑制癌细胞的克隆生长。在某些实施方案中，通过IKK相关信号传导通路发挥作用的MDSC/中性粒细胞募集的抑制剂可以是或包括TPCA-1、IKK16、Bay65-1942或其任何组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括TGFβ信号传导通路的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为TGFβ作为有效的MDSC/中性粒细胞趋化物起作用，并且在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括TGFβ的抑制剂；参见例如，Reibman等人,“Transforming growth factor beta 1,a potentchemoattractant for human neutrophils,bypasses classic signal-transductionpathways”Proc Natl Acad Sci USA(1991)88(15):6805-6809；和Brandes等人,“Type Itransforming growth factor-beta receptors on neutrophils mediate chemotaxisto transforming growth factor-beta”Journal of Immunology(1991)147(5):1600-1606；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，本文所述的组合物可包含TGFβ信号传导通路抑制剂，包括但不限于：TGFβR1激酶抑制剂(例如，加仑替尼)和/或TGFβ信号传导通路抑制剂(例如，伐托色替(vactosertib)、RepSox、GW788388、LY364947、SB505124、SB525334、K02288和/或LDN-193189)。在一些实施方案中，TGFβ信号传导通路抑制剂可以是或包括抗TGFβ抗体(例如，弗索洛木单抗(fresolomumab))。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括低分子量蛋白-7(LMP7)的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为LMP7抑制可减少CXCL1、CXCL2和/或CXCL3表达。在一些实施方案中，LMP7的抑制剂可以是或包括ONX-0914。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的抑制剂可以是或包括本文所述的至少两种或更多种(包括例如，至少三种、至少四种或更多种)细胞因子和/或趋化因子的一种或多种抑制剂。不受特定理论的束缚，认为一般和/或多种细胞因子抑制可降低中性粒细胞的积聚和/或募集。在某些实施方案中，此类抑制剂可以是或包括细胞因子释放抑制剂，例如JTE-607。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括类泛素化(neddylation)的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为类泛素化促进CXCL1产生并可抑制细胞凋亡。在某些实施方案中，类泛素化的抑制剂可以是或包括MLN4924。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括蛋白激酶Cζ(PKCζ)的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为PKCζ促进CXCL1产生。在某些实施方案中，PKCζ的抑制剂可以是或包括MA130。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括c-Jun N-末端激酶(JNK)的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为JNK信号传导促进CXCL1和/或CXCL2表达。在某些实施方案中，JNK信号传导的抑制剂可以是或包括SP600125。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括嘌呤能受体P2Y12(P2YR12)的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为P2YR12信号传导促进CXCL1表达和释放。在某些实施方案中，P2Y12受体的抑制剂可以是或包括PSB0739。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为NAMPT促进CXCL1和/或CXCL2的表达和释放。在某些实施方案中，NAMPT的抑制剂可以是或包括FK866。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括蛋白酪氨酸激酶(PTK)的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为PTK信号传导促进CXCL1表达和释放。在某些实施方案中，PTK的抑制剂可以是或包括PP2。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括蛋白酶体的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为蛋白酶体介导的蛋白质降解可促进CXCL1表达和释放。在某些实施方案中，蛋白酶体的抑制剂可以是或包括MG132和/或硼替佐米。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为CXCL1和/或CXCL8可诱导EGFR磷酸化和细胞增殖，而抑制EGFR和/或EGFR激酶可限制CXCL1和/或CXCL8诱导的细胞增殖。在某些实施方案中，EGFR的抑制剂可以是或包括PD153035和/或AG1478。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括Rho-激酶的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为Rho激酶抑制可以减少CXCL1和/或CXCL2的形成并减轻炎症。在某些实施方案中，Rho-激酶抑制剂可以是或包括法舒地尔和/或Y-27632。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括法呢基转移酶(FTase)的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为FTase抑制剂抑制RET/PTC3-致癌基因诱导的CXCL1产生。在某些实施方案中，FTase抑制剂可以是或包括毛酚酸A(Chaetomellic acidA)、克拉维酸(Clavaric acid)、FTI-276三氟乙酸盐、FTI-277三氟乙酸盐、GGTI-297、L-744,832二盐酸盐、LNK-754、SCH66336(洛那法尼(Lonafarnib))、手霉素A、R115777(扎尼思特(Zarnestra)、替吡法尼(Tipifarnib))、姜酚、胶霉毒素、α-羟基法尼基膦酸或其任何组合。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为抑制Bcl-2降低CXCL1和/或CXCL8表达并减少趋化因子相关血管生成。在某些实施方案中，Bcl-2抑制剂可以是或包括维奈托克(venetoclax)、纳维托克(navitoclax)(ABT-263)、ABT-199、ABT-737、奥巴托克(obatoclax)GX-15-070、BL-193、TW37或其任何组合。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括P2核苷酸受体的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为抑制P2核苷酸受体可经由抑制CXCL1来消除中性粒细胞迁移。在某些实施方案中，P2核苷酸受体的抑制剂可以是或包括：氯吡格雷、普拉格雷、噻氯匹定、替格瑞洛、PPADS或其任何组合。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括转位蛋白(TSPO)的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为TSPO的激动作用可抑制CXCL1产生。在某些实施方案中，TSPO的激动剂可以是或包括Ro5-4864。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括微小RNA，其起到抑制和/或拮抗CXCL1表达和/或信号传导的作用。在一些实施方案中，CXCL1的基于微小RNA的抑制剂可以是或包括miR-146a和/或MiR181b。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括AMP激活的蛋白激酶(AMPK)和/或德国猎狗家族转录因子1(DACH1)信号传导的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为破坏AMPK-DACH1信号传导和/或表达可减少CXCL1产生。在某些实施方案中，AMPK-DACH1信号传导的抑制剂可以是甲福明和/或其衍生物或变体。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括AMP激活的蛋白激酶(AMPK)的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为AMPK激活可抑制癌细胞系的CXCL8分泌并降低癌细胞的迁移。在某些实施方案中，AMPK的激活剂可以是或包括AICAR。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括通过目前尚未定义的机制起作用的CXCL1的抑制剂。在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的抑制剂可以是或包括半夏泻心汤(Hange-shashin-to)(HST)、右美托咪定、IMT504寡核苷酸、Hes1转录阻遏物、环格列酮、福多司坦、喘诺木烯内酯(Reynosin)、姜黄素、DK-139合成查耳酮、血管紧张素原-反义寡核苷酸、甲酰肽受体2的膜联蛋白A1配体、地塞米松皮质类固醇及其任何组合。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括CXCL2介导的信号传导通路的抑制剂。在某些实施方案中，CXCL2介导的信号传导通路的抑制剂是或包括：小分子、寡核苷酸、多肽和/或蛋白质。在某些实施方案中，CXCL2的抑制剂可以是或包括抗CXCL2中和抗体。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括蛋白激酶B(AKT/PKB)的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为破坏AKT信号传导可减少CXCL2和/或CXCL8启动子活性。在某些实施方案中，AKT抑制剂可以是或包括MK2206。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括丝裂原和应激激活的激酶1(MSK1)的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为抑制MSK1可增强CXCL2诱导的中性粒细胞粘附、减缓中性粒细胞迁移和/或可能抑制CXCL3表达。在某些实施方案中，MSK1抑制剂可以是或包括SB-747651A和/或H89。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括信号转导因子和转录激活因子3(STAT3)和/或STAT3介导的信号传导通路的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为STAT3信号传导可促进炎性基因诸如CXCL1、CXCL2和/或CXCL8的表达。在某些实施方案中，STAT3信号传导通路抑制剂可以是或包括隐丹参酮、辣椒素、姜黄素、葫芦素1、南蛇藤醇(Celastrol)、阿曲莫德(Atriprimod)、PD153035、齐墩果酸、短叶老鹳草素A(BrevilinA)、托法替尼(CP-690,550)、索拉非尼、AZD1480、阿替莫德、金诺芬、血根碱、葫芦素1(JSI-124)、葫芦素B、葫芦素E、南蛇藤醇、大黄素、达沙替尼、咖啡酸、CADPE、AG490、WP1066、TG101209、FLL32、Avicin D、E738、MLS-2384、CYT387(莫米替尼(Momelotimib))、过氧化麦角甾醇、PP2、泊那替尼、异硫氰酸苄酯、CNTO-328(司妥昔单抗(Siltuximab))、托珠单抗(Toclizimab)、西妥昔单抗、KDI1/KDI3/KDI4、黄腐醇、PY*LKTK(-mts)、PY*L、ISS610、PDP/磷钼杂多酸(Phosphododeca)肽(-mts)、Ac-Y*LPQTV、氢化肉桂酰基-Tyr(P03H2)-L-顺-3,4-甲基PQ-NHBn、CJ-1383、PM-73G、APTSTAT3-9R、重组体STAT3抑制肽适体(rS3-PA)、DD1/DD2/DD3、二甲基吡啶胺铜配合物1,2,3、S31-M2001、STA-21、LL-3、LL-12、Stattic、S31-201/NSC74859、S31-201.1066/SF-1006、BP-1-102/17o、SH4-54、SH5-07、S31-V3-31/32/33/34、C188、C188-9、隐丹参酮、STX-0119、C48、荜茇酰胺、OPB-31121、睡眠茄丁(Withacnistin)、XZH-5、T2-T3-塞来昔布、HJC0123、Ly5、T40214/T40231、诱骗性ODN C*A*T*TTCCCGTTA*A*T*C(*表示硫代磷硫化位点)、13410/13410A/SeqD、CPA-7、IS3295、inS3-54、inS3-54A18、HO-3867、肉盘菌内酯(Galiellalactone)、BDB-1/BDB-1-9R、Hel2k-Pen/ST3-HA2A、AdCN305-cppSOCS3、花萼海绵诱癌素A、SC-1/SC-43/SC-49、TPA、PF4(血小板因子4)、反义AZD9150(70、NCT01839604)、CTLA4apt-STAT3 siRNA、辣椒素N-香草基-8-甲基-1-壬酰胺、ML116、其衍生物或功能部分或其任何组合。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括香叶基香叶基转移酶(GGTase-1)的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为抑制GGTase-1可降低CXCL2水平。在某些实施方案中，GGTase-1抑制剂可以是或包括GGTI-2133。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括PI3K-γ的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为抑制PI3K-γ可减少CXCL2表达。在某些实施方案中，PI3K-γ的抑制剂可以是或包括AS252424和/或IPI-549。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括PI3K/AKT的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为PI3K/AKT信号传导可促进CXCL1和/或CXCL2分泌。在某些实施方案中，PI3K/AKT抑制剂可以是或包括LY294002。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括pan-PI3K信号传导通路的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为PI3K信号传导可促进CXCL8释放和后续增殖以及血管生成。在某些实施方案中，PI3K信号传导通路抑制剂可以是或包括GDC-0941、渥曼青霉素、3-MA 3甲基腺嘌呤(3-MA)或其任何组合。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括激活的T细胞(NFAT)的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为抑制NFAT可减少牛磺胆酸盐诱导的CXCL2增加和/或减少CXCL5表达，和/或潜在地减弱免疫系统诱导的组织损害。在一些实施方案中，NFAT抑制剂可以是或包括A-285222。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括抑制和/或拮抗趋化因子(例如，C-X-C基序趋化因子)的表达和/或信号传导的微小RNA。在一些实施方案中，中性粒细胞募集的抑制剂是抑制和/或拮抗CXCL2表达和/或信号传导的微小RNA。在一些实施方案中，CXCL2的基于微小RNA的抑制剂可以是或包括miR-532-5p。在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的抑制剂可以是或包括抑制和/或拮抗CXCL3表达和/或信号传导的微小RNA。在一些实施方案中，CXCL3的基于微小RNA的抑制剂可以是或包括miR-155。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括启动子、激动剂、部分激动剂、模拟物或包含抗凝血酶III的肽。不受特定理论的限制，认为抗凝血酶III可以抗炎方式减少中性粒细胞募集。在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括凝血酶酸盐(Thrombate)和/或抗凝血酶III。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括鞘氨醇1-磷酸受体(S1PR)的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为S1PR可促进CXCL5表达。在某些实施方案中，SIPR的抑制剂可以是或包括FTY720。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括Raf激酶家族蛋白的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为Raf激酶可促进某些癌症中的CXCL8表达并促进细胞生长和血管生成。在某些实施方案中，Raf激酶的抑制剂可以是或包括索拉非尼/多吉美(BAY-43-9006)、AZ628、PLX4032、Raf265、ZM336372、MCP110、LBT613、ISIS 5132、LErafAON或其任何组合；参见例如，Khazak等人,“Selective Raf Inhibition in Cancer Therapy”Expert Opin TherTargets(2007)11(12):1587-1609；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括含有Rho相关卷曲螺旋的蛋白激酶2(ROCK2)的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为ROCK2可促进NF-κB诱导的CXCL8产生。在某些实施方案中，ROCK2的抑制剂可以是或包括Y-27632、KD025、RXC007或其任何组合。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括细胞外信号调节激酶(ERK)1和/或2的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为ERK信号传导以CXCL信号传导促进的方式促进癌症增殖。在某些实施方案中，ERK1/2抑制剂可以是或包括PD98059和/或U0126。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括雷帕霉素激酶的机制靶标(mTOR)的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为mTOR促进p38、ERK1/2和NF-κB的磷酸化，所有这些都有助于CXCL8表达。在某些实施方案中，mTOR的抑制剂可以是或包括雷帕霉素和/或替西罗莫司。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括ras同源物家族成员A(RHOA)、细胞分裂周期42(CDC42)和/或rac家族小GTP酶1(RAC)信号传导通路的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为RHOA、CDC42和RAC信号传导促进NF-κB磷酸化和CXCL8合成。在某些实施方案中，RHOA、CDC42和/或RAC信号传导的抑制剂可以是或包括TcdB-10463。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括Src家族酪氨酸激酶促进的信号传导的抑制剂。不受理论的束缚，认为Src激酶促进CXCL8/CXCR-2介导的MDSC/中性粒细胞趋化性。在某些实施方案中，Scr激酶抑制剂可以是或包括非受体蛋白酪氨酸激酶(例如，PP1和/或PP2)和/或SU6656的抑制剂。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括CXCL8的抑制剂，并且是中和抗体或其功能部分。在某些实施方案中，CXCL8中和抗体可以是或包括ABX-IL8、HuMab 10F8和/或Humax IL8。在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括微小RNA，其起到抑制和/或拮抗CXCL8表达和/或信号传导的作用。在一些实施方案中，CXCL8的基于微小RNA的抑制剂可以是或包括miR-146a、miR-708和/或miR-140-3p。在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括CXCL8的抑制剂。在某些实施方案中，CXCL8的抑制剂可以是或包括IFN-γ二聚可溶性细胞因子、双酚A(BPA)、胡椒碱、某些NSAID、TSG-6分泌糖蛋白、木犀草素天然黄酮、S1P血清来源的生物活性脂质T细胞、雌二醇雌激素类固醇激素或其任何组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括IL-8和/或CXCR1/2信号传导通路的抑制剂；参见例如，Zarbock等人,“Therapeutic inhibition ofCXCR2 by Reparixin attenuates acute lung injury in mice”British Journal ofPharmacology(2008):155(3):357-364；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，IL-8和/或CXCR1/2信号传导通路的抑制剂可以是或包括拉达里辛(LDX)、SX-682、瑞帕利辛(reparixin)、AZD-8309或其任何组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括LTB4相关信号传导通路的调节剂。在一些实施方案中，LTB4相关信号传导通路的调节剂可包含特异性促炎症消退介质，诸如但不限于：脂氧素(LXA4)、消退素(resolvin)、保护素和/或消炎素(maresin)。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括嘌呤能受体P2X4(P2RX4)的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为P2RX4可促进中性粒细胞募集。在一些实施方案中，P2RX4抑制剂可以是或包括吲哚美辛、5-BDBD、BAY-1797、BX430、CTP、NP-1815-PX、PSB-12054、PSB-12062或其任何组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括白介素1α(IL-1α)信号传导的抑制剂。在一些实施方案中，此类抑制剂可针对IL-1α。在一些实施方案中，此类抑制剂可针对白介素-1受体1型(IL-1R1)和/或白介素-1受体辅助蛋白(IL-1R3)。不受特定理论的束缚，认为IL-1α信号传导促进中性粒细胞募集；参见例如，Lee等人“IL-1αmodulates neutrophil recruitment in chronic inflammation induced byhydrocarbon oil”The Journal of Immunology(2011)186:1747-1754；和Paolo andShayakhmetov等人“Interleukin 1αand the inflammatory process”Nature Immunology(2016)17(8):906-913，出于本文所述的目的，其各自的全部内容以引用的方式并入本文。在一些实施方案中，IL-1α信号传导的抑制剂可以是或包括抗IL-1α抗体、抗IL-1R1抗体、抗IL-1R3抗体或其任何组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞的调节剂可以是或包括降低MDSC/中性粒细胞存活率和/或促进MDSC/中性粒细胞耗竭的调节剂。例如，在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞存活的抑制剂和/或MDSC/中性粒细胞耗竭的刺激剂(例如，激动剂)包括细胞凋亡抑制剂(IAP)家族成员的抑制剂。不受理论的束缚，认为IAP可抑制MDSC/中性粒细胞的凋亡；参见例如，Hasegawa等人,“Expression ofthe inhibitor of apoptosis(IAP)familymembers in human neutrophils:up-regulation of cIAP2 by granulocyte colony-stimulating factorand overexpression of cIAP2 in chronic neutrophilicleukemia”Blood(2003)101(3):1164-1171；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，IAP的抑制剂可以是或包括LCL161、SM-164、SM-406、GDC-0152、ASTX660、AZD5582、比瑞那帕(birinapant)或其任何组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞存活的抑制剂和/或MDSC/中性粒细胞耗竭的刺激剂可以是或包括布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂。人们认为BTK影响中性粒细胞的发育和功能，并且抑制BTK可导致中性粒细胞计数减少；参见例如，Fiedler等人,“Neutrophil development and function critically depend on BrutonTyrosineKinase in a mouse model of X-linked agammaglobulinemia”Blood(2011)；117(4):1329-39；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，BTK的抑制剂可以是或包括依鲁替尼(ibrutinib)、司培替尼(spebrutinib)、伯来布替尼(branebrutinib)、非尼布鲁替尼(fenebrutinib)、埃沃布鲁替尼(evobrutinib)、CNX-774、PCI 29732、泽布替尼或其任何组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞存活的抑制剂和/或MDSC/中性粒细胞耗竭的刺激剂可以是或包括酪氨酸激酶的抑制剂。人们认为酪氨酸激酶诸如BCR/abl、Src、c-Kit和/或肝配蛋白受体可起到抑制成熟人中性粒细胞促炎功能的作用；参见例如，Futosi等人,“Dasatinib inhibits proinflammatory functions of mature neutrophils”Blood(2012)；119(21):4981-4991；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，酪氨酸激酶的抑制剂可以是或包括达沙替尼。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞存活的抑制剂和/或MDSC/中性粒细胞耗竭的刺激剂可以是或包括含有核苷酸结合寡聚化结构域的1和/或2(NOD1/2)的激动剂和/或激活剂。人们认为中性粒细胞表达NOD样受体(NLR)，并且NOD1信号传导调节中性粒细胞的迁移和吞噬能力，其中它的连接导致中性粒细胞中NFκB和MAPK的激活；参见例如，Ekman和Cardell“The expression and functionof Nod-like receptors in neutrophils”Immunology(2010)130(1):55-63；Jeong等人,“Nod2 and Rip2 contribute to innateimmune responses in mouse neutrophils”Immunology(2014)143(2):269-276；以及Ajendra等人,“NOD2 dependent neutrophil recruitment is required for earlyprotective immune responses against infectious Litomosoides sigmodontis L3larvae”Scientific Reports(2016)6,39648；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。在某些实施方案中，NOD1/2的激动剂可以是或包括M-TriDAP[N-乙酰基-胞壁酰-L-Ala-γ-D-Glu-内消旋-二氨基庚二酸]、DAP和衍生物(例如，iE-DAP)，包括酰化衍生物(例如，C12-iE-DAP)、MDP[N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺，也称为MurNAc-L-Ala-D-isoGln，也称为胞壁酰二肽]和衍生物，包括酰化衍生物(例如，L18-MDP)、N-糖基化MDP、壁肽丁酯、M-TriLYS或其任何组合。在一些实施方案中，可以有效抑制中性粒细胞募集和/或存活的量施用此类激动剂。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞存活的抑制剂和/或MDSC/中性粒细胞耗竭的刺激剂可以是或包括TNF相关凋亡诱导配体受体(TRAIL-R)信号传导的激动剂。不受特定理论的束缚，认为刺激TRAIL-R信号传导可触发MDSC/中性粒细胞凋亡和从组织清除。在某些实施方案中，TRAIL-R激动剂可以是或包括马帕木单抗、AMG 951、TRM-1或其任何组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞存活的抑制剂和/或MDSC/中性粒细胞耗竭的刺激剂可以是或包括多巴胺能受体的抑制剂和/或抗精神病药。在一些实施方案中，此类抑制剂可针对多巴胺受体D2。不受特定理论的束缚，认为多巴胺能受体的抑制剂和/或抗精神病药会减少中性粒细胞存活和/或促进中性粒细胞耗竭；参见例如，Compazine(处方信息),Research Triangle Park,NC:GlaxoSmithKline；2004年7月；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，多巴胺能受体的抑制剂和/或抗精神病药可以是或包括丁酰苯(例如，苯哌啶醇、溴哌啶醇、达哌啶醇(droperidol)、氟哌啶醇(haloperidol)、甲基哌啶醇、盐酸酰胺哌啶酮、替米哌隆、美哌隆和卢美哌隆)、二苯基丁基哌啶(例如，氟斯必灵(flusirilene)、五氟利多和哌咪清)、吩噻嗪(例如，乙酰丙嗪、氯丙嗪、氰甲丙嗪、地西拉嗪、氟奋乃静、左旋甲丙嗪、甲砜哒嗪、甲哌丙嗪、氰噻嗪、奋乃静、哌普嗪、甲哌氯丙嗪、普马嗪(promaizne)、异丙嗪、丙胺氮嗪、硫丙拉嗪(thioproperazine)、硫利达嗪、三氟拉嗪和三氟丙嗪)、噻吨(例如，氯丙噻吨、氯哌噻吨、氟哌噻吨、氨砜噻吨和珠氯噻吨)、苯甲酰胺(例如舒必利、舒托必利、维拉必利、氨磺必利、奈莫必利、瑞莫必利和舒托必利)、三环类(例如，卡匹帕明、氯卡帕明、氯替平、氯噻平、洛沙平、莫沙帕明、阿塞那平、氯氮平、奥氮平、喹硫平和唑替平)、苯并异恶唑/苯并异噻唑(例如，伊洛哌酮、鲁拉西酮、帕利哌酮、棕榈酸帕利哌酮、哌罗匹隆、利培酮和齐拉西酮)、苯基哌嗪/喹啉酮(例如，阿立哌唑、月桂酰阿立哌唑、依匹哌唑和卡利拉嗪)、其他剂(例如，布南色林、匹莫范色林和舍吲哚)或其组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞存活的抑制剂和/或MDSC/中性粒细胞耗竭的刺激剂可以是或包括引起中性粒细胞减少症的剂。在一些实施方案中，引起中性粒细胞减少症的剂可以是或包括阿巴卡韦、对乙酰氨基酚、乙酰砜、阿维A、阿义马林、别嘌呤醇、氨格鲁米特、氨基比林、阿莫地喹、阿莫沙平、烷化剂、阿莫西林、氨苄青霉素、苦杏仁苷、阿普林定、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、蒽环类、抗心律失常药、抗代谢物、苯恶洛芬、苄普地尔、苯扎贝特、布西拉明、苄青霉素、羟苯磺酸钙、卡托普利、卡比西林、喜树碱、卡马西平、甲亢平、头孢孟多、头孢吡肟、头孢曲松、头孢噻肟、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢匹林、卡扎唑林(caphazolin)、头孢拉定、氯霉素、氯胍、氯苯那敏、氯丙嗪、氯磺丙脲、氯噻酮、西咪替丁、克拉霉素、氯丙咪嗪、氯吡格雷、氯唑西林、环丙沙星、克林霉素、氯氮平、复方新诺明、氰胺、氨苯砜、去铁酮、地西帕明(desipramine)、双氯芬酸、二氟苯水杨酸、安乃近、达舒平、度硫平、多塞平、多西环素、依那普利、红霉素、鬼臼素、法莫替丁、芬布芬、非诺洛芬、氟康唑、氟胞嘧啶、氟西汀、氟他胺、夫西地酸、金庆大霉素、H2头孢拉定阻滞剂、羟氯喹、羟基脲、布洛芬、英夫利昔单抗、伊马替尼、亚胺培南/西司他汀、丙咪嗪、吲达品(indalpine)、印地那韦、英夫利昔单抗、干扰素α、白介素12、异烟肼、异维甲酸、拉莫三嗪、左旋咪唑、左乙拉西坦、利奈唑胺、林可霉素、马普替林、甲苯达唑、甲苄咔啉、甲氯灭酸、甲灭酸、甲氟喹、氨甲丙二酯、美沙拉嗪、安眠酮、甲醋唑胺、左美丙嗪、甲基多巴、甲硫咪胺、甲氧氯普胺、甲苯喹唑酮、美洛西林、米安舍林、二甲胺四环素、拉氧头孢、美罗培南、安乃近、甲巯咪唑、丝裂霉素C、甲硝唑、萘莫司他、萘夫西林、甲氧萘丙酸、硝苯吡啶、硝呋酚酰肼、尼鲁米特、呋喃妥因、诺氟沙星、奥氮平、奥美拉唑、苯唑西林、非甾体抗炎药(NSAID)、去甲氨基吡啶、奥氮平、苯唑西林、青霉胺、喷他脒、戊唑辛、戊巴比妥、甲哌丙嗪、苯茚二酮、苯基丁氮酮、苯妥英、青霉素G、哌拉西林-他唑巴坦、普鲁卡因胺、丙基硫氧嘧啶、哌仑西平、吡罗昔康、聚维酮碘、泼尼松、异丙嗪、丙胺苯丙酮、普萘洛尔、丙基硫氧嘧啶、吡唑啉酮衍生物、吡硫醇、吡啶二酮、喹硫平、奎尼丁/奎宁、雷米普利、雷尼替丁、利福丁、利鲁唑、利培酮、里奥林(riodrine)、罗红霉素、利妥昔单抗、柳氮磺毗啶、柳氮磺胺吡啶、舍曲林、螺内酯、磺胺胍、舒林酸(sulindac)、苏拉明、他莫昔芬、特比萘芬、硫普罗宁、他克莫司、紫杉烷、替考拉宁、甲巯咪唑、甲硫哒嗪、氨砜噻吨、替卡西林、托卡胺、甲磺丁脲、托美汀、曲唑酮、甲氧苄氨嘧啶、硫酰胺、氯苄噻啶、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、托普霉素、托塞米、丙戊酸、万古霉素、维司力农、缬更昔洛韦、文拉法辛、长春瑞滨、齐多夫定、齐拉西酮、氯苯酰二甲基吡咯乙酸或其任何组合；参见例如，Moore“Drug-induced neutropenia”P&T(2016)41(12):765-768；Curtis“Non-chemotherapy drug-induced neutropenia:key points to manage the challenges”Hematology The American Society ofHematology Education Program(2017)2017(1):187-193；和http://adverse-effects.com/documents/case_reports_agranulocytosis.pdf；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式并入本文。
在一些实施方案中，多于一种MDSC/中性粒细胞的调节剂(例如，本文所述的)可包含在本文所述的组合物中。在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞的调节剂(例如，本文所述的)可与其他治疗剂组合使用。
在一些实施方案中，本文所述的调节剂以有效抑制MDSC/中性粒细胞募集和/或存活的量施用。因此，在一些实施方案中，本文所述的调节剂可以高于其他治疗背景中通常使用的量的量施用。在一些实施方案中，本文所述的调节剂可以低于其他治疗背景下通常使用的量的量施用。
B)调节MDSC/中性粒细胞效应子功能
在一些实施方案中，本文所述的组合物包含生物材料(例如，聚合生物材料)和MDSC的调节剂，且更具体地，中性粒细胞调节剂，所述调节剂调节它们的效应子功能。在一些实施方案中，此类中性粒细胞和/或MDSC的调节剂可调节中性粒细胞和/或MDSC的免疫调节因子(例如像上述细胞因子和趋化因子)的产生和/或分泌，这在一些实施方案中可促进癌细胞和/或其他免疫刺激细胞类型(例如，NK细胞、T细胞、γδT细胞、树突细胞、中性粒细胞和/或巨噬细胞)的募集和/或存活(参见例如，Benigni等人,“CXCR3/CXCL10 AxisRegulates Neutrophil-NK Cell Cross-Talk Determining the Severity ofExperimental Osteoarthritis”The Journal of Immunology,(2017)；Minns等人,“Orchestration of Adaptive T Cell Response by NeutrophilGranule Contents”Mediators of Inflammation(2019)；Leleifeld等人,“How neutrophils shape adaptiveimmune responses”Frontiers in Immunology(2015)；Li等人,“The regulatory rolesof neutrophils inadaptive immunity”Cell Communication and Signaling(2019)；以及Laban“Vasodilator-stimulated phosphoprotein regulates leukocyteinfiltration,polarization and metabolism during vascular repair in theischemic hindlimb”Thesis-Goethe-
Figure BDA0004163947920000751
Frankfurt am Main(2018)图6；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文)和/或在一些实施方案中可以促进其他免疫抑制细胞类型的耗竭。在一些实施方案中，此类中性粒细胞和/或MDSC的调节剂可促进中性粒细胞和/或MDSC对抗肿瘤表型的诱导。在一些实施方案中，此类中性粒细胞和/或MDSC的调节剂可调节中性粒细胞和/或MDSC的细胞外基质修饰能力。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括一种或多种起到抑制本文所述的MDSC/中性粒细胞的募集和/或刺激所述MDSC/中性粒细胞的耗竭的作用的MDSC/中性粒细胞的调节剂。例如，在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂是一种或多种中性粒细胞衍生的趋化因子，诸如如本文所述的C-C基序趋化因子信号传导通路和/或C-X-C基序信号传导通路的抑制剂。在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括抗CD47抗体、抗CSF1抗体、抗CSF1R抗体或其任何组合。在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括SRF231、Hu5F9-G4、CC-900002、TTI-621(抗CD47抗体)或其任何组合。在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是MCS-110(抗CSF1抗体)。在某些实施方案中，中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是FPA008、RG7155、IMC-CS4、AMG820、UCB6352(抗CSF1R抗体)或其任何组合。在某些实施方案中，中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是CSF1R的小分子抑制剂。在某些实施方案中，中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是BLZ945、GW2580、PLX3397(CSF1R的小分子抑制剂)或其任何组合。在某些实施方案中，中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括BTK抑制剂(例如，泽布替尼)、ITK抑制剂、PI3K抑制剂、PI3Kγ抑制剂、PI3Kδ抑制剂或其任何组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括TGFβ信号传导通路的抑制剂。不受特定理论的束缚，转化生长因子-β(TGFβ)的存在已被证明可促进促肿瘤表型(N2样表型)；参见例如，Giannelli等人,“Biomarkers and overallsurvival in patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with TGF-βRI inhibitor galunisertib”PLOS One(2020)；和Fridlender等人,“Polarization ofTumor-Associated Neutrophil(TAN)Phenotype by TGF-β:“N1”versus“N2”TAN”CancerCell(2009)16(3):183-194；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。此外，不受特定理论的束缚，TGFβ被认为作为有效的MDSC/中性粒细胞趋化物起作用，并且在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括TGFβ的抑制剂；参见例如，Reibman等人,“Transforming growth factor beta 1,a potent chemoattractantfor human neutrophils,bypasses classic signal-transduction pathways”Proc NatlAcad Sci USA(1991)88(15):6805-6809；和Brandes等人,“Type I transforming growthfactor-beta receptors on neutrophils mediate chemotaxis to transforminggrowth factor-beta”Journal of Immunology(1991)147(5):1600-1606；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，TGFβ信号传导通路的抑制剂可以是或包括TGFβR1激酶抑制剂(例如，加仑替尼(galunisertib))、抗TGFβ单克隆抗体(例如，非苏木单抗(Fresolimumab))、TGFβ信号传导通路抑制剂(例如，伐托色替、RepSox、GW788388、LY364947、SB505124、SB525334、K02288和/或LDN-193189)或其任何组合。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能和/或募集的调节剂可以是腺苷代谢和/或识别通路的调节剂。不受特定理论的限制，认为细胞外腺苷可经由A1和A3腺苷受体亚型起作用以促进中性粒细胞趋化性和吞噬作用，而在较高浓度下，腺苷可作用于较低亲和力的A2A和A2B受体以抑制中性粒细胞运输和效应子功能，诸如活性氧迸发、炎性介质产生和/或颗粒释放；参见例如，Barletta等人,“Regulation of neutrophil function byadenosine”Arterioscler ThrombVasc Biol(2012)32(4):856-864；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。此外，不受特定理论的限制，认为腺苷受体拮抗剂(例如，茶碱)可减少中性粒细胞趋化性并诱导中性粒细胞凋亡；参见例如，Mehta等人“Theophylline alters neutrophil function in preterm infants”Biology of theNeonate(2002)81:176-181；和Yasui等人“Theophylline induces neutrophil apoptosisthrough adenosine A2A receptor antagonism”Journal of Leukocyte Biology(2000)67:529-535；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。在某些实施方案中，腺苷相关通路的抑制剂可以是A2A和/或A2B腺苷受体的抑制剂。在某些实施方案中，A2A和/或A2B腺苷受体的抑制剂可以是或包括依曲地南(etrumadenant)(AB928)、MRS-1754、PSB-0788、CGH-2466、伊曲茶碱、AZD4635、MK-3814、ZM-241385、ANR-94、SCH-442416、SCH-58261、TC-G 1004、8-(3-氯苯乙烯基)咖啡因、CPI-444、PBF-509、咯嗪、PSB-1115、PSB-603、GS-6201、咖啡因、BAY-545、茶碱或其任何组合；参见例如，Leone和Emens“Targetingadenosine for cancer immunotherapy”J Immunother Cancer(2018)6:57；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。
在某些实施方案中，腺苷相关通路的抑制剂可以是CD39和/或CD73的抑制剂。在某些实施方案中，CD39和/或CD73信号传导通路的抑制剂可以是或包括抗CD39抗体、抗CD73抗体、POM1、IPH52、AB680、BMS-986179、MEDI9447、PSB-12379、CD73-IN-1、MethADP或其任何组合。
在某些实施方案中，腺苷相关通路的抑制剂可以是嘌呤能受体P2X7(P2RX7)的调节剂(例如，激动剂或拮抗剂)。在某些实施方案中，P2RX7的抑制剂可以是或包括GSK1482160、JNJ-5417544、JNJ-479655、CE-224535、A-804598、亮蓝G(BBG)、AZD9056、KN-62、AZ-11645373、AZ-10606120、GW791343、GSK314181A、AFC-5128、EVT-401或其组合；参见例如，Savio等人,“The P2X7 Receptor inInflammatory Diseases:Angel or Demon？”Frontiers in Pharmacology,(2018)；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。在某些实施方案中，P2RX7的激动剂可包括但不限于BzATP。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括共济失调-毛细血管扩张症突变(ATM)激酶的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为抑制ATM激酶可减少CXCL1赋予的肿瘤放射抗性；参见例如，Zhang等人，“CAF-secreted CXCL1conferredradioresistance by regulating DNA damage response in a ROS-dependentmanner in esophageal squamous cell carcinoma”Cell Death Disc.(2017)8:e2790；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。在某些实施方案中，ATM激酶的抑制剂可以是或包括Ku55933。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括作用于RNA的腺苷脱氨酶1(ADAR1)的抑制剂。不受特定理论的限制，认为ADAR1酶活性编辑干扰素诱导RNA种类，减少蛋白激酶R(PKR)和黑色素瘤分化相关蛋白5(MDA5)先天免疫活性的底物；参见例如，Ishizuka等人,“Loss of ADAR1 in tumours overcomes resistance toimmune checkpoint blockade”Nature(2019)565,43-48；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂是或包括ADAR1的抑制剂。在一些实施方案中，ADAR1活性的抑制剂可以是或包括8-氮杂腺苷。在一些实施方案中，ADAR1表达的抑制剂可以是或包括zeste增强子同源物2(EZH2)的抑制剂(例如，GSK126)。
在某些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括磷酸肌醇3-激酶(PI3K)相关通路的抑制剂。不受特定理论的限制，认为PI3K通路可促进MDSC/中性粒细胞介导的T细胞抑制。在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞募集的调节剂可以是或包括PI3K的抑制剂。在一些实施方案中，PI3K信号传导的抑制剂可以是或包括布帕尼西(Buparlisib)。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括COX1和/或COX2介导的信号传导通路的抑制剂。不受特定理论的束缚，PGE2(COX通路中的末端前列腺素)被认为可促进损伤部位的抗炎中性粒细胞表型和/或调节体内炎症；参见例如，Loynes等人,“PGE2 production at sites of tissue injury promotes ananti-inflammatory neutrophil phenotype and determines the outcome ofinflammationresolution in-vivo”Science Advances(2018):第4卷,第9期,eaar8320；和Turcotte等人,“The Endocannabinoid MetaboliteProstaglandin E 2(PGE2)-Glycerol InhibitsHuman Neutrophil Functions:Involvement of Its Hydrolysis into PGE2 and EPReceptors”JournalImmunology(2017)；198:3255-3263；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，PGE2被认为作为某些促炎中性粒细胞功能的抑制剂起作用，所述功能诸如白三烯B4(LTB4)生物合成、活性氧(ROS)产生和/或中性粒细胞迁移。在某些实施方案中，COX1和/或COX2抑制剂可以是或包括但不限于：(i)水杨酸盐(例如，乙酰水杨酸、二氟苯水杨酸、水杨酸和其他水杨酸盐、和/或双水杨酸)；(ii)丙酸衍生物(例如，布洛芬、卡洛芬、右布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、右酮洛芬、氟比洛芬、恶丙嗪和/或洛索洛芬；(iii)乙酸衍生物(例如，吲哚美辛、托美丁、舒林酸、依托度酸、酮咯酸(例如，酮咯酸的盐，包括例如但不限于酮咯酸氨丁三醇)、双氯芬酸、醋氯芬酸、氨芬酸和/或萘丁美酮)；(iv)烯醇酸(昔康)衍生物(例如，吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康、氯诺昔康、伊索昔康和/或保泰松)；(v)邻氨基苯甲酸衍生物或抗炎药(例如，甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸和/或托芬那酸)；(vi)选择性COX-2抑制剂(例如，塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、氯美昔布、依托昔布和/或非罗考昔)；(vii)磺胺类(例如，尼美舒利)；(viii)其他(例如，氯尼辛、SC-560、TFAP、利克飞龙(licofelone)[例如，通过抑制脂氧合酶(LOX)和COX起作用]、H-哈巴苷)或其组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括启动子、激动剂、部分激动剂、模拟物或包含特异性促炎症消退介质(SPM)(例如像，花生四烯酸(AA)衍生的脂氧素和二十二碳六烯酸(DHA)衍生的消退素，诸如消退素D2(RvD2)和/或LXA4)的肽。不受特定理论的束缚，SPM是长链脂肪酸衍生的脂质调节剂，其参与防止过度炎症和/或解决急性炎性反应的协调消退程序。不受特定理论的束缚，消退素D2(RvD2)被认为可恢复中性粒细胞方向性、限制中性粒细胞浸润和/或介导对中性粒细胞引发的第二器官损伤的保护；参见例如，Kurihara等人,“Resolvin D2 restores neutrophil directionalityand improves survival after burns”FASEB Journal(2013):27(6):2270-2281；以及Serhan和Levy“Resolvins in inflammation:emergence of the pro-resolvingsuperfamily of mediators”The Journal of Clin Investigation(2018)；Cai等人,“MerTK cleavage limits proresolving mediator biosynthesis and exacerbatestissue inflammation”PNAS,113:6526-6531(2016)；Sulciner等人,“Resolvins suppresstumor growth and enhance cancer therapy”J Exp Med 215:115-140(2018)，和Serhan等人,“Novel anti-inflammatory–Pro-resolving mediators and their receptors”Curr Top Med Chem 11:629-647(2011)；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。在某些实施方案中，本文所述的组合物包含消退素，在一些实施方案中，所述消退素可以是但不限于：RvD1、RvD2、RvD3、RvD4、RvD5、RvD6、17R-RvD1、17R-RvD2、17R-RvD3、17R-RvD4、17R-RvD5、17R-RvD6、RvE1、18S-RvE1、RvE2、RvE3、RvT1、RvT2、RvT3、RvT4、RvD1n-3、RvD2n-3、RvD5n-3和/或其组合。在一些实施方案中，可用作髓源性抑制性细胞的调节剂的SPM可以是或包括脂氧素(包括例如，LxA4、LxB4、15-epi-LxA4和/或15-epi-LxB4)、保护素/神经保护素(例如，DHA衍生的保护素/神经保护素和/或n-3DPA衍生的保护素/神经保护素)、消炎素(例如，DHA衍生的消炎素和/或n-3DPA衍生的消炎素)、其他DPA代谢物或其任何组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括磷酸二酯酶-5(PDE5)的抑制剂。不受特定理论的限制，认为抑制PDE5可减少N1样TAN中的ARG1、NOS2和/或IL-4Rα表达，和/或抑制PDE5诱导的中性粒细胞脱粒的刺激；参见例如，Puzzo等人,“Role of phosphodiesterase 5in synaptic plasticity and memory”Neuropsychiatr Dis Treat(2008):4(2):371-387；和Noel等人,“PDE5 inhibitors aspotential tools in the treatment of cystic fibrosis”Frontiers in Pharmacology(2012)；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。在某些实施方案中，PDE5的抑制剂可以是或包括西地那非、他达拉非、伐地那非、乌地那非、阿伐那非或其任何组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括甲福明(也称为二甲双胍)。不受特定理论的束缚，认为甲福明可损害MDSC和/或中性粒细胞抑制T细胞、减少肿瘤内缺氧和/或调节先天免疫介导的炎症的能力；参见例如，Oliveira等人,“Metformin modulates innate immune-mediated inflammation and earlyprogression of NAFLD associated hepatocellular carcinoma in zebrafish”Journalof Hepatology(2019),70,710-721；Sharping等人,“Efficacy of PD-1Blockade isPotentiated by Metformin-Induced Reduction of Tumor Hypoxia”Cancer ImmunologyResearch(2017)；和Baumann等人,“Regulatory myeloid cells paralyze T cellsthrough cell-cell transfer of the metabolite methylglyoxal”Nature Immunology(2020)21,555-566；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能和/或募集的调节剂可以是或包括在骨髓细胞上表达的触发受体(TREM)蛋白(例如，TREM-1和/或TREM-2)的调节剂。不受任何特定理论的束缚，认为TREM-1在多形核中性粒细胞上的表达和/或激活(例如，连接)可能通过磷脂酰-肌醇3激酶(PI3K)功能调节感染性和非感染性病状中的先天免疫激活，其中通路激活可触发所有中性粒细胞效应子功能；参见例如，Fortin等人,“Effects of TREM-1activation in human neutrophils:activation of signaling pathways,recruitmentinto lipid rafts and association with TLR4”Int Immunology(2007)19(1):41-50；和Baruah等人,“TREM-1regulates neutrophil chemotaxis by promoting NOX-dependentsuperoxide production”J Leukoc Biol(2019)105(6)1195-1207；以及Alflen等人,“Idelalisib impairs TREM-1mediated neutrophil inflammatory responses”Scientific reports(2018)8:5558；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。TREM-1与12kDa的DNAX激活蛋白(DAP12)非共价缔合。DAP12的磷酸化导致Src同源物2(SH2)结构域结合形成受体复合物，用于进一步刺激和放大炎性反应。不受特定理论的限制，认为TREM-1在一些疾病中起关键作用，所述疾病诸如炎性肠病、急性胰腺炎、痛风性关节炎和动脉粥样硬化；参见Feng等人,“TherapeuticEffect of Modulating TREM-1via Anti-inflammation and Autophagyin Parkinson’s disease”Frontiers inNeuroscience(2019)；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。在另一方面，不受特定理论的限制，TREM-2的确切作用不太明确；TREM-2被认为在微生物攻击期间参与抑制炎性细胞因子产生，在某些癌症中可起到肿瘤抑制因子的作用，TREM-2被认为在肿瘤相关骨髓细胞景观的重塑中起作用，并且还被认为通常在免疫抑制性MDSC/中性粒细胞上表达；参见例如，Tang等人,“TREM-2acts as a tumor suppressor inhepatocellularcarcinoma by targeting the PI3K/Akt/β-catenin pathway”Oncogenesis(2019),8:9；和Molgora等人,“TREM-2ModulationRemodels the Tumor Myeloid Landscape EnhancingAnti-PD-1Immunotherapy”Cell(2020)；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。
在一些实施方案中，本文所述的组合物可包含TREM-1抑制剂，其中TREM-1抑制剂可以是或包括抗TREM-1抗体(PY159，Pionyr Immunotherapeutics)、TLT-1-CDR2(SAVDRRAPAGRR)、TLT-1-CDR3(CMVDGARGPQILHR)、LR17(LQEEDAGEYGCMVDGAR)、LR6-1(LQEEDA)、LR6-2(EDAGEY)、LR6-3(GEYGCM)(例如，如国际公布WO2017/007712A1中所述；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文)、LR12(LQEEDAGEYGCM)(例如，如Tammaro等人,“TREM-1and its potential ligands in non-infectiousdiseases:frombiology to clinical perspectives”Pharmacology&Therapeutics(2017),第177卷,81-95所述；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文)、SCHOOL肽(例如，如Shen和Sigalov“Novel TREM-1Inhibitors Attenuate Tumor Growth and ProlongSurvival in Experimental Pancreatic Cancer”Mol.Pharmaceutics(2017)14,12,4572-4582中所述；出于本文所述的目的，其以引用的方式并入本文)、LP17(LQVTDSGLYRCVIYHPP)(例如，如Feng等人,“Therapeutic Effect of Modulating TREM-1via Anti-inflammation and Autophagy in Parkinson’s Disease”Frontiers in Neuroscience(2019)中所述；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文)、GF9(GFLSKSLVF)、GE31(GFLSKSLVFPYLDDFQKKWQEEM(O)ELYRQKVE)、GA31(GFLSKSLVFPLGEEM(O)RDRARAHVDALRTHLA)(例如，如在Tornai等人,“Inhibition of Triggering ReceptorExpressed on Myeloid Cells 1Ameliorates Inflammation and Macrophage andNeutrophil Activation in Alcoholic Liver Diseasein Mice”HepatologyCommunications(2019)3(1)中所述；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文)、LSKSLVF(例如，如在Gibot等人,“Triggering Receptor Expressed on MyeloidCells-1Inhibitor Targeted to Endothelium Decreases Cell Activation”Frontiersin Immunology(2019)10:2314中所述；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文)、M3(RGFFRGG)(例如，如Denning等人,“Extracellular CIRP as an endogenousTREM-1ligand to fuel inflammation in sepsis”JCI Insight(2020)中所述；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文)、其前药、其缀合形式、其氘化变体、其包含非天然存在的氨基酸的类似物、其包含不同氨基酸序列但保留TREM-1抑制活性的功能变体、其类似物(其中每个氨基酸可单独地是D或L异构体，及其L-异构体与D-异构体的组合)或其任何组合。
在一些实施方案中，本文所述的组合物可包含TREM-1抑制剂，其中TREM-1抑制剂可以是或包括PI3K信号传导通路抑制剂。在一些实施方案中，PI3K信号传导的抑制剂可以是或包括达克利司(dactolisib)(BEZ235)、吡虫啉(pictillisib)(GDC-0941)、LY294002、艾德拉尼(idelalisib)(CAL-101、GS1101)、布帕尼西(buparlisib)(BKM120)、SRX3207、PI-103、NU7441(KU-57788)、TGX-221、IC-87114、渥曼青霉素、XL147类似物、ZSTK474、阿培利司(alpelisib)(BYL719)、AS-605240、PIK-75HCl、瑞格色替(rigosertib)(ON-01910)、3-甲基腺嘌呤(3-MA)、A66、伏他利塞(voxtalisib)(XL765)类似物、奥米利塞(omipalisib)(GSK2126458)、PIK-90、AZD6482、PF-04691502、阿哌昔布(apitolisib)(GDC-0980)、GSK1059615、杜韦利西布(duvelisib)(IPI-145)、吉达利塞(gedatolisib)(PKI-587)、TG100-115、AS-252424、BGT226马来酸盐(NVP-BGT226马来酸盐)、非美诺司他(fimepinostat)(CUDC-907)、PIK-294、AS-604850、GSK2636771、库潘尼西(BAY 80-6946)、CH5132799、CAY10505、PIK-293、PKI-402、TG100713、VS-5584(SB2343)、他司利塞(taselisib)(GDC 0032)、CZC24832、AMG319、GSK2292767、帕克利塞(paxalisib)(GDC-0084)、MTX-211、司来利塞(seletalisib)(UCB-5857)、GDC-0326、HS-173、SF2523、莱尼利塞(leniolisib)(CDZ173)、塞拉利塞(serabelisib)(TAK-117)、IPI-549、槲皮素、比米利塞(bimiralisib)(PQR309)、VPS34抑制剂1(化合物19)、伏他利塞(XL765)、奥托非尼(autophinib)、GNE-317、三七皂苷R1、特纳利西布(tenalisib)(RP6530)、厄布利塞(umbralisib)(TGR-1202)、卡利西布(acalisib)(GS-9820)、奈米利塞(nemiralisib)(GSK2269557)、萨莫昔布(samotolisib)(LY3023414)、VPS34-IN1、2-D08、IPI-3063、SAR405、PIK-III、PI-3065、槲皮素二水合物、匹拉利塞(pilaralisib)(XL147)、AZD8835、鱼藤素、选择性PI3Kδ抑制剂1(化合物7n)、PF-4989216、AZD8186、GNE-477、木蝴蝶甙B或其任何组合。
在一些实施方案中，本文所述的组合物可包含TREM-1抑制剂，其中TREM-1抑制剂可选自包括但不限于以下的组：微小RNA294、人导管素LL-37、人IgG的F-c部分(AdTREM-lIg)、针对TREM-1和/或sTREM-1或TREM-1和/或sTREM-1配体的抗体以及其还抑制TREM-1的片段、抑制TREM-1的功能、活性或表达的小分子、针对TREM-1的siRNA、针对TREM-1的shRNA、针对TREM-1的反义寡核苷酸、针对TREM-1的核酶、结合并抑制TREM-1的适体、人IgGl恒定区与小鼠TREM-1的细胞外结构域或人TREM-1的细胞外结构域之间的融合蛋白(例如，如国际公布WO2017/007712A1中所述；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文)及其任何组合。
不受特定理论的束缚，认为TREM-2通过其与TYRO蛋白酪氨酸激酶结合蛋白(TYROBP)的缔合发出信号，TYROBP也称为12kDa的DNAX激活蛋白(DAP12)，它通过其基于胞浆免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)募集脾脏酪氨酸激酶(SYK)。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含TREM-2调节剂，其继而可包括对DAP12和/或SYK的调节作用。
在一些实施方案中，本文所述的组合物可包含TREM-2调节剂，其中所述调节剂是TREM-2表达细胞的抑制剂和/或消耗剂。在某些实施方案中，TREM-2表达细胞的抑制剂和/或消耗剂可以是或包括抗TREM-2(PY314，Pionyr Immunotherapeutics)。
在一些实施方案中，本文所述的组合物可包含TREM-2调节剂，其中TREM-2调节剂可选自但不限于：针对TREM-2的抗体及其片段(其也调节TREM-2)、调节TREM-2的功能、活性或表达的小分子、针对TREM-2和/或TREM-2负调节剂的siRNA、针对TREM-2和/或TREM-2负调节剂的shRNA、针对TREM-2和/或TREM-2负调节剂的反义寡核苷酸、针对TREM-2和/或TREM-2负调节剂的核酶、结合并调节TREM-2的适体、人IgG1恒定区与小鼠TREM-2的细胞外结构域或人TREM-2的细胞外结构域之间的融合蛋白及其任何组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括TAM家族受体酪氨酸激酶相关信号传导通路的抑制剂。在一些实施方案中，此类抑制剂可针对一种或多种TAM家族受体酪氨酸激酶。在一些实施方案中，此类抑制剂可针对TYRO3、AXL、MER(MERTK)和/或其组合。在一些实施方案中，此类抑制剂可针对一种或多种TAM家族受体酪氨酸激酶配体。在一些实施方案中，此类抑制剂可针对GAS6和/或蛋白S。不受特定理论的束缚，认为TAM家族受体酪氨酸激酶促进MDSC抑制性酶促能力、T细胞抑制活性和向肿瘤引流淋巴结的迁移；参见例如，Holtzhausen等人,“TAM familyreceptor kinase inhibitionreverses MDSC-mediated suppression andaugments anti-PD-1therapy in melanoma”Cancer Immunology Research(2019):7(10):1672-1686；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。在另一方面，不受特定理论的限制，认为AXL和MER拮抗中性粒细胞计数和募集，并促进凋亡和衰老中性粒细胞的清除；参见例如，Fujimori等人,“The Axlreceptor tyrosine kinase is adiscriminator of macrophage function in theinflamed lung”MucosalImmunology(2015):8(5):1021-1030；Li等人,“The role ofendothelialMERTK during the inflammatory response in lungs”PLOS One(2019):14(12):e0225051；Bosurgi等人,“Paradoxical role of the proto-oncogeneAxl and Merreceptor tyrosine kinases in colon cancer”PNAS(2013):110(32):13091-6；和Hong等人,“Coordinate regulation of neutrophilhomeostasis by liver X receptors inmice”The Journal of ClinicalInvestigation(2012):122(1):337-347；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。此外，不受特定理论的束缚，认为MER促进肿瘤内凋亡癌细胞的清除，从而导致抑制肿瘤免疫原性和抑制抗肿瘤免疫。在一些实施方案中，TAM家族受体酪氨酸激酶信号传导通路的抑制剂可以是或包括阿姆伐替尼(amuvatinib)(MP-470、HK-56)、贝生替尼(bemcentinib)(R428、BGB-324)、伯舒替尼(SKI-606)、卡博替尼(BMS-907351)、度博替尼(dubermatinib)(TP-0903)、福瑞替尼(foretinib)(EXEL-2880、GSK-1363089)、吉列替尼(APS-2215)、格来替尼(MGCD265)、美瑞替尼(LY-2801653)、宁格替尼(CT053PTSA)、司曲替尼(MGCD516)、2-D08、BMS-777607、BPI-9016M、CEP-40783、CJ-2360、DS-1205B、LDC1267、MRX-2843、NPS-1034、ONO-7475、RU-301、RXDX-106、S49076、SGI-7079、TUN-00562、UNC569、UNC2025、UNC2250、UNC2541、UNC2881、UNC3133、UNC4203、UNC5293、抗AXL抗体(例如YW327.6S2)、AXL诱饵受体(例如，GL2I.T)或其任何组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括白细胞相关免疫球蛋白样受体(LAIR)-1相关信号传导通路的抑制剂。在一些实施方案中，此类抑制剂可针对LAIR-1。在一些实施方案中，此类抑制剂可针对LAIR-1配体。在一些实施方案中，此类抑制剂可针对胶原蛋白和/或C1q。不受特定理论的束缚，认为LAIR-1抑制中性粒细胞募集、中性粒细胞细胞外陷阱(NET)的形成和中性粒细胞驱动的炎症；参见例如，Kumawat等人,“LAIR-1limitsneutrophilic airway inflammation”Frontiers in Immunology(2019):10:842；Besteman等人,“Signal inhibitory receptor on leukocytes(SIRL)-1and leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor(LAIR)-1regulateneutrophil function in infants”Clinical Immunology(2020):211:108324；和Guo等人,“Role and mechanism of LAIR-1inthe development of autoimmune diseases,tumors,and malaria:a review”Current Research in Translational Medicine(2020):68(3):119-124；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。此外，不受特定理论的束缚，认为LAIR-1促进骨髓免疫抑制。在一些实施方案中，LAIR-1的抑制剂可以是或包括抗LAIR-1抗体(例如，NC410)。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括白细胞免疫球蛋白样受体(LILR)(也称为免疫球蛋白样转录物(ILT))相关信号传导通路的调节剂。在一些实施方案中，此类调节剂可针对LILRA1、LILRA2、LILRA3、LILRA4、LILRA5、LILRA6、LILRB1(也称为ILT2)、LILRB2(也称为ILT4)、LILRB3、LILRB4(也称为ILT3)和/或LILRB5。在一些实施方案中，此类调节剂可针对激活受体LILRA2、LILRA3、LILRA5或其组合。在一些实施方案中，此类调节剂可以是或包括激活受体LILRA2、LILRA3、LILRA5或其组合的抑制剂。在一些实施方案中，此类调节剂可针对抑制性受体LILRB1、LILRB2、LILRB3或其组合。在一些实施方案中，此类调节剂可以是或包括抑制性受体LILRB1、LILRB2、LILRB3或其组合的激动剂。在一些实施方案中，此类调节剂可针对人白细胞抗原G(HLA-G)。不受特定理论的束缚，认为LILR可刺激或抑制中性粒细胞功能；参见例如，Marffy和McCarth“Leukocyte immunoglobulin-likereceptors(LILRs)on human neutrophils:modulatorsof infection andimmunity”Frontiers in Immunology(2020)11:857；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。此外，不受特定理论的束缚，认为在某些情况下ILT4(和/或ILT2)可通过与HLA-G的相互作用发挥作用；在某些情况下，ILT4和HLA-G可抑制中性粒细胞吞噬作用和呼吸爆发；和/或在某些情况下，ILT4与HLA-G之间的相互作用可抑制中性粒细胞功能和/或诱导免疫抑制细胞，诸如骨髓抑制细胞；参见例如，Shiroishi等人“Human inhibitory receptors Ig-like transcript 2(ILT2)and ILT4 compete withCD8 for MHC class I binding and bindpreferentially to HLA-G”Proc Natl AcadSci USA(2003):100(15):8856-8861；Baudhuin等人“Exocytosis acts as a modulatorof theILT4-mediated inhibition of neutrophil functions”Proc Natl Acad SciUSA(2013):110(44):17957-17962.；Rouas-Freiss等人“The dual role ofHLA-G in cancer”Journal of Immunology Research(2014):2014:359748；和Rouas-Freiss等人“Intratumor heterogeneity of immunecheckpoints in primary renal cell cancer:focus on HLA-G/ILT2/ILT4”OncoImmunology(2017):6(9):e1342023；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，LILR相关信号传导通路的调节剂(例如，抑制剂)可以是或包括抗ILT2抗体、抗ILT3抗体、抗ILT4抗体、抗HLA-G抗体或其任何组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括c-Kit相关信号传导通路的抑制剂。在一些实施方案中，此类抑制剂可针对c-Kit。在一些实施方案中，此类抑制剂可针对c-Kit配体。在一些实施方案中，此类抑制剂可针对干细胞因子(SCF)。不受特定理论的束缚，认为c-Kit促进肿瘤引发的氧化中性粒细胞表型，这促进肿瘤生长；参见例如，Rice等人,“Tumour-elicited neutrophilsengage mitochondrialmetabolism to circumvent nutrient limitations andmaintain immune suppression”Nature Communications(2018):9(1):5099；和Mackey等人,“Neutrophil maturity incancer”Frontiers inImmunology(2019):10:1912；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，c-Kit相关信号传导通路的抑制剂可以是或包括抗c-Kit抗体、抗SCF抗体、阿戈拉非尼(agerafenib)(RXDX-105)、阿姆伐替尼(HPK-56、MP-470)、阿帕替尼(YN968D1)、阿瓦普利替尼(avapritinib)(BLU-285)、阿西替尼(AG-13736)、卡博替尼(BMS-907351，XL-184)、西地尼布(AZD-2171)、达沙替尼(BMS-354825)、多韦替尼(TKI-258)、厄达替尼(JNJ-42756493)、伊马替尼(CGP-57148B)、乐伐替尼(E-7080)、马赛替尼(AB-1010)、莫特沙尼(AMG-706)、帕唑帕尼(GW-786034)、培西达替尼(CML-261、PLX-3397)、瑞普替尼(ripretinib)(DCC-2618)、瑞格非(BAY-73-4506)、司曲替尼(MGCD516)、索拉非尼(BAY-43-9006)、舒尼替尼(SU-11248)、坦度替尼(CT 53518、MLN518)、替拉替尼(BAY-57-9352)、替沃扎尼(AV-951、KIL-8951、KRN-951)、AST-487、AZD2932、AZD3229、CS-2660(JNJ-38158471)、ISCK03、Ki20227、OSI-930、SU5614、UNC2025或其任何组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括MET相关信号传导通路的抑制剂。在一些实施方案中，此类抑制剂可针对MET。在一些实施方案中，此类抑制剂可针对MET配体。在一些实施方案中，此类抑制剂可针对肝细胞生长因子(HGF)。不受特定理论的束缚，认为MET促进中性粒细胞募集和T细胞的免疫抑制；参见例如，Glodde等人,“Reactive neutrophil responses dependent on the receptor tyrosine kinasec-MET limit cancer immunotherapy”Immunity(2017):47(4):789-802.e9；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。在另一方面，不受特定理论的束缚，认为MET促进中性粒细胞募集和释放促进癌细胞杀伤的一氧化氮；参见例如，Finisguerra等人,“METis required for the recruitment of anti-tumoural neutrophils”Nature(2015):522(7556):349-353；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，MET相关信号传导通路的抑制剂可以是或包括抗MET抗体、抗HGF抗体、阿尔塔替尼(altiratinib)(DCC-2701)、阿姆伐替尼(HPK-56、MP-470)、博齐替尼(bozitinib)(PLB-1001、CBT-101)、卡博替尼(BMS-907351)、卡马替尼(INCB-28060)、克唑替尼(PF-02341066)、恩沙替尼(X-396)、福瑞替尼(GSK-1363089)、格来替尼(MGCD-265)、谷美替尼(SC-C244)、戈伐替尼(E-7050)、美瑞替尼(LY-2801653)、宁格替尼(CT053PTSA)、norleual、帕穆非替尼(pamufetinib)(TAS-115)、赛沃替尼(AZD6094、HMPL-504)、司曲替尼、替泊替尼(EMD-1214063)、替万替尼(ARQ-197)、AMG-1、AMG-208、AMG-337、AMG-458、ARRY-300、BAY-474、BMS-777607、BMS-794833、BPI-9016M、CBT-101、CT-711、DS-1205b、EMD-1204831、GNE-203、JNJ-38877605、JNJ-38877618(OMO-1)、MK-2461、MK-8033、NPS-1034、NVP-BVU972、PF-04217903、PHA-665752、RXDX-106(CEP-40783)、S49076、SAR125844、SCR-1481B1、SGX-523、SJF-8240、SOMCL-863、SOMG-833、SU11271、SU11274、SU11606、SYN1143、TPX-0022和/或UNC2025、X-376、XL092、XL184或其任何组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括白介素-4(IL-4)受体(IL-4R)信号传导的抑制剂。在一些实施方案中，此类抑制剂可针对IL-4R。在一些实施方案中，此类抑制剂可针对IL-4R配体。在一些实施方案中，此类抑制剂可针对IL-4。在一些实施方案中，此类抑制剂可针对JAK、Tyk2和/或STAT6；参见例如，Bankaitis和Fingleton“Targeting IL4/IL4R for the treatment ofepithelial cancermetastasis”(2015):32(8):847-856；出于本文所述的目的，其以引用的方式整体并入本文。不受特定理论的束缚，认为IL-4R信号传导抑制中性粒细胞迁移和效应子功能，包括产生中性粒细胞细胞外陷阱(NET)；参见例如，Heeb等人“Evolution and functionofinterleukin-4receptor signaling in adaptive immunity and neutrophils”Genes&Immunity(2020):21:143-149；和Impellizzieri等人“IL-4receptor engagement inhuman neutrophils impairs their migration andextracellular trap formation”Translational and Clinical Immunology(2019):144(1):267-279.E4；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，IL-4R信号传导的抑制剂可以是或包括抗IL-4抗体、抗IL-4R抗体、JAK抑制剂、Tyk2抑制剂和/或STAT6抑制剂(例如，来氟米特和伏立诺他)，或其任何组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括单酰胺氧化酶A(MAO-A)的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为MAO-A通过促进趋化因子(例如，CXCL8和CCL2)的表达来促进中性粒细胞的募集，并通过抑制抗炎细胞因子(例如，IL-10)来促进中性粒细胞驱动的炎症；参见例如，Ostadkarampour和Putnins“Monoamine oxidaseinhibitors:a review of their anti-inflammatorytherapeutic potential andmechanisms of action”Frontiers inPharmacology(2021)12:676239；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。在另一方面，不受特定理论的束缚，认为MAO-A经由肿瘤相关巨噬细胞(TAM)促进肿瘤生长并抑制抗肿瘤T细胞免疫；参见例如，Wang等人“Targeting monoamine oxidaseA-regulated tumor-associated macrophagepolarization for cancerimmunotherapy”Nature Communications(2021)12:3530；和Wang等人“Targeting monoamine oxidase A for T cell-based cancerimmunotherapy”Science Immunology(2021)6(59):eabh2383；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，MAO-A的抑制剂可以是或包括阿米夫胺(FLA-336)、贝氟沙通(MD-370503)、二苯美仑(MCI-2016)、溴法罗明(CGP-11305A)、氯吉灵、黄连碱、依普贝胺、乙磺普隆(LU-43839)、骆驼蓬碱、异卡波肼(Ro 5-0831)、米那卜林、吗氯贝胺(mocolobemide)、降哈尔满、巴吉林(NSC 43798)、苯乙肼、唑卡、特拉唑嗪(tetrindole)、托洛沙酮(MD69276)、BW-1370U87、CX-157、Ro 41-1049、RS-8359或其任何组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括补体组分C5a和/或C5a受体(C5aR)的抑制剂。不受特定理论的束缚，认为C5a和C5aR经由调节中性粒细胞肌动蛋白-细胞骨架聚合和重组来促进中性粒细胞募集和活性；参见例如，Denk等人“Complement C5a-induced changes in neutrophil morphology duringinflammation”Scandinavian Journal of Immunology(2017)86(3):143-155；和Schreiber等人“C5areceptor mediates neutrophilactivation and ANCA-induced glomerulonephritis”Journal of theAmerican Society of Nephrology(2009)20(2):289-298；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。在另一方面，不受特定理论的束缚，认为C5a通过抑制TNFα产生来抑制中性粒细胞效应子功能；参见例如，Riedemann等人“Regulation by C5a of neutrophilactivation during sepsis”Immunity(2003)19(2):193-202；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，C5a和/或C5aR的抑制剂可以是或包括抗C5a抗体和/或抗C5aR抗体。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括皮质类固醇。在一些实施方案中，皮质类固醇是糖皮质激素(例如，地塞米松)。在一些实施方案中，皮质类固醇是皮质类固醇前药或皮质类固醇代谢物。不受特定理论的束缚，认为糖皮质激素通过下调中性粒细胞表面上的CD62L表达进行调节来防止不适当的中性粒细胞积聚；并通过抑制NADPH依赖性ROS产生以及减少COX和iNOS活性来减少中性粒细胞激活；参见例如，Ronchetti等人“Howglucocorticoids affect the neutrophil life”InternationalJournal ofMolecular Sciences(2018)19(12):4090；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。在另一方面，不受特定理论的束缚，认为糖皮质激素促进中性粒细胞成熟和动员，导致中性粒细胞增多症；通过多种机制促进中性粒细胞存活(例如，下调促凋亡表面Fas受体、上调促存活IAP蛋白家族、上调抗凋亡Mcl-1蛋白和升高GR-β亚型水平)；并经由上调IL-1β受体的表达和上调白三烯受体(例如，BLT1)的表达来促进炎症；参见例如，Ronchetti等人(2018)；和Saffar等人“The molecular mechanisms of glucocorticoids-mediated neutrophilsurvival”Current Drug Targets(2011)12(4):556-562；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。此外，不受特定理论的束缚，认为皮质类固醇的急性局部施用可减少中性粒细胞积聚并抑制中性粒细胞活性，而通过全身暴露长期使用皮质类固醇可促进中性粒细胞增多并促进中性粒细胞相关炎症。在一些实施方案中，皮质类固醇可以是或包括安西奈德、二丙酸阿氯米松、倍氯米松、倍他米松、丙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、戊酸倍他米松、布地奈德、环索奈德、丙酸氯倍他索、丁氯倍他松、醋酸可的松、醋酸可的松、地索奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、双醋二氟拉松、戊酸二氟米松、醋酸氟氢可的松、醋酸氟泼尼定、氟尼缩松、氟考龙、己酸氟可龙、氟轻松、醋酸氟轻松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、氟氢缩松、氟替卡松乙酰胺、氟米龙、哈西缩松、卤倍他索、卤米松、哈西缩松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋丙氢可的松、氢化可的松丁丙酸酯、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、甲基强的松龙、甲泼尼龙醋丙酯、莫米松、糠酸莫米松、泼尼卡酯、泼尼松、泼尼松龙、新戊酸替可的松(tixocortol pivalate)、氟羟氢化泼尼松、曲安奈德、曲安西龙醇(triamcinolone alcohol)或其任何组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括谷氨酸门控氯离子通道的激活剂和/或嘌呤能受体P2X4(P2RX4)、嘌呤能受体P2X7(P2RX7)和/或α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)(例如，伊维菌素)的正变构效应物。不受特定理论的束缚，认为伊维菌素可至少部分地通过抑制MDSC/中性粒细胞效应子功能来促进抗肿瘤活性。在另一方面，不受特定理论的束缚，认为伊维菌素促进中性粒细胞释放弹性蛋白酶，并且能够在不存在中性粒细胞的情况下体外杀伤癌细胞；参见例如，Njoo等人“Neutrophilactivation inivermectin-treated onchocerciasis patients”Clinical&ExperimentalImmunology(1993)94(2):330-333；和Draganov等人“Modulation ofP2X4/P2X7/Pannexin-1sensitivity to extracellular ATP via ivermectininduces a non-apoptotic and inflammatory form of cancer cell death”Science Reports(2015)10(5):16222；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，谷氨酸门控氯离子通道的激活剂和/或P2RX4、P2RX7和/或α7nAChR的正变构效应物是或包括阿维菌素、多拉菌素、米尔倍霉素、塞拉菌素、伊维菌素、A-867744、PNU 120596、NS1738，或其任何组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括β-肾上腺素能受体拮抗剂(β阻滞剂)。在一些实施方案中，此类调节剂可针对β-1和/或β-2肾上腺素能受体。不受特定理论的束缚，认为β-肾上腺素能受体信号传导可以是免疫抑制的，并且用β阻滞剂治疗可具有抗肿瘤活性；参见例如，Kokolus等人“Beta blockeruse correlateswith better overall survival in metastatic melanoma patientsan improves theefficacy of immunotherapies in mice”OncoImmunology(2018)7(3):e1405205；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。此外，不受特定理论的束缚，认为β阻滞剂抑制中性粒细胞迁移和募集、减少中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)、抑制中性粒细胞释放活性氧(ROS)和/或抑制中性粒细胞炎性反应；参见例如，García-Prieto等人“Neutrophil stunning by meoprolol reduces infarctsize”Nature Communications(2017)8:14780；Hussain“Nebivololattenuates neutrophil lymphocyte ratio:amarker of subclinicalinflammation in hypertensive patients”InternationalJournal ofHypertension(2017)7643628；Djanani等人“Inhibition ofneutrophilmigration and oxygen free radical release by metipranolol andtimolol”Pharmacology(2003)68(4):198-203；Maglie等人“Propranololoff-target:anew therapeutic option in neutrophil-dependent dermatoses？”Journal ofInvestigative Dermatology(2020)140(12):2326-2329；Wrobel等人“Propranololinduces a favourable shift of anti-tumor immunity in amurine spontaneousmodel of melanoma”Oncotarget(2016)7(47):77825-77837；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，β阻滞剂是或包括普萘洛尔、盐酸普萘洛尔、噻莫洛尔、马来酸噻莫洛尔、安卡洛尔、阿普洛尔、盐酸阿普洛尔、阿罗洛尔、苯呋洛尔、丁酰噻吗洛尔、盐酸博美托洛尔、盐酸卡替洛尔、卡拉洛尔、卡维地洛、磷酸卡维地洛、二醋洛尔、盐酸艾司洛尔、盐酸拉贝酮、盐酸左布诺洛尔、盐酸左旋倍他洛尔、盐酸美萘洛尔、盐酸咪替诺洛尔、纳多洛尔、喷布洛尔、硫酸对苯二酚、吲哚洛尔、普罗帕酮、盐酸丙二醇、茶丙洛尔、托屈嗪、盐酸托屈嗪、阿替洛尔、倍他索洛尔、比索洛尔、布辛洛尔、塞利洛尔、兰地洛尔、美托洛尔、奈比洛尔、他林洛尔或其任何组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括肾素-血管紧张素系统(RAS)的抑制剂。在一些实施方案中，此类抑制剂可以是定向血管紧张素转化酶(ACE)。在一些实施方案中，此类抑制剂可针对血管紧张素II受体。不受特定理论的束缚，认为RAS信号传导可促进肿瘤促进免疫细胞的浸润，并且ACE促进NOX2活性和/或与中性粒细胞中的细胞激活相关的ROS产生；参见例如，Peter和Jain“Targeting the renin-angiotensin system to improve cancertreatment:implications for immunotherapy”Science TranslationalMedicine(2017)9(410):eaan5616；和Khan等人“Angiotensin-convertingenzyme enhances the oxidative response and bactericidal activityofneutrophils”Blood 130(3):328-339；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。在另一方面，不受特定理论的束缚，认为ACE的作用是减少具有MDSC表型的细胞数量并增加抗肿瘤反应；参见例如，Peter和Jain Science TranslationalMedicine(2017)；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。不受特定理论的束缚，认为血管紧张素II受体抑制剂治疗可引起中性粒细胞减少症、减少中性粒细胞与淋巴细胞的比率(NLR)并抑制白细胞产生活性氧(ROS)；参见例如，DIOVAN(缬沙坦)(处方信息),East Hanover,NJ:Novartis Pharmaceuticals Corp,January 2017；Karaman等人“Thecomparative effects of valsartan and amlodipine on vWf levels and N/Lratio in patients with newly diagnosed hypertension”Clinical andExperimentalHypertension(2013)35(7):516-522；和Dandona等人“Angiotensin II receptor blockervalsartan suppresses reactive oxygenspecies generation in leukocytes,nuclearfactor-κB,in mononuclear cellsof normal subjects:evidence of an anti-inflammatory action”The Journalof Clinical Endocrinology&Metabolism(2003)88(9):4496-4501；出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式整体并入本文。此外，不受特定理论的束缚，认为用ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体抑制剂治疗可促进中性粒细胞向抗肿瘤表型的极化；参见例如，Shrestha等人“Angiotensin converting enzymeinhibitors and angiotension IIreceptor antagonist attenuate tumor growth viapolarization of neutrophilstoward an antitumor phenotype”OncoImmunology(2016)5(1):e1067744；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，ACE抑制剂是或包括阿拉普利、阿法拉新(HOE 409)、贝那普利、贝那普利拉(CGS-14831)、卡托普利(SQ-14225)、西罗普利、西拉普利(Ro 31-2848)、地拉普利、去甲氧利血平、依那普利、法西多曲、福辛普利、甲羟米辛、咪达普利、吲哚普利、赖苯普利、赖诺普利(MK-521)、甲基硅烷醇乙酰酪氨酸酯、莫昔普利、莫维普利、喷托普利、培哚普利(S-9490)、匹伏普利(pivalopril)、哌伏普利(pivopril)、雷米普利(HOE-498)、伦唑普利(SA-446)、喹那普利、培哚普利、螺普利、替莫普利、群哚普利(RU44570)、乌替普利、维采宁2、维采宁3、佐芬普利、BRL-36378、BW-A-575C、CI-925、CL-242817、CV-5975、GF-109、MDL-100240、REV-5975、REV-6134、Ro 31-2201、Ro 31-8472、SQ-27786、SQ-28854和/或WF-10129。在一些实施方案中，血管紧张素II受体抑制剂是或包括缬沙坦、阿比沙坦、阿利沙坦、阿齐沙坦(TAK-536)、坎地沙坦、依利沙坦(HN-12206)、恩布沙坦、依普沙坦、非马沙坦(BR-A-657)、福沙坦(fonsartan)、厄贝沙坦(BMS-186295)、氯沙坦、米法沙坦、奥美沙坦(RNH-6270)、奥洛丹里根(olodanrigan)(EMA-401)、普拉托沙坦、利匹沙坦、沙普沙坦、斯帕森坦(sparsentan)(RE-021)、他索沙坦、替米沙坦、佐拉沙坦、A 81988、BIBS-39、BIBS-222、BMS 183920、BMS-248360、CGP-48369、CGP-42112、Dmp 811、DuP-532、E-4177、EMD-66684、EEXP-3174、EXP3892、EXP6803、EXP9270、L-158338、L-159282、LCZ-696、LY285434、ME-3221、MK-996、PD-123319、SC 51316、TA-606、TD-0212、WL 19、YM-358、ZD-6888、ZD-7155或其组合。
i)播散癌细胞和促进血管生成
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂是或包括涉及中性粒细胞诱导的癌细胞(例如，肿瘤切除部位处的残留癌细胞)播散的通路的调节剂。癌细胞从原发肿瘤部位播散是癌症转移的重要步骤。不受特定理论的束缚，中性粒细胞和/或MDSC的细胞外基质修饰能力被认为是癌细胞增殖和转移的重要贡献者。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括中性粒细胞细胞外陷阱(NET)的抑制剂。在一些实施方案中，中性粒细胞和/或MDSC细胞学的调节剂可以是NETosis的抑制剂。在某些实施方案中，NETosis的抑制剂可以是或包括DNA酶和/或DNA酶类似物(例如，DNA酶I和/或DNA酶1样3)。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括基质金属蛋白酶(MMP)的调节剂。不受特定理论的限制，认为MMP的活性与癌症的发生和进展相关，在癌症的发生和进展过程中，它们作用于促进组织重塑、肿瘤进展和转移；参见例如，Fields“The Rebirth of Matrix Metalloproteinase Inhibitors:Moving Beyond theDogma”Cells(2019)8(9):984；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。在某些实施方案中，MMP功能的调节剂可以是或包括JNJ0966[N-(2-((2-甲氧基苯基)氨基)-4'-甲基-[4,5'-联噻唑]-2'-基)乙酰胺]、NSC405020[3,4-二氯-N-(1-甲基丁基)苯甲酰胺]、N-(4-氟苯基)-4-(4-氧代-3,4,5,6,7,8-六氢喹唑啉-2-基硫代)丁酰胺、多西环素、米诺环素、
Figure BDA0004163947920000981
-ND-336、三螺旋肽抑制剂(THPI)、小鼠mAb REGA-3G12、AB0041、AB0046、GS-5745/安德利昔单抗、DX-2400、mAb 9E8、肽P3(P3a，FPGVPLDTHDVFQYREK)、IS4(乙酰基-VMDGYPMP-NH2)或其任何组合。/>
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括中性粒细胞弹性蛋白酶蛋白的调节剂。不受特定理论的限制，认为中性粒细胞弹性蛋白酶功能在许多癌症类型中被上调，并且与不良预后相关，其中弹性蛋白酶以促进肿瘤和转移的方式起作用。在某些实施方案中，中性粒细胞细胞学功能的调节剂可以是或包括西维来司、EPI-hNE4、普罗莱斯丁、KRP-109、DX-890、前弹性蛋白酶抑制剂(Pre-elafin)、MNEI、BAY 85-8501、POL6014、α1-抗胰蛋白酶、HCH6-1、亮肽素、PF-429242、氨甲环酸、AKBA、香芹酚去甲基川陈皮素、AZD9668或其任何组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括蛋白质精氨酸脱亚氨酶4(PAD4)的调节剂。不受特定理论的限制，认为PAD4功能在许多癌症类型中被上调，并且与不良预后相关，其中PAD4通过促进小鼠和人NET形成而以促进肿瘤和转移的方式起作用。在某些实施方案中，PAD4的抑制剂可以是或包括F-脒。在某些实施方案中，PAD4的抑制剂可以是或包括Cl-脒。在某些实施方案中，PAD4的抑制剂可以是或包括GSK199、GSK484、BMS-P5或其任何组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括组织蛋白酶G(CatG)的调节剂。不受特定理论的束缚，认为CatG是胰凝乳蛋白酶样蛋白酶，其在中性粒细胞脱粒时释放，促进癌细胞传播和转移。在某些实施方案中，CatG的抑制剂可以是或包括小多肽(例如，粘液蛋白酶抑制剂、水蛭蛋白酶抑制剂(eglin)c和/或抑肽酶)。在某些实施方案中，CatG的抑制剂可以是或包括丝氨酸蛋白酶抑制剂(例如，α1-抗胰凝乳蛋白酶)。在某些实施方案中，CatG的抑制剂可以是或包括带负电的大分子(例如，短于0.5kb的聚阴离子DNA分子)和/或短核酸片段的混合物(例如，去纤苷酸)。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括涉及中性粒细胞诱导的血管生成的通路的调节剂。血管生成和为肿瘤相关组织提供血液和/或营养物质是癌症存活和/或转移的重要步骤。不受特定理论的束缚，中性粒细胞和/或MDSC的细胞外基质修饰能力被认为是血管生成、免疫细胞迁移/浸润、CXCL1表达、癌细胞增殖和转移的重要贡献者。在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括VEGF/VEGFR相关信号传导通路的调节剂。在一些实施方案中，促进血管生成的中性粒细胞和/或MDSC的抑制剂可以是或包括VEGF和/或VEGFR抑制剂。在一些实施方案中，VEGF和/或VEGFR抑制剂可以是或包括r84、RAFL-2、GU81、紫杉醇、贝伐珠单抗、阿柏西普、帕唑帕尼、卡博替尼、舒尼替尼、阿西替尼、仑伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、普纳替尼、凡德他尼、雷莫芦单抗、丙氨酸布立尼布(BMS-582664)、西地尼布(Recentin；Astrazeneca)、莫特沙尼(AMG706，Amgen)、利尼法尼(ABT 869Abbott)、其功能衍生物或其任何组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括肝细胞生长因子(HGF)和/或c-MET信号传导的调节剂。在一些实施方案中，HGF信号传导的抑制剂可以是或包括AM7、SU11274、BMS-777607、PF-02341066、AMG-458、JNJ-38877605、PF-04217903、三唑并吡嗪、MK-2461、替万替尼(Tivantinib)(ARQ197)、XL184、GSK/1363089/XL880、E7050、INCB28060或其组合。
在一些实施方案中，MDSC/中性粒细胞效应子功能的调节剂可以是或包括血管生成素信号传导的调节剂。在一些实施方案中，此类调节剂可针对血管生成素。在一些实施方案中，此类调节剂可针对ANG1(ANGPT1)和/或ANG2(ANGPT2)。在一些实施方案中，此类调节剂可针对血管生成素受体。在一些实施方案中，此类调节剂可针对TIE2。不受特定理论的束缚，认为血管生成素信号传导促进中性粒细胞趋化性和中性粒细胞细胞外陷阱(NET)的合成，这可有助于促炎和促血管生成活动；参见例如，Lavoie等人,“Synthesis of humanneutrophil extracellular traps contributes to angiopoietin-mediated in vitroproinflammatory and proangiogenic activities”The Journal of Immunology(2018):200(11):3801-3813；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，血管生成素信号传导的调节剂可以是或包括血管生成素的抑制剂。在一些实施方案中，血管生成素信号传导的调节剂可以是或包括抗ANG2抗体(例如，MEDI3617)、奥曲替尼(DCC-2701)、卡博替尼(BMS-907351、XL-184)、吡美替尼(ARRY-614)、普纳替尼、瑞巴替尼(rebastinib)(DCC-2036,DP-1919)、瑞戈非尼(BAY 73-4506)、瑞普替尼(DCC-2618)、曲班那尼(trebananib)(AMG-386)、2-MT 63、BAW 2881、BAY-826、BI 836880、CE-245677、CEP-11981、EOC317(ACTB-1003)、GW768505A、ODM-203、SB-633825或其组合。
示例性生物材料制备剂
包含如本文所述的至少一种髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，中性粒细胞功能的调节剂)的组合物包含至少一种生物材料制备剂。在一些实施方案中，本文所述的生物材料制备剂可形成聚合物网络，其可作为组合物内至少一种髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，中性粒细胞功能的调节剂)的支架或储库。
在一些实施方案中，包含在本文所述的组合物中的生物材料制备剂包含一种或多种聚合物(例如，本文所述的那些)。在某些实施方案中，包含在本文所述的组合物中的生物材料制备剂可包含一种或多种带正电的聚合物。在某些实施方案中，包含在本文所述的组合物中的生物材料制备剂可包含一种或多种带负电的聚合物。在某些实施方案中，包含在本文所述的组合物中的生物材料制备剂可包含一种或多种中性聚合物。在某些实施方案中，生物材料制备剂包含一种或多种选自以下的聚合物组分：透明质酸、海藻酸、壳聚糖、甲壳素、硫酸软骨素、葡聚糖、明胶、胶原蛋白、淀粉、纤维素、多糖、纤维蛋白、聚-L-赖氨酸、甲基纤维素、乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)、乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乙二醇(PEG)、PEG二丙烯酸酯(PEGDA)、含二硫化物的PEGDA(PEGSSDA)、PEG二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、聚二噁烷酮(PDO)、聚羟基丁酸酯(PHB)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)(pHEMA)、聚己内酯(PCL)、聚(β-氨基酯)(PBAE)、聚(酯酰胺)、聚(丙二醇)(PPG)、聚(天冬氨酸)、聚(谷氨酸)、聚(富马酸丙二醇酯)(PPF)、聚(癸二酸酐)(PSA)、聚(三亚甲基碳酸酯)(PTMC)、聚(脱氨基酪氨酰酪氨酸烷基酯碳酸酯)(PDTE)、聚[双(三氟乙氧基)磷腈]、聚甲醛、单壁碳纳米管、聚磷腈、聚酐、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)(PVP)、聚(乙烯醇)(PVA)、聚(丙烯酸)(PAA)、聚(甲基丙烯酸)(PMA)、聚缩醛、聚(α酯)、聚(原酸酯)、聚磷酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚羟基烷酸酯、聚甘油、聚葡糖醛酸和/或其组合和/或衍生物。
在一些实施方案中，本文所述的生物材料制备剂是温度响应性的，其因此允许在不存在交联处理(例如，引入紫外线辐射和/或化学交联剂)的情况下在靶部位处原位凝胶化，所述交联处理可能对接受者和/或包含在生物材料中或与生物材料一起的有效载荷具有毒性或其他破坏作用。仅举例来说，在一些实施方案中，如本文所述的温度响应性生物材料制备剂的特征在于，当此类生物材料制备剂暴露于等于或高于生物材料制备剂的临界凝胶化温度(CGT)的温度时，其从前体状态(例如，液体状态或可注射状态)转变为粘度和/或储能模量显著高于前体状态的粘度和/或储能模量的聚合物网络状态(例如，更粘稠的状态或水凝胶)。在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的CGT为至少10℃或更高，包括例如至少10℃、至少11℃、至少12℃、至少13℃、至少14℃、至少15℃、至少16℃、至少17℃、至少18℃、至少19℃、至少20℃、至少21℃、至少22℃、至少23℃、至少24℃、至少25℃、至少26℃、至少27℃、至少28℃、至少29℃、至少30℃、至少31℃、至少32℃、33℃、至少34℃、至少35℃、至少36℃、至少37℃、至少38℃、至少39℃、至少40℃或更高。在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的CGT为约10℃至约15℃。在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的CGT为约12℃至约17℃。在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的CGT为约14℃至约19℃。在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的CGT为约16℃至约21℃。在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的CGT为约18℃至约23℃。在一些实施方案中，所提供的生物材料制品的CGT为约20℃至约25℃。在一些实施方案中，所提供的生物材料制品的CGT为约22℃至约27℃。在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的CGT为约24℃至约29℃。在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的CGT为约26℃至约31℃。在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的CGT为约28℃至约33℃。在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的CGT为约30℃至约35℃。在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的CGT为约32℃至约37℃。在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的CGT为约34℃至约39℃。在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的CGT为约35℃至约39℃。在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的CGT为或接近接受此类生物材料制备剂的受试者(例如，人受试者)的生理温度。
在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂是温度可逆的。例如，在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的特征在于，当此类生物材料制备剂暴露于等于或高于生物材料制备剂的临界凝胶化温度(CGT)的温度时，其从前体状态(例如，液体状态或可注射状态)转变为粘度和/或储能模量显著高于前体状态的聚合物网络状态(例如，更粘稠的状态或水凝胶)；并且其可从聚合物网络状态恢复到粘度和/或储能模量显著低于聚合物网络状态的状态(例如，所提供的生物材料制备剂的液体状态或原始状态)。
在一些实施方案中，本文所述的生物材料制备剂不包含化学交联剂。本领域技术人员将理解，在一些实施方案中，化学交联剂的特征在于其促进形成聚合物链之间的共价交联。在一些实施方案中，化学交联剂是或包括小分子交联剂，其可来源于天然来源或可以是合成的。小分子交联剂的非限制性实例包括京尼平、二醛、戊二醛、乙二醛、二异氰酸酯、戊二酸、琥珀酸、己二酸、丙烯酸、二丙烯酸酯等)。在一些实施方案中，化学交联剂可能涉及使用硫醇(例如，
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Figure BDA0004163947920001042
)、甲基丙烯酸酯、十六烷基酰胺(hexadecylamide)(例如，/>
Figure BDA0004163947920001043
)和/或酪胺(例如，/>
Figure BDA0004163947920001044
)进行交联。在一些实施方案中，化学交联剂可能涉及使用甲醛(例如，/>
Figure BDA0004163947920001045
)、二乙烯基砜(DVS)(例如，/>
Figure BDA0004163947920001046
)、1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)(例如，/>
Figure BDA0004163947920001047
)、戊二醛和/或京尼平进行交联(参见例如，Khunmanee等人“Crosslinking method of hyaluronic-based hydrogel for biomedical applications”J Tissue Eng.8:1-16(2017)；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文)。因此，在一些实施方案中，在从前体状态转变为聚合物网络状态期间形成的交联确实包括共价交联。/>
在一些实施方案中，本文所述的温度响应性生物材料制备剂是或包含泊洛沙姆或其变体。在一些实施方案中，泊洛沙姆或其变体以不超过12.5％(重量/重量)(包括例如不超过12％(重量/重量)、不超过11.5％(重量/重量)、不超过11％(重量/重量)、不超过10.5％(重量/重量)、不超过10％(重量/重量)、不超过9.5％(重量/重量)、不超过9％(重量/重量)、不超过8％(重量/重量)、不超过7％(重量/重量)、不超过6％(重量/重量)、不超过5％(重量/重量)、或不超过4％(重量/重量))的浓度存在于所提供的生物材料制备剂中。在一些实施方案中，泊洛沙姆或其变体以5％(重量/重量)至12.5％(重量/重量)，或8％(重量/重量)至12.5％(重量/重量)，或5％(重量/重量)至11％(重量/重量)，或5％(重量/重量)至10％(重量/重量)，或6％(重量/重量)至10％(重量/重量)，或8％(重量/重量)至10％(重量/重量)的浓度存在于所提供的生物材料制备剂中。在一些实施方案中，泊洛沙姆或其变体以4％(重量/重量)至12.5％(重量/重量)，或4％(重量/重量)至11％(重量/重量)，或4％(重量/重量)至10.5％(重量/重量)，或4％(重量/重量)至10％(重量/重量)的浓度存在于所提供的生物材料制备剂中。在一些实施方案中，泊洛沙姆或其变体以5％(重量/重量)至12.5％(重量/重量)，或5％(重量/重量)至11％(重量/重量)，或5％(重量/重量)至10.5％(重量/重量)，或5％(重量/重量)至10％(重量/重量)的浓度存在于所提供的生物材料制备剂中。在一些实施方案中，泊洛沙姆或其变体以6％(重量/重量)至12.5％(重量/重量)，或6％(重量/重量)至11％(重量/重量)，或6％(重量/重量)至10.5％(重量/重量)，或6％(重量/重量)至10％(重量/重量)的浓度存在于所提供的生物材料制备剂中。
(i)示例性泊洛沙姆
泊洛沙姆通常是包含被两条亲水聚氧乙烯链(例如，聚乙二醇(PEG)和/或聚(环氧乙烷)(PEO))侧接的疏水聚氧丙烯链(例如，聚丙二醇(PPG)和/或聚(环氧丙烷)(PPO))的嵌段共聚物。泊洛沙姆以商品名Synperonic、Pluronic和/或Kolliphor为人所知。通常，泊洛沙姆是非离子表面活性剂，其在一些实施方案中可具有良好的增溶能力、低毒性和/或与细胞、体液和多种化学品的高相容性。
在一些实施方案中，根据本公开使用的泊洛沙姆可以是本领域已知的泊洛沙姆。例如，如本领域技术人员将理解的，泊洛沙姆通常用字母P(泊洛沙姆)后跟三位数字来命名：前两位数字乘以100给出聚氧丙烯链的近似分子量，而最后一位数字乘以10给出聚氧乙烯含量百分比。仅举例来说，P407是指聚氧丙烯分子量为4000g/mol且聚氧乙烯含量为70％的泊洛沙姆。本领域技术人员还将理解，对于Pluronic和Synperonic商品名，此类泊洛沙姆的编码以字母开头以定义其在室温下的物理形式(例如，L＝液体，P＝糊状，F＝片状(固体))后跟两位或三位数字，其中数字编号的第一位数字(在三位数字的情况下为前两位数字)乘以300，表示聚氧丙烯链的近似分子量；而最后一位数字乘以10，给出聚氧乙烯含量百分比。仅举例来说，L61是指聚氧丙烯分子量为1800g/mol且聚氧乙烯含量为10％的泊洛沙姆液体制备剂。另外，对于技术人员来说显而易见的是，泊洛沙姆181(P181)等同于Pluronic L61和Synperonic PE/L61。
在一些实施方案中，可包含在本文所述的生物材料制备剂中的泊洛沙姆可以是或包括泊洛沙姆124(例如，Pluronic L44 NF)、泊洛沙姆188(例如，Pluronic F68NF)、泊洛沙姆181(例如，Pluronic L61)、泊洛沙姆182(例如，Pluronic L62)、泊洛沙姆184(例如，Pluronic L64)、泊洛沙姆237(例如，Pluronic F87 NF)、泊洛沙姆338(例如，PluronicF108 NF)、泊洛沙姆331(例如，Pluronic L101)、泊洛沙姆407(例如，Pluronic F127 NF)，或其组合。在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂可包含至少两种或更多种不同的泊洛沙姆。如Russo和Villa“Poloxamer Hydrogels for Biomedical Applications”Pharmaceutics(2019)11(12):671(出于本文所述的目的，其内容以引用的方式并入本文)的表1中所述的其他泊洛沙姆也可用于本文所述的生物材料制备剂。
在一些实施方案中，可包含在本文所述的生物材料制备剂中的泊洛沙姆可以是或包括泊洛沙姆407(P407)。在一些实施方案中，P407是具有被两个亲水PEO嵌段侧接的疏水PPO嵌段的三嵌段泊洛沙姆共聚物。两个PEO嵌段的近似长度通常为101个重复单元，而PPO嵌段的近似长度为56个重复单元。在一些实施方案中，P407的平均分子量为大约12,600Da，其中大约70％对应于PEO。在一些实施方案中，P407可根据浓度和环境温度容易地自组装形成胶束。不希望受特定理论的束缚，疏水性PPO嵌段的脱水连同PEO嵌段的水合可导致形成球形胶束，并且随后胶束结构的堆积产生构成泊洛沙姆水凝胶主要结构的3D立方晶格。它们也是无毒的和稳定的，并且因此适合用作治疗剂的控制释放。如本领域普通技术人员所理解的，基于二元泊洛沙姆/水混合物的水凝胶制剂中的P407浓度通常在16-20重量/体积％的范围内，最常用的值为大约18％重量/体积。参见例如，Pereia等人“Formulationand Characterization of Poloxamer
Figure BDA0004163947920001061
Thermoreversible Gel ContainingPolymeric Microparticles and Hyaluronic Acid”Quim.Nova,第36卷,第8期,1121-1125(2013)，出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。
在一些实施方案中，可包含在本文所述的生物材料制备剂中的泊洛沙姆可以是或包括如2021年7月17日提交的国际专利申请号PCT/US21/42110中所述的泊洛沙姆，出于本文所述的目的，其全部内容以引用的方式并入本文。
在一些实施方案中，所提供的温度响应性生物材料制备剂包含第一聚合物组分(例如，如本文所述的泊洛沙姆)和不是泊洛沙姆的第二聚合物组分。在一些实施方案中，第二聚合物组分可以不超过15％(重量/重量)的浓度存在于所提供的生物材料制备剂中。在一些实施方案中，第二聚合物组分可以不超过10％(重量/重量)，包括例如以10％(重量/重量)、9％(重量/重量)、8％(重量/重量)、7％(重量/重量)、6％(重量/重量)、5％(重量/重量)、4％(重量/重量)、3％(重量/重量)、2％(重量/重量)、1％(重量/重量)、0.5％(重量/重量)或更低的浓度存在于所提供的生物材料制备剂中。在一些实施方案中，第二聚合物组分可以至少0.1％(重量/重量)，包括例如至少0.2％(重量/重量)、至少0.3％(重量/重量)、至少0.4％(重量/重量)、至少0.5％(重量/重量)、至少0.6％(重量/重量)、至少0.7％(重量/重量)、至少0.8％(重量/重量)、至少0.9％(重量/重量)、至少1％(重量/重量)、至少1.5％(重量/重量)、至少2％(重量/重量)、至少2.5％(重量/重量)、至少3％(重量/重量)、至少3.5％(重量/重量)、至少4％(重量/重量)、至少4.5％(重量/重量)、至少5％(重量/重量)、至少6％(重量/重量)、至少7％(重量/重量)、至少8％(重量/重量)、至少9％(重量/重量)、至少10％(重量/重量)或更高的浓度存在于所提供的生物材料制备剂中。在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂中的第二聚合物组分可以0.1％(重量/重量)至10％(重量/重量)，或0.1％(重量/重量)至8％(重量/重量)，或0.1％(重量/重量)至5％(重量/重量)，或1％至5％(重量/重量)的浓度存在。在一些实施方案中，第二聚合物组分可以0.5％(重量/重量)至10％(重量/重量)，或0.5％(重量/重量)至5％(重量/重量)，或1％(重量/重量)至10％(重量/重量)，或1％(重量/重量)至5％(重量/重量)，或2％至10％(重量/重量)的浓度存在于所提供的生物材料制备剂中。
在一些实施方案中，包含在所提供的生物材料制备剂中的第二聚合物组分可以是或包含至少一种，包括例如至少两种，至少三种、至少四种或更多种生物相容性和/或可生物降解的聚合物组分。此类生物相容性和/或生物可降解的聚合物组分的实例包括但不限于免疫调节聚合物、碳水化合物聚合物(例如，是或包含碳水化合物(例如，碳水化合物主链)的聚合物，包括例如但不限于壳聚糖、藻酸盐、透明质酸和/或其变体)、聚丙烯酸、硅胶、聚乙烯亚胺(PEI)、聚磷腈和/或其变体)、纤维素、几丁质、硫酸软骨素、胶原、葡聚糖、明胶、乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)、纤维蛋白、乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乙二醇(PEG)、PEG二丙烯酸酯(PEGDA)、含二硫化物的PEGDA(PEGSSDA)、PEG二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、聚二噁烷酮(PDO)、聚羟基丁酸酯(PHB)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)(pHEMA)、聚羧基甜菜碱(PCB)、聚磺基甜菜碱(PSB)、聚己内酯(PCL)、聚(β-氨基酯)(PBAE)、聚(酯酰胺)、聚(丙二醇)(PPG)、聚(天冬氨酸)、聚(谷氨酸)、聚(富马酸丙二醇酯)(PPF)、聚(癸二酸酐)(PSA)、聚(三亚甲基碳酸酯)(PTMC)、聚(脱氨基酪氨酰酪氨酸烷基酯碳酸酯)(PDTE)、聚[双(三氟乙氧基)磷腈]、聚甲醛、单壁碳纳米管、聚酐、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)(PVP)、聚(乙烯醇)(PVA)、聚(丙烯酸)(PAA)、聚(甲基丙烯酸)(PMA)、聚缩醛、聚(α酯)、聚(原酸酯)、聚磷酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚羟基烷酸酯、聚甘油、聚葡糖醛酸、淀粉、其变体和/或其组合。
在一些实施方案中，包含在所提供的生物材料制备剂中的第二聚合物组分是或包含免疫调节聚合物，例如，调节免疫反应的一个或多个方面的聚合物(例如，诱导先天性免疫激动作用的聚合物)。在一些实施方案中，免疫调节聚合物可以是或包括先天免疫的聚合物激动剂，如2020年5月1日提交的国际专利申请号PCT/US20/31169(公布为WO2020/223698A1)中所述，出于本文所述的目的，其全部内容以引用的方式并入本文。
在一些实施方案中，包含在所提供的生物材料制备剂中的第二聚合物组分可以是或包含碳水化合物聚合物，例如，是或包含碳水化合物(例如，碳水化合物主链)的聚合物，包括例如但不限于透明质酸、壳聚糖和/或其变体。
(ii)示例性透明质酸及其变体
在一些实施方案中，包含在所提供的包含温度响应性聚合物组分(例如，泊洛沙姆)的生物材料制备剂中的碳水化合物聚合物是或包括透明质酸或其变体。透明质酸(HA)，也称为乙酰透明质酸或透明质酸盐，是广泛分布于身体组织中的一类称为糖胺聚糖(GAG)的聚合物的非硫酸化成员。HA被发现是组织的细胞外基质组分，其在细胞表面形成细胞周被(pericellular coat)。在一些实施方案中，HA是分子式为(C14H21NO11)n的多糖(其在一些实施方案中可作为盐存在，例如钠盐、钾盐和/或钙盐)，其中n可根据来源、分离程序和/或测定方法而变化。
在一些实施方案中，根据本公开可能有用的HA可分离或衍生自许多天然来源。例如，在一些实施方案中，HA可分离或衍生自，包括例如人脐带、鸡冠和/或脊椎动物的结缔组织。在一些实施方案中，HA可分离或衍生自细菌诸如链球菌的荚膜组分。参见例如，Kendall等人,(1937),Biochem.Biophys.Acta,279,401-405；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，HA和/或其变体可经由微生物发酵产生。在一些实施方案中，HA和/或其变体可以是重组HA或其变体，例如使用革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌作为宿主所产生的，包括例如但不限于芽孢杆菌属、乳酸乳球菌属、土壤杆菌属和/或大肠杆菌(Escherichia coli)。
在一些实施方案中，可包含在所提供的生物材料制备剂中的HA或其变体可具有低分子量，例如，500kDa或更小，包括例如450kDa、400kDa、350kDa、300kDa、250kDa、200kDa、150kDa、100kDa、50kDa或更小的平均分子量。在一些实施方案中，可包含在所提供的生物材料制备剂中的HA或其变体可具有约100kDa至约150kDa的平均分子量。在一些实施方案中，可包含在所提供的生物材料制备剂中的HA或其变体可具有约250kDa至约350kDa的平均分子量。在一些实施方案中，可包含在所提供的生物材料制备剂中的HA或其变体可具有约300kDa至约400kDa的平均分子量。
在一些实施方案中，可包含在所提供的生物材料制备剂中的HA或其变体可具有高分子量，例如大于500kDa或更高，包括例如550kDa、600kDa、650kDa、700kDa、750kDa、800kDa、850kDa、900kDa、950kDa、1MDa、1.1MDa、1.2MDa、1.3MDa、1.4MDa、1.5MDa、1.6MDa、1.7MDa、1.8MDa、1.9MDa、2MDa、2.5MDa、3MDa、3.5MDa、4MDa、4.5MDa或更高的平均分子量。在一些实施方案中，根据本公开可能有用的HA或其变体可具有约600kDa至约900kDa的平均分子量。在一些实施方案中，根据本公开可能有用的HA或其变体可具有约700kDa至约900kDa的平均分子量。在一些实施方案中，根据本公开可能有用的HA或其变体可具有约500kDa至约800kDa的平均分子量。在一些实施方案中，根据本公开可能有用的HA或其变体可具有约600kDa至约900kDa的平均分子量。在一些实施方案中，根据本公开可能有用的HA或其变体可具有约700kDa至约800kDa的平均分子量。在一些实施方案中，根据本公开可能有用的HA或其变体可具有约1MDa至约3MDa的平均分子量。
在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂包含透明质酸变体。在一些实施方案中，透明质酸变体是水溶性的。在一些实施方案中，透明质酸变体可以是化学修饰的透明质酸，例如，在一些实施方案中，透明质酸被酯化。对透明质酸进行化学修饰的实例包括但不限于添加硫醇、卤代乙酸酯、丁二醇、二缩水甘油基、醚、二酰肼、醛、聚糖和/或酪胺官能团。另外的透明质酸修饰和变体是本领域已知的。参见例如Highley等人,“Recentadvances in hyaluronic acid hydrogels for biomedical applications”Curr OpinBiotechnol(2016)Aug40:35-40；Burdick和Prestwich,“Hyaluronic acid hydrogels forbiomedical applications”Advanced Materials(2011)；Prestwhich,“Hyaluronic acid-based clinical biomaterials derived for cell and molecule delivery inregenerative medicine”J.Control Release(2011)Oct 30；155(2):193-199；出于本文所述的目的，其各自以引用的方式整体并入本文。
在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂包含透明质酸或其变体，如2021年7月17日提交的国际专利申请号PCT/US21/42110中所述，出于本文所述的目的，其全部内容以引用的方式并入本文。
在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂包含至少一种以12.5％(重量/重量)或更低的浓度存在的泊洛沙姆(例如，如本文所述)和第二聚合物组分，其可以是或包含透明质酸或其变体。在一些此类实施方案中，HA或其变体可以约10％(重量/重量)或更低，包括例如9％(重量/重量)、8％(重量/重量)、7％(重量/重量)、6％(重量/重量)、5％(重量/重量)、4％(重量/重量)、3％(重量/重量)、2％(重量/重量)、或1％(重量/重量)或更低的浓度存在于所提供的聚合物组合制备剂中。在一些实施方案中，HA或其变体可以约0.5％(重量/重量)至约5％(重量/重量)的浓度，例如，以0.5％(重量/重量)、0.6％(重量/重量)、0.7％(重量/重量)、0.8％(重量/重量)、0.9％(重量/重量)、1％(重量/重量)、1.5％(重量/重量)、2％(重量/重量)、2.5％(重量/重量)、3％(重量/重量)、3.5％(重量/重量)、4％(重量/重量)、4.5％(重量/重量)、或5％(重量/重量)的浓度存在于所提供的聚合物组合制备剂中。在一些实施方案中，具有低分子量的HA或其变体(例如，如本文所述)可以至少约1.5％(重量/重量)或更高，包括例如至少2％(重量/重量)、至少2.5％(重量/重量)、至少3％(重量/重量)、至少4％(重量/重量)、至少5％(重量/重量)、至少6％(重量/重量)、至少7％(重量/重量)、至少8％(重量/重量)、至少9％(重量/重量)或更高的浓度存在于所提供的生物材料制备剂中。在一些实施方案中，具有低分子量的HA或其变体(例如，如本文所述)可以约1.5％(重量/重量)至约5％(重量/重量)的浓度存在于所提供的生物材料制备剂中。在一些实施方案中，具有低分子量的HA或其变体(例如，如本文所述)可以约0.5％(重量/重量)至约10％(重量/重量)的浓度存在于所提供的生物材料制备剂中。在一些实施方案中，具有低分子量的HA或其变体(例如，如本文所述)可以约1％(重量/重量)至约10％(重量/重量)或约1.5％(重量/重量)至约10％(重量/重量)的浓度存在于所提供的生物材料制备剂中。在一些实施方案中，具有低分子量的HA或其变体(例如，如本文所述)可以约0.7％(重量/重量)至约4％(重量/重量)或约1.5％(重量/重量)至约4％(重量/重量)的浓度存在于所提供的生物材料制备剂中。在一些实施方案中，具有低分子量的HA或其变体(例如，如本文所述)可以约3％(重量/重量)至约7％(重量/重量)的浓度存在于所提供的生物材料制备剂中。在一些实施方案中，具有高分子量的HA或其变体(例如，如本文所述)可以2％(重量/重量)或更低，包括例如1.5％(重量/重量)、1.25％(重量/重量)、1％(重量/重量)或更低的浓度存在于所提供的生物材料制备剂中。在一些实施方案中，具有高分子量的HA或其变体(例如，如本文所述)可以约0.5％(重量/重量)至约3％(重量/重量)的浓度存在于所提供的生物材料制备剂中。
(iii)示例性壳聚糖及其变体
在一些实施方案中，包含在所提供的包含温度响应性聚合物(例如，如本文所述的泊洛沙姆)的生物材料制备剂中的碳水化合物聚合物可以是或包含壳聚糖或其变体。可包含在本文所述的生物材料制备剂中的壳聚糖和/或其变体的实例包括但不限于壳聚糖、壳聚糖盐(例如，壳聚糖盐酸盐、壳聚糖氯化物、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖乙酸盐、壳聚糖谷氨酸盐)、烷基壳聚糖、芳族壳聚糖、羧烷基壳聚糖(例如，羧甲基壳聚糖)、羟烷基壳聚糖(例如，羟丙基壳聚糖、羟乙基壳聚糖)、氨烷基壳聚糖、酰化壳聚糖、磷酸化壳聚糖、硫醇化壳聚糖、季铵壳聚糖(例如，N-(2-羟基)丙基-3-三甲基壳聚糖氯化铵)、胍基壳聚糖、壳寡糖、糖化壳聚糖(例如，N-二氢半乳壳聚糖)、壳聚糖聚(磺胺)、壳聚糖-苯基琥珀酸(例如，由苯琥珀酸酐或其变体(包括例如2-苯基琥珀酸酐、2-苯基琥珀酸衍生物、2-O-乙酰基L-苹果酸酐等)与壳聚糖反应形成的产物(例如，壳聚糖苯基琥珀酸半酰胺–开环酰胺羧酸衍生物)及其变体或组合。在一些实施方案中，包含在所提供的包含泊洛沙姆(例如，如本文所述)的生物材料制备剂中的碳水化合物聚合物可以是或包含碳烷基壳聚糖(例如，羧甲基壳聚糖)。
本领域技术人员将理解，在一些情况下，壳聚糖和/或其变体可通过几丁质的脱乙酰作用产生。在一些实施方案中，包含在包含泊洛沙姆(例如，如本文所述)的生物材料制备剂中的壳聚糖或其变体的特征在于至少70％或以上(包括例如至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或更高(包括多达100％))的脱乙酰度(即，乙酰基去除的百分比)。在一些实施方案中，壳聚糖或其变体的特征在于不超过99％、不超过95％、不超过90％、不超过85％、不超过80％、不超过75％或更低的脱乙酰度。上述范围的组合也是可能的。例如，壳聚糖或其变体的特征可在于80％-95％、70％-95％或75％-90％的脱乙酰度。如本领域技术人员将认识到，脱乙酰度(％DA)可通过本领域已知的各种方法确定，例如，在一些情况下，通过NMR光谱法确定。
在一些实施方案中，包含在本文所述的生物材料制备剂中的壳聚糖或其变体的平均分子量可为至少5kDa或更高，包括例如至少10kDa或更高，包括例如至少20kDa、至少30kDa、至少40kDa、至少50kDa、至少60kDa、至少70kDa、至少80kDa、至少90kDa、至少100kDa、至少110kDa、至少120kDa、至少130kDa、至少140kDa、至少150kDa、至少160kDa、至少170kDa、至少180kDa、至少190kDa、至少200kDa、至少210kDa、至少220kDa、至少230kDa、至少240kDa、至少250kDa、至少260kDa、至少270kDa、至少280kDa、至少290kDa、至少300kDa、至少350kDa、至少400kDa、至少500kDa、至少600kDa、至少700kDa或更高。在一些实施方案中，包含在本文所述的生物材料制备剂中的壳聚糖或其变体的平均分子量可为不超过750kDa或更低，包括例如不超过700kDa、不超过600kDa、不超过500kDa、不超过400kDa、不超过300kDa、不超过200kDa、不超过100kDa、不超过50kDa或更低。上述范围的组合也是可能的。例如，在一些实施方案中，包含在本文所述的生物材料制备剂中的壳聚糖或其变体的特征在于10kDa至700kDa，或20kDa至700kDa，或30kDa至500kDa，或150kDa至600kDa，或150kDa至400kDa，或50kDa至150kDa，或10kDa至50kDa的平均分子量。在一些实施方案中，包含在本文所述的生物材料制备剂中的壳聚糖或其变体的特征在于20kDa至700kDa或30kDa至500kDa的平均分子量。如本文所述，平均分子量可以是数均分子量、重均分子量或峰均分子量。
在一些实施方案中，包含在本文所述的生物材料制备剂中的壳聚糖或其变体的特征在于在10kDa至700kDa，或20kDa或700kDa，或30kDa至500kDa，或150kDa至600kDa，或150kDa至400kDa，或50kDa至150kDa，或10kDa至50kDa的范围内的分子量分布。在一些实施方案中，包含在本文所述的生物材料制备剂中的壳聚糖或其变体的特征在于在20kDa至700kDa或30kDa至500kDa的范围内的分子量分布。
在一些实施方案中，包含在本文所述的生物材料制备剂中的壳聚糖或其变体的特征可在于不超过3500mPa·s或更低，包括例如不超过3000mPa·s、不超过2500mPa·s、不超过2000mPa·s、不超过1500mPa·s、不超过1000mPa·s、不超过500mPa·s、不超过250mPa·s、不超过200mPa·s、不超过150mPa·s、不超过100mPa·s、不超过75mPa·s、不超过50mPa·s、不超过25mPa·s、不超过20mPa·s、不超过15mPa·s、不超过10mPa·s或更低的粘度。在一些实施方案中，壳聚糖或其变体的特征可在于至少5mPa·s或更高，包括例如至少10mPa·s、至少20mPa·s、至少30mPa·s、至少40mPa·s、至少50mPa·s、至少60mPa·s、至少70mPa·s、至少80mPa·s、至少90mPa·s、至少100mPa·s、至少125mPa·s、至少150mPa·s、至少175mPa·s、至少250mPa·s、至少500mPa·s、至少1000mPa·s、至少1500mPa·s、至少2000mPa·s、至少2500mPa·s或更高的粘度。上述范围的组合也是可能的。例如，在一些实施方案中，此类壳聚糖或其变体的粘性聚合物溶液或包含壳聚糖或其变体的粘性聚合物溶液的特征可在于5mPa·s至3000mPa·s，或5mPa·s至300mPa·s、5mPa·s至200mPa·s，或20mPa·s至200mPa·s，或5mPa·s至20mPa·s的粘度。在一些实施方案中，本文所述的壳聚糖或其变体的粘度在20℃下以1％乙酸中的1％测量。
在一些实施方案中，本文所述的生物材料制备剂包含至少一种或多种(例如，1、2、3或更多种)壳聚糖和/或其变体(包括例如，修饰的壳聚糖和/或壳聚糖或修饰的壳聚糖的盐，诸如氯化物盐或谷氨酸盐)。例如，在一些实施方案中，壳聚糖和/或其变体(包括，例如，修饰的壳聚糖和/或壳聚糖或修饰的壳聚糖的盐，诸如氯化物盐或谷氨酸盐)的特征可在于70％-95％，或75％-90％，或80％-95％，或大于90％的脱乙酰度。在一些实施方式中，壳聚糖和/或其变体(包括，例如，修饰的壳聚糖和/或壳聚糖或修饰的壳聚糖的盐，诸如氯化物盐或谷氨酸盐)的特征可在于10kDa至700kDa、20kDa至600kDa、30kDa至500kDa、150kDa至400kDa、或200kDa至600kDa的平均分子量(例如，以壳聚糖或壳聚糖盐，例如，壳聚糖乙酸盐测量)。在一些实施方案中，壳聚糖和/或其变体(包括，例如，修饰的壳聚糖和/或壳聚糖或修饰的壳聚糖的盐，诸如氯化物盐或谷氨酸盐)的特征可在于在10kDa至700kDa、20kDa至600kDa、30kDa至500kDa、150kDa至400kDa或200kDa至600kDa的范围内的分子量分布(例如，以壳聚糖或壳聚糖盐，例如，壳聚糖乙酸盐测量)。在一些实施方案中，壳聚糖和/或其变体(包括例如其盐，诸如氯化物盐或谷氨酸盐)的特征可在于在5至3000mPa·s，或5至300mPa·s，或20至200mPa·s范围内的粘度。在一些实施方案中，此类壳聚糖和/或其变体(包括例如，其盐，诸如氯化物盐或谷氨酸盐)可以是或包含PROTASANTM UltraPure壳聚糖氯化物和/或壳聚糖谷氨酸盐(例如，获得自
Figure BDA0004163947920001161
其是FMC Health andNutrition的业务部门(现在是Du Pont的一部分)；产品编号CL 113、CL 114、CL 213、CL214、G 113、G 213、G 214)。在一些实施方案中，此类壳聚糖和/或其变体(包括例如，其盐，诸如氯化物盐或谷氨酸盐)可以是或包含壳聚糖、壳聚糖低聚物和/或其变体(包括，例如，壳聚糖盐酸盐、羧甲基壳聚糖、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖乙酸盐)，例如，获自HeppeMedical Chitosan GMBH(例如，/>
Figure BDA0004163947920001162
或/>
Figure BDA0004163947920001163
)。
在一些实施方案中，包含在本文所述的生物材料制备剂中的壳聚糖或其变体是或包含羧烷基壳聚糖(例如，羧甲基壳聚糖)，其特征在于以下特征中的至少一个或全部：(1)80％-95％的脱乙酰度；(ii)30kDa至500kDa的平均分子量；或30kDa至500kDa的分子量分布；和(iii)5至300mPa·s范围内的粘度。
在一些实施方案中，包含在本文所述的生物材料制备剂中的壳聚糖或其变体是或包含壳聚糖的变体(例如，如本文所述)。在一些实施方案中，此类壳聚糖的变体可包含壳聚糖链的一个或多个化学部分(例如，羟基和/或氨基)的化学修饰。在一些实施方案中，此类壳聚糖的变体是或包含修饰的壳聚糖，例如像但不限于糖化壳聚糖(例如，通过将一个或多个单糖或寡糖侧链添加到其一个或多个游离氨基而修饰的壳聚糖)。可用于本文的示例性糖化壳聚糖包括例如但不限于US 5,747,475、US 6,756,363、WO 2013/109732、US 2018/0312611和US 2019/0002594中所述的那些，出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式并入本文。
在一些实施方案中，包含在本文所述的生物材料制备剂中的壳聚糖或其变体是或包含与增加其在水性环境中的溶解度的聚合物(例如，亲水性聚合物诸如聚乙二醇)缀合的壳聚糖。
在一些实施方案中，包含在本文所述的生物材料制备剂中的壳聚糖或其变体是或包含硫醇化壳聚糖。壳聚糖的各种修饰，例如但不限于羧化、聚乙二醇化、半乳糖化(或其他糖化)和/或硫醇化是本领域已知的，例如，如Ahmadi等人Res Pharm Sci.,10(1):1-16(2015)中所述，出于本文所述的目的，其内容以引用的方式并入本文。本领域技术人员阅读本公开后将理解，其他修饰的壳聚糖可用于实施方法的特定应用。
在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂包含壳聚糖或其变体，如2021年7月17日提交的国际专利申请号PCT/US21/42110中所述，出于本文所述的目的，其全部内容以引用的方式并入本文。
在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂包含至少一种以12.5％或更低的浓度存在的泊洛沙姆(例如，如本文所述)和第二聚合物组分，其可以是或包含壳聚糖或其变体。在一些此类实施方案中，壳聚糖或其变体可以约10％(重量/重量)或更低，包括例如9％(重量/重量)、8％(重量/重量)、7％(重量/重量)、6％(重量/重量)、5％(重量/重量)、4％(重量/重量)、3％(重量/重量)、2％(重量/重量)、1％(重量/重量)、0.5％(重量/重量)、0.4％(重量/重量)、0.3％(重量/重量)、0.2％(重量/重量)、0.1％(重量/重量)或更低的浓度存在于所提供的生物材料制备剂中。在一些实施方案中，壳聚糖或其变体可以0.1％(重量/重量)至10％(重量/重量)，或0.1％(重量/重量)至8％(重量/重量)，或0.1％(重量/重量)至5％(重量/重量)，或1％(重量/重量)至5％(重量/重量)，或约1％(重量/重量)至约3％(重量/重量)的浓度存在于所提供的生物材料制备剂中。
在一些实施方案中，本文所述的生物材料制备剂可以是或包含如2021年7月17日提交的国际专利申请号PCT/US21/42110中所述的聚合物组合制备剂，出于本文所述的目的，其全部内容以引用的方式并入本文。例如，在一些实施方案中，本文所述的生物材料制备剂可包含泊洛沙姆(例如，P407)和透明质酸。在一些实施方案中，本文所述的生物材料制备剂可包含泊洛沙姆(例如，P407)、透明质酸和壳聚糖或其变体。
(iv)所提供的生物材料组合物的示例性特征和/或特性
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料，当递送至靶部位(例如，肿瘤切除部位)时，相对于以溶液形式施用同一种髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，中性粒细胞功能的调节剂)，所述生物材料可延长髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，中性粒细胞功能的调节剂)的释放。在某些实施方案中，相对于以溶液形式施用同一种髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，中性粒细胞功能的调节剂)，生物材料(例如，本文所述的聚合生物材料)将髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，中性粒细胞功能的调节剂)的释放延长至少5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、18小时、24小时、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周或4周。在一些实施方案中，生物材料(例如，本文所述的聚合生物材料)延长了髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，中性粒细胞功能的调节剂)的释放，使得在施用后的特定时间点评估时，相对于以溶液形式施用髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，中性粒细胞功能的调节剂)时观察到的水平，更多的髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，中性粒细胞功能的调节剂)存在于肿瘤切除部位。例如，在一些实施方案中，当在施用后24小时进行评估时，释放到并存在于肿瘤切除部位的髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，中性粒细胞功能的调节剂)的量比髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，中性粒细胞功能的调节剂)以溶液形式施用时观察到的量多至少30％(包括例如至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或更多)。在一些实施方案中，当在施用后48小时进行评估时，释放到并存在于肿瘤切除部位的髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，中性粒细胞功能的调节剂)的量比髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，中性粒细胞功能的调节剂)以溶液形式施用时观察到的量多至少30％(包括例如至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或更多)。在一些实施方案中，当在施用后3天进行评估时，释放到并存在于肿瘤切除部位的髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，中性粒细胞功能的调节剂)的量比髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，中性粒细胞功能的调节剂)以溶液形式施用时观察到的量多至少30％(包括例如至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或更多)。在一些实施方案中，当在施用后5天进行评估时，释放到并存在于肿瘤切除部位的髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，中性粒细胞功能的调节剂)的量比髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，中性粒细胞功能的调节剂)以溶液形式施用时观察到的量多至少30％(包括例如至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或更多)。
在一些实施方案中，包含本文所述的生物材料制备剂(例如，前体状态或聚合物网络状态的聚合生物材料)的组合物的特征可在于粘度不超过25,000mPa·s或更低，包括例如不超过24,000mPa·s、不超过23,000mPa·s、不超过22,000mPa·s、不超过21,000mPa·s、不超过20,000mPa·s、不超过19,000mPa·s、不超过18,000mPa·s、不超过17,000mPa·s、不超过16,000mPa·s、不超过15,000mPa·s、不超过14,000mPa·s、不超过13,000mPa·s、不超过12,000mPa·s、不大于11,000mPa·s、不超过10,000mPa·s、不超过9000mPa·s、不超过8000mPa·s、不超过7000mPa·s、不超过6000mPa·s、不超过5000mPa·s、不超过4000mPa·s、不超过3500mPa·s、不超过3000mPa·s、不超过2500mPa·s、不超过2000mPa·s、不超过1500mPa·s、不超过1000mPa·s、不超过500mPa·s、不超过250mPa·s、不超过200mPa·s、不超过150mPa·s、不超过100mPa·s、不超过75mPa·s、不超过50mPa·s、不超过25mPa·s、不超过20mPa·s、不超过15mPa·s、不超过10mPa·s或更低。在一些实施方案中，包含本文所述的生物材料制备剂(例如，前体状态或聚合物网络状态例如像粘性溶液的聚合生物材料)的组合物的特征可在于至少5mPa·s或更高，包括例如至少10mPa·s、至少20mPa·s、至少30mPa·s、至少40mPa·s、至少50mPa·s、至少60mPa·s、至少70mPa·s、至少80mPa·s、至少90mPa·s、至少100mPa·s、至少125mPa·s、至少150mPa·s、至少175mPa·s、至少250mPa·s、至少500mPa·s、至少1000mPa·s、至少1500mPa·s、至少2000mPa·s、至少2500mPa·s、至少3000mPa·s、至少4000mPa·s、至少5000mPa·s、至少6000mPa·s、至少7000mPa·s、至少8000mPa·s、至少9000mPa·s、至少10,000mPa·s、至少11,000mPa·s、至少12,000mPa·s、至少13,000mPa·s、至少14,000mPa·s、至少15,000mPa·s、至少16,000mPa·s、至少17,000mPa·s、至少18,000mPa·s、至少19,000mPa·s、至少20,000mPa·s、至少21,000mPa·s、至少22,000mPa·s、至少23,000mPa·s、至少24,000mPa·s或更高的粘度。上述范围的组合也是可能的。例如，在一些实施方案中，包含本文所述的生物材料制备剂(例如，前体状态或聚合物网络状态例如像粘性溶液的聚合生物材料)的组合物的特征可在于5mPa·s至10,000mPa·s，或10mPa·s至5000mPa·s，或5mPa·s至200mPa·s，或20mPa·s至100mPa·s，或5mPa·s至20mPa·s，或3mPa·s至15mPa·s的粘度。在一些实施方案中，本文所述的生物材料制备剂(例如，前体状态或聚合物网络状态，例如像粘性溶液)可以是具有类似于蜂蜜的粘度(例如，具有类似于蜂蜜的mPa·s和/或厘泊，例如，大约2,000至10,000mPa·s)的粘性溶液。在一些实施方案中，本文所述的生物材料制备剂(例如，前体状态或聚合物网络状态，例如像粘性溶液)可以是具有类似于天然糖浆(例如，来自树液的糖浆、来自糖蜜的糖浆等)的粘度(例如，具有类似于天然糖浆的mPa·s和/或厘泊，例如，大约15,000至20,000mPa·s)的粘性溶液。在一些实施方案中，本文所述的生物材料制备剂(例如，前体状态或聚合物网络状态，例如像，粘性溶液)可以是具有类似于番茄酱(ketchup)(例如，番茄酱(tomato ketchup))的粘度(例如，具有类似于番茄酱的mPa·s和/或厘泊，例如，大约5,000至20,000mPa·s)的粘性溶液。本领域技术人员阅读本公开后将理解，在一些情况下，包含本文所述的生物材料制备剂的组合物的粘度可基于例如施用途径(例如，注射与植入)、注射体积和/或时间、和/或免疫调节影响持续时间来选择或调整。如本领域技术人员还将理解的，生物材料制备剂的粘度取决于例如测试样品中聚合物的温度和浓度。在一些实施方案中，包含本文所述的生物材料制备剂的组合物的粘度可以在20℃下，例如以1000s-1的剪切速率测量。
在一些实施方案中，当包含本文所述的生物材料制备剂的组合物为聚合物网络状态时，此类聚合物网络状态的特征可在于至少100Pa、至少200Pa、至少300Pa、至少400Pa、至少500Pa、至少600Pa、至少700Pa、至少800Pa、至少900Pa、至少1000Pa、至少1100Pa、至少1200Pa、至少1300Pa、至少1400Pa、至少1500Pa、至少1600Pa、至少1700Pa、至少1800Pa、至少1900Pa、至少2000Pa、至少2100Pa、至少2200Pa、至少2300Pa、至少2400Pa、至少2500Pa、至少2600Pa、至少2700Pa、至少2800Pa、至少2900Pa、至少3000Pa、至少3500Pa、至少4000Pa、至少4500Pa、至少5000Pa、至少6000Pa、至少7000Pa、至少8000Pa、至少9000Pa或更高的储能模量。在一些实施方案中，聚合物网络形式的生物材料制备剂的特征可在于不超过10kPa、不超过9kPa、不超过8kPa、不超过7kPa、不超过6kPa或更低的储能模量。上述范围的组合也是可能的。例如，在一些实施方案中，聚合物网络形式的生物材料制备剂的特征可在于100Pa至10kPa，或200Pa至5000Pa，或300Pa至2500Pa，或500Pa至2500Pa，或100Pa至500Pa的储能模量。在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的聚合物网络状态的特征可在于1,000Pa至10,000Pa，或2,000Pa至10,000Pa，或3,000Pa至10,000Pa，或4,000Pa至10,000Pa，或5,000Pa至10,000，或6,000Pa至10,000Pa的储能模量。本领域的技术人员将理解各种流变表征方法(例如，如Weng等人,“Rheological Characterization of in situCrosslinkable Hydrogels Formulated from Oxidized Dextran and N-CarboxyethylChitosan”Biomacromolecules,8:1109-1115(2007)中所述；出于本文所述的目的，其内容以引用的方式整体并入本文)可用于测量材料的储能模量，并且在一些情况下，材料的储能模量可使用流变仪和/或动态力学分析(DMA)进行测量。本领域技术人员还将理解流变表征可随周围条件(例如，温度和/或pH)而变化。
可用于本文所述组合物的生物材料制备剂是生物相容的。在一些实施方案中，可用于本文所述的组合物的生物材料制备剂是体内可生物降解的。在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂中的至少一种聚合物组分可以是体内可生物降解的。在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂中的至少一种聚合物组分可抵抗(例如，经由酶促和/或氧化机制的)生物降解。在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂中的至少一种聚合物组分可被化学氧化。因此，在一些实施方案中，生物材料制备剂能够在生理环境内，诸如在受试者体内，例如在受试者的靶部位处被化学和/或生物降解。本领域技术人员阅读本公开后将理解，所提供的生物材料制备剂的降解速率可能会例如基于聚合物组分的选择和它们的材料特性，和/或其浓度(例如，如本文所述)而有所不同。例如，所提供的生物材料制备剂的半衰期(50％的生物材料制备剂降解为单体和/或其他非聚合物部分的时间)可能为大约几天、几周、几个月或几年。在一些实施方案中，本文所述的生物材料制备剂可被生物降解，例如，通过酶活性或细胞机制，例如，通过暴露于溶菌酶(例如，具有相对低pH)，或通过简单水解。在一些情况下，所提供的生物材料制备剂可分解成对细胞无毒的单体(例如，聚合物单体)和/或非聚合物部分。如本领域技术人员将理解，如果所提供的生物材料制备剂具有较慢的体内降解速率，则此类所提供的生物材料制备剂在施用后在靶部位(例如，肿瘤切除部位)处具有较长的停留时间。
在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的特征在于，当通过向测试受试者(例如，如本文所述)的靶部位(例如，肿瘤切除部位)施用来进行体内评估时，至少10％或更多，包括例如至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或更多的此类所提供的聚合物网络状态的生物材料制备剂在施用后2天或更长时间在体内保留在靶部位处。在一些实施方案中，小于或等于90％、小于或等于80％、小于或等于70％、小于或等于60％、小于或等于50％、小于或等于40％、小于或等于30％、小于或等于20％或更低的此类所提供的聚合物网络状态的生物材料制备剂在施用后2天或更长时间在体内保留在靶部位处。上述的组合也是可能的。例如，在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的特征在于，当通过向测试受试者(例如，如本文所述)的靶部位(例如，肿瘤切除部位)施用来进行体内评估时，30％-80％或40％-70％的此类所提供的聚合物网络状态的生物材料制备剂在施用后2天或更长时间在体内保留在靶部位处。
在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的特征在于，当通过向测试受试者(例如，如本文所述)的靶部位(例如，肿瘤切除部位)施用来进行体内评估时，至少10％或更多，包括例如至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或更多的此类所提供的聚合物网络状态的生物材料制备剂在施用后3天或更长时间在体内保留在靶部位处。在一些实施方案中，小于或等于90％、小于或等于80％、小于或等于70％、小于或等于60％、小于或等于50％、小于或等于40％、小于或等于30％、小于或等于20％或更低的此类所提供的聚合物网络状态的生物材料制备剂在施用后3天或更长时间在体内保留在靶部位处。上述的组合也是可能的。例如，在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的特征在于，当通过向测试受试者(例如，如本文所述)的靶部位(例如，肿瘤切除部位)施用来进行体内评估时，30％-80％或40％-70％的此类所提供的聚合物网络状态的生物材料制备剂在施用后3天或更长时间在体内保留在靶部位处。
在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的特征在于，当通过向测试受试者(例如，如本文所述)的靶部位(例如，肿瘤切除部位)施用来进行体内评估时，至少10％或更多，包括例如至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或更多的此类所提供的聚合物网络状态的生物材料制备剂在施用后5天或更长时间在体内保留在靶部位处。在一些实施方案中，小于或等于90％、小于或等于80％、小于或等于70％、小于或等于60％、小于或等于50％、小于或等于40％、小于或等于30％、小于或等于20％或更低的此类所提供的聚合物网络状态的生物材料制备剂在施用后5天或更长时间在体内保留在靶部位处。上述的组合也是可能的。例如，在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的特征在于，当通过向测试受试者(例如，如本文所述)的靶部位(例如，肿瘤切除部位)施用来进行体内评估时，30％-80％或40％-70％的此类所提供的聚合物网络状态的生物材料制备剂在施用后5天或更长时间在体内保留在靶部位处。
在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的特征在于，当通过向测试受试者(例如，如本文所述)的靶部位(例如，肿瘤切除部位)施用来进行体内评估时，至少10％或更多，包括例如至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或更多的此类所提供的聚合物网络状态的生物材料制备剂在施用后7天或更长时间在体内保留在靶部位处。在一些实施方案中，小于或等于90％、小于或等于80％、小于或等于70％、小于或等于60％、小于或等于50％、小于或等于40％、小于或等于30％、小于或等于20％或更低的此类所提供的聚合物网络状态的生物材料制备剂在施用后7天或更长时间在体内保留在靶部位处。上述的组合也是可能的。例如，在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的特征在于，当通过向测试受试者(例如，如本文所述)的靶部位(例如，肿瘤切除部位)施用来进行体内评估时，30％-80％或40％-70％的此类所提供的聚合物网络状态的生物材料制备剂在施用后7天或更长时间在体内保留在靶部位处。
在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的特征在于，当通过向测试受试者(例如，如本文所述)的靶部位(例如，肿瘤切除部位)施用来进行体内评估时，至少10％或更多，包括例如至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或更多的此类所提供的聚合物网络状态的生物材料制备剂在施用后14天或更长时间在体内保留在靶部位处。在一些实施方案中，小于或等于90％、小于或等于80％、小于或等于70％、小于或等于60％、小于或等于50％、小于或等于40％、小于或等于30％、小于或等于20％或更低的此类所提供的聚合物网络状态的生物材料制备剂在施用后14天或更长时间在体内保留在靶部位处。上述的组合也是可能的。例如，在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的特征在于，当通过向测试受试者(例如，如本文所述)的靶部位(例如，肿瘤切除部位)施用来进行体内评估时，30％-80％或40％-70％的此类所提供的聚合物网络状态的生物材料制备剂在施用后14天或更长时间在体内保留在靶部位处。
在一些实施方案中，所提供的生物材料制备剂的特征在于，当通过向测试受试者(例如，如本文所述)的靶部位(例如，肿瘤切除部位)施用来进行体内评估时，不超过10％或更少，包括例如不超过9％、不超过8％、不超过7％、不超过6％、不超过5％、不超过4％、不超过3％、不超过2％、不超过1％或更少的此类所提供的聚合物网络状态的生物材料制备剂在施用后10天或更长时间在体内保留在靶部位处。
在某些实施方案中，本文所述的组合物包含形成基质或储库的生物材料制备剂和生物材料制备剂内的髓源性抑制性细胞功能的调节剂。在某些实施方案中，髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，中性粒细胞功能的调节剂)在靶部位(例如，肿瘤切除部位)施用后通过扩散从生物材料制备剂中释放出来。例如，在某些实施方案中，生物材料制备剂的聚合物网络状态的特征可在于，当通过将包含生物材料和髓源性抑制性细胞功能的调节剂的组合物置于PBS(pH 7.4)中进行体外测试时，小于100％(包括，例如，小于95％、小于90％、小于85％、小于80％、小于70％、小于50％或更小)的髓源性抑制性细胞功能的调节剂在3小时内从生物材料制备剂中释放出来。
在某些实施方案中，生物材料制备剂的聚合物网络状态的特征在于，当通过将包含生物材料和髓源性抑制性细胞功能的调节剂的组合物置于PBS(pH 7.4)中进行体外测试时，至少30％(包括，例如，至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％或更多)的髓源性抑制性细胞功能的调节剂在12小时内从生物材料制备剂中释放出来。
在某些实施方案中，生物材料制备剂的聚合物网络状态的特征在于，当通过在小鼠受试者的乳腺脂肪垫处施用包含生物材料和髓源性抑制性细胞功能的调节剂的组合物进行体内测试时，小于或等于60％(包括，例如，小于或等于50％、小于或等于40％等)的髓源性抑制性细胞功能的调节剂在施用后8小时在体内释放。
在一些实施方案中，本文提供的组合物的特征在于，患有自发转移瘤、在肿瘤切除部位具有此类组合物的测试动物组具有比在肿瘤切除部位处具有不含髓源性抑制性细胞功能的调节剂的生物材料制备剂的可比测试动物组的百分比存活率更高的百分比存活率，如在施用后2个月所评估的。在一些此类实施方案中，相比于在肿瘤切除部位具有没有髓源性抑制性细胞功能的调节剂的生物材料制备剂的可比测试动物组的百分比存活率，在患有自发转移瘤、在肿瘤切除部位具有所提供的组合物的测试动物组中观察到的百分比存活率增加至少30％或更多，包括至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或更多，如在施用后2个月所评估的。
在一些实施方案中，本文提供的组合物的特征在于，患有自发转移瘤、在肿瘤切除部位具有此类组合物的测试动物组具有比在肿瘤切除部位处具有不含髓源性抑制性细胞功能的调节剂的生物材料制备剂的可比测试动物组的百分比存活率更高的百分比存活率，如在施用后3个月所评估的。在一些此类实施方案中，相比于在肿瘤切除部位具有没有髓源性抑制性细胞功能的调节剂的生物材料制备剂的可比测试动物组的百分比存活率，在患有自发转移瘤、在肿瘤切除部位具有所提供的组合物的测试动物组中观察到的百分比存活率增加至少10％或更多，包括至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或更多，如在施用后3个月所评估的。
在某些实施方案中，本文所述的生物材料制备剂可在添加或不添加交联剂的情况下形成聚合物网络。在某些实施方案中，聚合物网络是交联的。聚合物网络(例如，水凝胶)可使用本领域已知的任何方法进行交联，例如化学交联方法(例如，通过使用小分子交联剂，其可来源于天然来源或可以是合成的)、聚电解质交联(例如，将聚合物与包含相反电荷的第二聚合物混合)、热诱导交联、光诱导交联(例如，使用乙烯基砜、甲基丙烯酸酯、丙烯酸)、pH诱导交联和酶催化交联。在一些实施方案中，Parhi,Adv Pharm Bull.,Review 7(4):515-530(2017)；出于本文所述的目的，其以引用的方式并入本文中描述的一种或多种交联方法可用于形成聚合物网络(例如，水凝胶)。
(v)任选的其他治疗剂
在一些实施方案中，包含髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，中性粒细胞功能的调节剂)的组合物还可包含一种或多种其他治疗剂。例如，在一些实施方案中，此类治疗剂可以是或包含化疗剂。在一些实施方案中，此类治疗剂可以是或包含免疫调节有效载荷。在一些实施方案中，免疫调节有效载荷是或包含炎症调节剂。如本领域技术人员将理解的，炎症可以是免疫刺激性或免疫抑制性的，这取决于生物学背景。因此，在一些实施方案中，免疫调节有效载荷是或包含免疫刺激性炎症的调节剂。在一些实施方案中，免疫调节有效载荷是或包含免疫抑制性炎症的调节剂。在一些实施方案中，免疫调节有效载荷是或包含先天免疫和/或适应性免疫的调节剂。在一些此类实施方案中，先天免疫和/或适应性免疫的调节剂是或包含先天免疫和/或适应性免疫的激动剂。
在一些实施方案中，免疫调节有效载荷是或包含如国际专利公布号WO 2018/045058中所述的免疫调节剂(其包括例如但不限于先天免疫反应的激活剂、适应性免疫反应的激活剂、免疫调节细胞因子、巨噬细胞效应子功能的调节剂等的实例)和WO 2019/183216中所述的免疫调节剂(其包括例如但不限于免疫抑制性炎症的抑制剂，例如由p38丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路介导的免疫抑制性炎症的抑制剂等)，出于本文所述的目的，其各自的内容以引用的方式并入本文。在一些实施方案中，免疫调节有效载荷是或包含先天免疫反应的激活剂，例如，在一些实施方案中，其可以是或包含干扰素基因刺激因子(STING)激动剂、Toll样受体(TLR)激动剂，和/或如国际专利公布号WO 2018/045058中所述的先天免疫反应的激活剂，出于本文所述的目的，其内容以引用的方式并入本文。在一些实施方案中，免疫调节有效载荷是或包含免疫抑制性炎症的抑制剂，例如，在一些实施方案中，其可以是或包含由p38丝裂原激活蛋白激酶(MAPS)通路介导的免疫抑制性炎症的抑制剂，如国际专利公布号WO 2019/183216中所述，出于本文所述的目的，其内容以引用的方式并入本文。
II.所提供的组合物的示例性实施方案
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和泽布替尼。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和CSF-1的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和CSF1-R的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和依地替尼。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和酪氨酸激酶诸如BCR/Abl、Src、c-Kit和/或肝配蛋白受体的混杂抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和达沙替尼。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和COX-1和/或COX-2介导的信号传导通路的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和COX-1的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和酮咯酸。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和氯诺昔康。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和西地那非。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和细胞凋亡抑制剂(IAP)的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和比瑞那帕。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和在骨髓细胞上表达的触发受体1(TREM-1)的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和抗TREM-1(PY159)。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和在骨髓细胞上表达的触发受体1(TREM-2)的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和抗TREM-2(PY314)。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和CD47的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和Hu5F9-G4。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和基质金属肽酶的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和JNJ0966、BMS-P5、GSK199、GSK484、抑肽酶、Hu5F9-G4，和/或其任何组合。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和基质金属肽酶9的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和JNJ0966。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和弹性蛋白酶的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和抑肽酶。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和NETosis的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和BMS-P5、GSK199、GSK484和/或其任何组合。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和DNA酶(例如，DNA酶I和/或DNA酶I样3)。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和VEGF、VEGFR、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3和/或其任何组合的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和HGF和/或HGFR信号传导的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和HGFR的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和甲福明。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和TGFβ、TGF-βR、TGF-βR1、TGF-βR2、TGF-βR3和/或其任何组合的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和加仑替尼。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和精氨酸酶的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和LTB4的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和特异性促炎症消退介质的激活剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和消退素。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和RvD2。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和LXA4。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和CXCR1和/或CXCR2的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和瑞帕利辛。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和CCR2抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和BMS-813160、BMS CCR2 22、MK-0812、CCX872、PF-04136309和/或其任何组合。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和CCL2抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和宾达利。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8和/或其任何组合的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR8和/或其任何组合的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和CCL2/CCR2信号传导和/或CCL2/CCR4信号传导的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和CCL3/CCR1信号传导、CCL3/CCR4信号传导、CCL3/CCR5信号传导和/或其任何组合的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和CCL4/CCR1信号传导和/或CCL4/CCR5信号传导的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和CCL5/CCR1信号传导、CCL5/CCR3信号传导、CCL5/CCR4信号传导、CCL5/CCR5信号传导和/或其任何组合的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和CCL8/CCR2信号传导、CCL8/CCR3信号传导、CCL8/CCR5信号传导和/或其任何组合的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和CXCR4和/或CXCL12的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和普乐沙福。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和CD74的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和4-IPP。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和抗CD74单克隆抗体。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和腺苷A2A受体和/或A2B受体的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和茶碱。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和依曲地南(AB928)。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和伊曲茶碱、AZD4635、MK-3814和/或其任何组合。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和咯嗪。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和CD39的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和CD73的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物可包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和AB680、BMS-986179、MEDI9447和/或其任何组合。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和P2RX7信号传导的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和GSK1482160、JNJ-5417544、JNJ-479655和/或其任何组合。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和ADAR1的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和8-氮杂腺苷。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和血管生成素信号传导的调节剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和血管生成素-2的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和组织蛋白酶G的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和IL-34信号传导的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和P2RX4的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和IL-1α信号传导的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和多巴胺能受体的抑制剂和/或抗精神病药。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和丙氯拉嗪。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和引起中性粒细胞减少症的剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和TAM家族受体酪氨酸激酶相关信号传导通路的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和卡博替尼、美瑞替尼、BMS-777607、S49076、ONO-7475、RXDX-106、LDC1267、司曲替尼、UNC2025和/或其任何组合。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和LDC1267。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和司曲替尼。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和LAIR-1的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合酶，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和LILR相关信号传导通路的调节剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合酶，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和ILT2的调节剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合酶，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和抗ILT2抗体。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合酶，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和ILT3的调节剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合酶，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和抗ILT3抗体。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合酶，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和ILT4的调节剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合酶，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和抗ILT4抗体。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和c-Kit相关信号传导通路的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和MET相关信号传导通路的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和IL-4R信号传导的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和伏立诺他。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和MAO-A的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和苯乙肼、氯吉灵、吗氯贝胺、甲吡卡唑和/或其任何组合。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和C5a和/或C5aR的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和皮质类固醇。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和糖皮质激素。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和地塞米松。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和谷氨酸门控氯离子通道的激活剂和/或P2RX4、P2RX7、α7nAChR和/或其任何组合的正变构效应物。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和伊维菌素。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和β-肾上腺素能受体拮抗剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和普萘洛尔。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和噻吗洛尔。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和肾素-血管紧张素系统的抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和ACE抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和血管紧张素II受体抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含生物材料制备剂(例如，包含一种或多种聚合物，其中之一可以是或包含本文所述的泊洛沙姆)和缬沙坦。
III.药物组合物
在一些实施方案中，所提供的组合物可根据常规程序配制为用于向有需要的受试者(例如，如本文所述)施用的药物组合物。在一些实施方案中，此类药物组合物可包含药学上可接受的载剂或赋形剂，如本文所用，其包括任何和所有溶剂、分散介质、稀释剂或其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，如适合于所需的特定剂型。Remington的The Science and Practice ofPharmacy,第21版,A.R.Gennaro(Lippincott,Williams&Wilkins,Baltimore,MD,2006；以引用的方式并入本文)公开了用于配制药物组合物的各种赋形剂及其已知的制备技术。合适的药学上可接受的载剂包括但不限于水、盐溶液(例如，NaCl)、盐水、缓冲盐水、甘油、糖(诸如甘露醇、乳糖、海藻糖、蔗糖或其他)、右旋糖、脂肪酸酯等及其组合。
如果需要，药物组合物可与助剂(例如，润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等)混合，所述助剂不与活性化合物有害地反应或干扰其活性。在一些实施方案中，药物组合物可以是无菌的。如果需要，合适的药物组合物还可含有少量的润湿剂或乳化剂、或pH缓冲剂。药物组合物可以是液体溶液、悬浮液或乳液。
药物组合物可根据常规程序配制为适合施用于人类的药物组合物。药物组合物的配制应适合施用方式。例如，在一些实施方案中，用于注射的药物组合物通常可包含无菌等渗水性缓冲液。必要时，药物组合物还可包含局部麻醉剂以减轻注射部位的疼痛。在一些实施方案中，药物组合物(例如，如本文所述)的组分以单次使用的形式单独提供或混合在一起，例如，作为在密封容器(诸如安瓿或小袋)中或在指示包含生物材料制备剂和髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，本文所述的那些)的组合物的量的无菌注射器中的干燥冻干粉末或无水浓缩物。当药物组合物待通过注射施用时，在一些实施方案中，包含生物材料制备剂和髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，本文所述的那些)的干燥冻干粉末组合物可用缓冲水溶液复原，然后注射到有需要的受试者的靶部位中。在一些实施方案中，可在注射器中提供包含生物材料制备剂和髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，本文所述的那些)的液体组合物，用于通过注射和/或机器人手术系统(例如，达芬奇系统(da VinciSystem))施用。
在一些实施方案中，可在注射器中提供包含生物材料制备剂和髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，本文所述的那些)的液体组合物，用于使用或不使用针头、插管或套管针施用。
在一些实施方案中，可通过喷雾施用包含生物材料制备剂和髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，本文所述的那些)的液体组合物。
在一些实施方案中，包含生物材料制备剂和髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，本文所述的那些)的液体组合物的施用可以是气体辅助的，以用于微创手术。
在一些实施方案中，包含生物材料制备剂和髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，本文所述的那些)的液体组合物的施用可通过使用多筒注射器实现，其中每个筒含有单独的聚合物组分制备剂，多种聚合物组分制备剂在压下共用柱塞时组合。
本文提供的药物组合物的描述主要涉及适于在伦理上对人施用的药物组合物，但是本领域技术人员将理解，此类组合物通常适于对所有种类的动物或细胞进行体外或离体施用。为了使组合物适于在体外或离体施用给各种动物或细胞，对适于施用给人的药物组合物进行修饰是众所周知的，并且本领域普通技术人员，例如兽医药理学家，可仅利用普通的实验(如果有的话)来设计和/或进行此类修饰。
本文所述的药物组合物的制剂可通过药理学领域中已知或此后开发的任何方法来制备。例如，此类制备方法包括以下步骤：使所提供的包含生物材料制备剂和髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，本文所述的那些)的组合物的组分与稀释剂或另一种赋形剂和/或一种或多种其他辅助成分缔合，然后，如果必要和/或希望的话，使产物成形和/或将其包装成所需的单次使用单位或多次使用单位。或者，此类制备方法还可包括以下步骤：将包含生物材料制备剂和髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，本文所述的那些)的组合物预形成为聚合物网络状态(例如，水凝胶)，之后使产物成形和/或将其包装成所需的单次使用单位或多次使用单位。
根据本公开的药物组合物可作为单次使用单位和/或作为多个单次使用单位批量地制备、包装和/或销售。如本文所用，“单次使用单位”是本文所述的药物组合物的离散量。例如，药物组合物的单次使用单位包含预定量的本文所述的组合物，其在一些实施方案中可以是或包含生物材料制备剂(例如，本文所述的那些)与髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，本文所述的那些)的预成型聚合物网络，或者在一些实施方案中可以是或包含组合物(例如，本文所述的那些)的单独组分的液体或胶体混合物。
所提供的组合物和任选地在本文所述的药物组合物中的任何其他剂(例如，药学上可接受的赋形剂和/或任何另外的成分)的相对量可根据例如聚合物生物材料的期望材料特性、靶部位的大小、注射体积、待治疗的受试者的生理和医学状况和/或癌症的类型而变化，并且还可进一步取决于借以施用此类药物组合物的途径。在一些实施方案中，髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，本文所述)在药物组合物中以有效量提供以提供期望的治疗效果(例如，但不限于在至少一个或多个方面诱导抗肿瘤免疫，例如，抑制中性粒细胞的募集和/或存活和/或增殖，和/或调节中性粒细胞相关效应子功能)。在一些实施方案中，在用于治疗癌症的药物组合物中以有效量提供髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，如本文所述)。在一些实施方案中，髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，如本文所述)在药物组合物中以有效量提供以抑制或减少肿瘤复发和/或转移的风险或发生率。在某些实施方案中，有效量是生物材料制备剂和髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，如本文所述)的治疗有效量。在某些实施方案中，有效量是生物材料制备剂和髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，如本文所述)的预防有效量。
在某些实施方案中，药物组合物不包含细胞。在某些实施方案中，药物组合物不包含过继转移细胞。在某些实施方案中，药物组合物不包含T细胞。在某些实施方案中，药物组合物不包含肿瘤抗原。在某些实施方案中，药物组合物不包含离体负载的肿瘤抗原。
在某些实施方案中，药物组合物呈液体形式(例如，溶液或胶体)。在某些实施方案中，药物组合物呈固体形式(例如，凝胶形式)。在某些实施方案中，从液体形式到固体形式的转变可在充分交联时在受试者体外发生，使得所得材料具有与固体形式一致的储能模量，这允许在外科手术中对其进行物理操作以及将其植入。因此，在一些实施方案中，固体形式可适于实施本公开的预期用途(例如，外科植入)。在某些实施方案中，从液体形式到固体形式的转变可在原位(例如，受试者体内)在热交联时发生，使得所得材料具有与固体形式一致的储能模量。在某些实施方案中，药物组合物是悬浮液。
IV.治疗用途
本文提供的技术可用于治疗癌症。在一些实施方案中，本文提供的技术可用于延迟癌症的一种或多种症状的发作，减缓癌症的一种或多种症状的进展或改善癌症的一种或多种症状。在一些实施方案中，本文提供的技术可用于减少或抑制原发性肿瘤再生长。在一些实施方案中，本文提供的技术可用于减少或抑制肿瘤复发和/或转移的发生。在一些实施方案中，本文提供的技术可用于诱导抗肿瘤免疫。
因此，本文提供的一些方面涉及向有需要的受试者的靶部位施用包含本文所述的生物材料制备剂的组合物的方法。在一些实施方案中，接受此类组合物的受试者可能正在经历或可能已经经历了肿瘤去除(例如，通过外科肿瘤切除)。在一些实施方案中，接受此类组合物的受试者可能患有肿瘤复发和/或转移。在一些此类实施方案中，方法包括在受试者的肿瘤切除部位处术中施用包含本文所述的生物材料制备剂的组合物。在一些实施方案中，用于本公开的方法中的此类所提供的组合物可配制为本文所述的药物组合物。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括在去除肿瘤之后，例如在去除按重量计大于或等于50％或更高的受试者肿瘤(包括例如按重量计大于或等于55％、大于或等于60％、大于或等于65％、大于或等于70％、大于或等于75％、大于或等于80％、大于或等于85％、大于或等于90％、大于或等于95％、大于或等于96％、大于或等于97％、大于或等于98％、或大于或等于99％的受试者肿瘤)之后，将所提供的组合物施用至有需要的受试者的靶部位。在某些实施方案中，本文提供的方法包括在去除按体积计大于或等于50％或更高的受试者肿瘤(包括例如按体积计大于或等于55％、大于或等于60％、大于或等于65％、大于或等于70％、大于或等于75％、大于或等于80％、大于或等于85％、大于或等于90％、大于或等于95％、大于或等于96％、大于或等于97％、大于或等于98％、或大于或等于99％的受试者肿瘤)之后，将所提供的组合物施用至有需要的受试者的靶部位。在一些实施方案中，本文提供的方法包括在施用所提供的组合物之前进行肿瘤切除以去除受试者的肿瘤。
在一些实施方案中，将本文所述和/或使用的组合物在受试者的肿瘤已通过外科肿瘤切除去除后立即施用至肿瘤切除受试者的靶部位。在一些实施方案中，将本文所述和/或使用的组合物术中施用至肿瘤切除受试者的靶部位。在一些实施方案中，本文所述和/或使用的组合物在受试者的肿瘤已通过外科肿瘤切除去除后的24小时或更短时间内(包括例如18小时内、12小时内、6小时内、3小时内、2小时内、1小时内、30分钟内或更短时间内)术后施用至肿瘤切除受试者的靶部位。在一些实施方案中，将本文所述和/或使用的组合物在手术干预后12个月或更短时间内(包括例如手术干预后11个月内、10个月内、9个月内、8个月内、7个月内、6个月内、5个月内、4个月内、3个月内、2个月内或1个月内)的一个或多个时间点向一个或多个靶部位术后施用一次或多次。在一些实施方案中，将本文所述和/或使用的组合物在手术干预后31天内(包括例如30天内、29天内、28天内、27天内、26天内、25天内、24天内、23天内、22天内、21天内、20天内、19天内、18天内、17天内、16天内、15天内天、14天内、13天内、12天内、11天内、10天内、9天内、8天内、7天内、6天内、5天内、4天内、3天内、2天内或1天内)的一个或多个时间点向一个或多个靶部位术后施用一次或多次。
在一些实施方案中，施用的靶部位是或包括肿瘤切除部位。在一些实施方案中，此类肿瘤切除部位的特征可在于不存在肉眼残留肿瘤抗原。在一些实施方案中，此类肿瘤切除部位的特征可在于阴性切除边缘(即，例如基于肿瘤切除部位周围组织的组织学评估，在切除边缘处在显微镜下观察不到癌细胞)。在一些实施方案中，此类肿瘤切除部位的特征可在于阳性切除边缘(即，例如基于肿瘤切除部位周围组织的组织学评估，在切除边缘处在显微镜下观察到癌细胞)。在一些实施方案中，此类肿瘤切除部位的特征可在于存在肉眼残留肿瘤抗原。在一些实施方案中，施用的靶部位是或包括邻近肿瘤切除部位的部位。在一些实施方案中，施用的靶部位是或包括肿瘤切除部位4英寸内(包括例如3.5英寸内、3英寸内、2.5英寸以内、2英寸内、1.5英寸内、1英寸内、0.5英寸内、0.4英寸内、0.3英寸内、0.2英寸内、0.1英寸内或更近)的部位。在一些实施方案中，施用的靶部位是或包括肿瘤切除部位10厘米内(包括例如9厘米内、8厘米内、7厘米以内、6厘米内、5厘米内、4厘米内、3厘米内、2厘米内、1厘米内、0.5厘米内或更近)的部位。在一些实施方案中，施用的靶部位是或包括前哨淋巴结。在一些实施方案中，施用的靶部位是或包括引流淋巴结。
如本领域普通技术人员将理解，可使用本领域已知的适当递送方法将根据本公开有用的组合物施用至有需要的受试者的靶部位。例如，在一些实施方案中，所提供的技术可适用于通过注射施用。在一些实施方案中，所提供的技术可适用于通过微创手术(MIS)施用，例如，机器人辅助的MIS、机器人手术和/或腹腔镜手术，所述微创手术例如通常涉及一个或多个小切口。在一些实施方案中，所提供的技术可适用于在可触及和/或皮肤切除的情形下施用。在一些实施方案中，所提供的技术可适用于作为微创操作(例如，微创手术(MIS)，例如，机器人辅助的MIS、机器人手术和/或腹腔镜手术，和/或涉及一个或多个可触及和/或皮肤切除的操作)的一部分在术中施用(例如，通过注射)。在一些实施方案中，所提供的技术可适用于涉及机器人手术系统(例如，达芬奇系统)的施用(例如，通过注射)，例如，在一些实施方案中适用于微创施用。例如，在一些实施方案中，可用于注射和/或在微创操作(例如微创手术(MIS)，例如机器人辅助的MIS、机器人手术和/或腹腔镜手术，和/或涉及一个或多个可触及和/或皮肤切除的操作)的情形下有用的组合物是液体，并且在此类组合物中提供的生物材料制备剂是或包含聚合物溶液(例如，粘性聚合物溶液)，其在注射到受试者的靶部位(例如，肿瘤切除部位)后，从液体溶液状态转变为聚合物网络状态(例如，水凝胶)，在一些实施方案中，此类转变是通过暴露于受试者的体温来触发的。在一些实施方案中，可压缩而不会对其结构完整性产生不利影响的预成型的聚合物网络生物材料中的生物材料制备剂例如可通过微创操作，例如微创手术(MIS)，例如机器人辅助的MIS、机器人手术和/或腹腔镜手术和/或操作进行注射。
在一些实施方案中，本文提供的技术可适用于通过植入施用。例如，在一些实施方案中，根据本公开的组合物中提供的生物材料制备剂是预成型的聚合物网络生物材料。示例性聚合物网络生物材料是或包含水凝胶。例如，在一些实施方案中，所提供的组合物可通过手术植入到肿瘤切除部位(例如，由肿瘤切除产生的空隙体积)来施用。在一些实施方案中，所提供的组合物可通过手术植入到肿瘤切除部位来施用并且用生物粘合剂固定。在一些实施方案中，施用可在术中进行(即，在肿瘤切除后立即进行)。
在一些实施方案中，实现期望的治疗效果(例如像，抗肿瘤免疫)的生物材料制备剂和/或掺入其中的治疗剂的量可因受试者而异，取决于例如受试者的性别、年龄和一般状况、癌症的类型和/或严重程度、所提供的组合物的功效等。
在一些实施方案中，本公开提供了技术，使得施用包含生物材料制备剂(例如，本文所述的那些)和髓源性抑制性细胞功能的调节剂(例如，本文所述的那些)的组合物足以提供抗肿瘤免疫，并且因此不一定需要向有需要的受试者(例如，如本文所述)施用例如肿瘤抗原和/或过继转移免疫细胞(例如，T细胞)。因此，在一些实施方案中，本文提供的技术不包括例如在受试者已接受如本文所述和/或使用的组合物后的1个月或更短时间内(包括例如在3周内、在2周内、在1周内、在5天内、在3天内、在1天内、在12小时内、在6小时内)向受试者施用肿瘤抗原。在某些实施方案中，本文提供的技术不包括例如在受试者已接受如本文所述和/或使用的组合物后的1个月或更短时间内(包括例如在3周内、在2周内、在1周内、在5天内、在3天内、在1天内、在12小时内、在6小时内)向受试者过继转移免疫细胞(例如，T细胞)。
在一些实施方案中，本文提供的技术可用于治疗受试者的癌症。在一些实施方案中，本文提供的技术用于治疗可切除的肿瘤。在一些实施方案中，本文提供的技术用于治疗实体瘤(例如但不限于母细胞瘤、癌、生殖细胞肿瘤和/或肉瘤)。在一些实施方案中，本文提供的技术用于治疗存在于脾或淋巴系统外的组织(例如，甲状腺或胃)中的淋巴瘤。
在一些实施方案中，本文提供的技术可用于治疗癌症，包括但不限于听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(angiosarcoma)(例如，淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤(hemangiosarcoma))；阑尾癌；良性单克隆丙种球蛋白病；胆管癌(biliary cancer)(例如，胆管癌(cholangiocarcinoma))；胆管癌(bile duct cancer)；膀胱癌；骨癌；乳腺癌(breast cancer)(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌(mammary cancer)、乳腺髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤)；支气管癌；类癌瘤；心脏肿瘤；宫颈癌(例如，宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；导管原位癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如，卡波西氏肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)；食管癌(例如，食管腺癌、巴雷特氏腺癌)；尤文氏肉瘤；眼癌(例如，眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤)；家族性嗜酸性粒细胞增多症；胆囊癌；胃癌(gastriccancer)(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)、咽喉癌(例如，喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌)；造血系统癌症(例如，淋巴瘤、原发性肺淋巴瘤、支气管相关淋巴组织淋巴瘤、脾淋巴瘤、淋巴结边缘区淋巴瘤、小儿B细胞非霍奇金淋巴瘤)；血管母细胞瘤；组织细胞增多症；下咽癌；炎性肌纤维母细胞肿瘤；免疫细胞淀粉样变性；肾癌(例如，肾母细胞瘤又名维尔姆斯瘤、肾细胞癌)；肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)；肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；黑色素瘤；中线道癌；多发性内分泌肿瘤综合征；肌肉癌；间皮瘤；鼻咽癌；成神经细胞瘤；神经纤维瘤(例如，1型或2型神经纤维瘤病(NF)、施万细胞瘤)；神经内分泌癌(例如，胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)；骨肉瘤(例如，骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(pancreatic cancer)(例如，胰腺癌(pancreaticadenocarcinoma)、导管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN)、胰岛细胞瘤)；甲状旁腺癌；乳头状腺癌；阴茎癌(例如，阴茎和阴囊佩吉特病)；咽癌；松果体瘤；垂体癌；胸膜肺母细胞瘤；原始神经外胚层肿瘤(PNT)；浆细胞瘤；副肿瘤综合征；上皮内肿瘤；前列腺癌(prostate cancer)(例如，前列腺癌(prostateadenocarcinoma))；直肠癌；横纹肌肉瘤；视网膜母细胞瘤；唾液腺癌；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如，阑尾癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性周围神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌；胃癌(stomach cancer)；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎癌)；胸腺癌；甲状腺癌(例如，甲状腺乳头状癌(papillarycarcinoma of the thyroid)、甲状腺乳头状癌(papillary thyroidcarcinoma)(PTC)、甲状腺髓样癌)；尿道癌；子宫癌；阴道癌；外阴癌(例如，外阴佩吉特病)，或其任何组合。
在某些实施方案中，癌症是乳腺癌。在某些实施方案中，癌症是皮肤癌。在某些实施方案中，癌症是黑色素瘤。在某些实施方案中，癌症是肺癌。在某些实施方案中，癌症是肾癌。在某些实施方案中，癌症是肝癌。在某些实施方案中，癌症是胰腺癌。在某些实施方案中，癌症是结直肠癌。在某些实施方案中，癌症是膀胱癌。在某些实施方案中，癌症是淋巴瘤。在某些实施方案中，癌症是前列腺癌。在某些实施方案中，癌症是甲状腺癌。在某些实施方案中，癌症是脑癌。在某些实施方案中，癌症是胃癌。在某些实施方案中，癌症是食管癌。
在一些实施方案中，本文提供的技术可用于治疗腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤、阑尾癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、类癌瘤、心脏肿瘤、宫颈癌、绒毛膜癌、脊索瘤、结直肠癌、结缔组织癌、颅咽管瘤、导管原位癌、内皮肉瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮癌、食管癌、尤文氏肉瘤、眼癌、家族性嗜酸性粒细胞增多、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞癌、头颈癌、成血管细胞瘤、组织细胞增多症、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、炎性肌纤维母细胞瘤、上皮内瘤、免疫细胞淀粉样变性、卡波西肉瘤、肾癌、肝癌、肺癌、平滑肌肉瘤(LMS)、黑色素瘤、中线道癌、多发性内分泌腺瘤综合征、肌肉癌、间皮瘤、骨髓增生性疾病(MPD)、鼻咽癌、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经内分泌癌、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、副肿瘤综合征、甲状旁腺癌、乳头状腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体瘤、垂体癌、胸膜肺母细胞瘤、原始神经外胚层肿瘤(PNT)、浆细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮脂腺癌、皮肤癌、小肠癌(smallbowel cancer)、小肠癌(small intestine cancer)、软组织肉瘤、胃癌、汗腺癌、滑膜瘤、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、阴道癌、血管癌、外阴癌或其组合。
在一些实施方案中，本文提供的方法可包括向肿瘤切除受试者中的靶部位(例如，如本文所述)施用所提供的组合物，并且任选地，在施用后，例如在施用后每3个月或更长时间，包括例如每6个月、每9个月、每年或更长时间，监测受试者中肿瘤切除部位或远处部位的肿瘤再生长或肿瘤长出的风险或发生率。当基于监测报告确定受试者具有肿瘤复发的风险或发生率时，在一些实施方案中，可向受试者施用第二组合物(例如，如本文所述)和/或不同的治疗方案(例如，化疗)。
在一些实施方案中，本文提供的技术可用于治疗患有转移性癌症的受试者。例如，在一些实施方案中，本文提供的方法可包括向患有一种或多种转移的受试者中的靶部位(例如，如本文所述)施用，所述受试者已经历肿瘤切除(例如，原发性肿瘤的手术切除)并且任选地，在施用后，例如在施用后每3个月或更长时间，包括例如每6个月、每9个月、每年或更长时间，监测受试者的至少一个转移部位。基于监测报告的结果，在一些实施方案中，可向受试者施用第二组合物(例如，如本文所述)和/或不同的治疗方案(例如，化疗)。
在某些实施方案中，本文所述的方法不包括在肿瘤切除之前施用所提供的组合物。在某些实施方案中，本文所述的方法确实包括在肿瘤切除之前施用所提供的组合物。在某些实施方案中，本文提供的技术包括在肿瘤切除的同时将所提供的组合物施用至肿瘤切除部位。在某些实施方案中，本文提供的技术包括在肿瘤切除后将所提供的组合物施用至肿瘤切除部位。
虽然不是必要的，但还应理解，本文所述的组合物可与一种或多种另外的药剂组合施用。例如，组合物可与减少和/或改变它们的代谢、抑制它们的排泄和/或改变它们在体内的分布的另外的药剂组合施用。还应当理解的是，使用的另外的疗法可对相同的病症实现期望的效果，和/或其可实现不同的效果。在某些实施方案中，另外的药剂不是过继转移细胞。在某些实施方案中，另外的药剂不是T细胞。在某些实施方案中，在施用本文所述的组合物后数天或数周施用另外的药剂。
在某些实施方案中，被治疗的受试者是哺乳动物。在某些实施方案中，受试者是人。在某些实施方案中，受试者是肿瘤切除人受试者。在某些实施方案中，受试者是已接受新辅助(术前)疗法的人患者。在某些实施方案中，受试者是未接受新辅助疗法的人患者。在某些实施方案中，受试者是已接受新辅助(术前)化疗的人患者。在某些实施方案中，受试者是已接受新辅助放射疗法的人患者。在某些实施方案中，受试者是未接受新辅助(术前)化疗的人患者。在某些实施方案中，受试者是已接受新辅助化疗和/或放射疗法的人患者。在某些实施方案中，受试者是未接受新辅助放射疗法的人患者。在某些实施方案中，受试者是已接受新辅助分子靶向疗法的人患者。在某些实施方案中，受试者是未接受新辅助分子靶向疗法的人患者。在某些实施方案中，受试者是未接受新辅助化疗的人患者。在一些实施方案中，受试者正在接受、已接受或将接受免疫检查点阻断疗法。在某些实施方案中，受试者正在接受免疫检查点阻断疗法。在一些实施方案中，受试者正在接受、已接受或将接受某些其他癌症治疗剂(例如，包括但不限于共刺激、溶瘤病毒、CAR T细胞、转基因TCR、TIL、疫苗、BiTE、ADC、细胞因子、先天免疫调节剂，或这些的任何组合)。在某些实施方案中，受试者是已接受新辅助免疫疗法，包括免疫检查点阻断(例如，抗CTLA-4、抗PD-1和/或抗PD-L1)的人患者。在某些实施方案中，受试者是未接受和/或将不接受新辅助免疫疗法，包括免疫检查点阻断(例如，抗CTLA-4、抗PD-1和/或抗PD-L1)的人患者。在某些实施方案中，受试者是其肿瘤对新辅助疗法没有客观反应(如通过实体瘤反应评价标准(RECIST)或免疫相关反应标准(irRC)所定义)(例如，疾病稳定、疾病进展)的人患者。在某些实施方案中，受试者是其靶病变对新辅助疗法有客观反应和/或正在客观反应(例如，部分反应、完全反应)的人患者。非靶病变可能表现出不完全反应、疾病稳定或疾病进展。在某些实施方案中，受试者是有资格在辅助(术后)环境中接受免疫疗法的人患者。在某些实施方案中，受试者是驯养动物，诸如狗、猫、牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施方案中，受试者是伴侣动物，诸如狗或猫。在某些实施方案中，受试者是家畜，诸如牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施方案中，受试者是动物园动物。在另一个实施方案中，受试者是研究动物，诸如啮齿动物、猪、狗或非人灵长类动物。在某些实施方案中，受试者是非人转基因动物，诸如转基因小鼠或转基因猪。
V.药盒
本公开还提供了可用于实施如本文所提供的技术的药盒。在一些实施方案中，药盒包括本文所述的组合物或药物组合物和容器(例如小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配器包或其他合适的容器)。在一些实施方案中，药盒包括诸如注射器、袋等的递送技术或其组分，其可作为单次和/或多次使用物品提供。在一些实施方案中，本文所述的组合物或药物组合物的一种或多种组分在一个或多个容器中单独提供。例如，在一些实施方案中，组合物的单独组分(例如，本文所述的那些)可在单独的容器中提供。在一些此类实施方案中，生物材料的单独组分(例如，本文所述的那些，例如但不限于透明质酸、壳聚糖、泊洛沙姆等)可各自独立地作为干燥冻干粉末、干燥颗粒或液体提供。在一些实施方案中，组合物的单独组分可作为容器中的单一混合物提供。在一些此类实施方案中，单一混合物可作为干燥冻干粉末、干燥颗粒或液体(例如，均匀液体)提供。
在一些实施方案中，本文所述的组合物可作为容器中的预成型的聚合物网络生物材料(掺有髓源性抑制性细胞功能的调节剂)提供。在一些实施方案中，此类预成型的聚合物网络生物材料(例如，水凝胶)可以干燥状态提供。在一些实施方案中，此类预成型的聚合物网络生物材料(呈粘性聚合物溶液的形式)可在容器中提供。
在一些实施方案中，所提供的药盒可任选地包括包含用于稀释或悬浮本文所述的组合物或药物组合物的药物赋形剂的容器。在一些实施方案中，所提供的药盒可包括包含水溶液的容器。在一些实施方案中，所提供的药盒可包括包含缓冲溶液的容器。
在一些实施方案中，所提供的药盒可包括有效载荷，诸如本文所述的治疗剂。例如，在一些实施方案中，有效载荷可在单独的容器中提供，使得它可在施用于受试者之前被添加到生物材料制备剂液体混合物(例如，如本文所述)中。在一些实施方案中，可将有效载荷掺入本文所述的生物材料制备剂中。
在某些实施方案中，本文所述的药盒还包括用于实施本文所述的方法的说明书。本文所述的药盒还可包括监管机构诸如美国食品药品监督管理局(FDA)所要求的信息。在某些实施方案中，包含在本文所提供的药盒中的信息是例如用于治疗癌症的处方信息。说明书可以各种形式存在于药盒中，所述形式中的一种或多种可存在于所述药盒中。这些说明可存在的一种形式如在合适的介质或基底(例如，在其上打印信息的一张纸或多张纸)上、在药盒的包装中、在包装插页中等打印的信息。另一种方式可以是计算机可读介质，例如软磁盘、CD、USB驱动器等，其上已经记录了说明信息。可存在的又一方式是网站地址，其可经由互联网用以存取说明信息。任何便利的方式均可存在于药盒中。
本发明的其他特征将在以下示例性实施方案的描述过程中变得明显，这些示例性实施方案是为了说明本发明而给出而不旨在限制本发明。
例示
为了使本文描述的发明可被更充分地理解，提出以下实施例。应当理解，这些实施例仅用于说明目的，而不应被解释为以任何方式限制本发明。
实施例1.掺入和释放髓源性抑制性细胞调节剂的示例性组合物的表征。
在一些实施方案中，示例性组合物可用于在一段时间内提供一种或多种掺入其中的有效载荷(例如，髓源性抑制性细胞调节剂)的释放。本实施例描述了包含如本文所述的生物材料组合物的某些测试组合物(例如，其可包含泊洛沙姆和/或碳水化合物聚合物，例如透明质酸和/或壳聚糖或其变体)关于掺入其中的髓源性抑制性细胞功能的调节剂在一段时间内的释放的表征。在一些实施方案中，掺入的髓源性抑制性细胞功能的调节剂可以是或包含亲水剂。在一些此类实施方案中，至少10％(包括例如至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或更多)的掺入的髓源性抑制性细胞功能的亲水性调节剂可在6小时、12小时、18小时、24小时、48小时、72小时或更长时间内释放。在一些实施方案中，掺入的髓源性抑制性细胞功能的调节剂可以是或包含亲脂剂。在一些此类实施方案中，至少10％(包括例如至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或更多)的掺入的髓源性抑制性细胞功能的亲脂性调节剂可在6小时、12小时、18小时、24小时、48小时、72小时或更长时间内释放。
在一些实施方案中，可在体外评估来自示例性组合物的掺入的髓源性抑制性细胞功能的调节剂的释放动力学。在某些实施方案中，可在37℃下在PBS(pH 7.4)中评估示例性髓源性抑制性细胞功能的调节剂的体外释放速率。在一些实施方案中，至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％的示例性髓源性抑制性细胞功能的调节剂在组合物制备测试开始时间点后约12小时内释放。在一些实施方案中，少于100％、少于90％、少于80％、少于70％、少于60％、少于50％、少于40％、少于30％、少于20％或少于10％的示例性髓源性抑制性细胞功能的调节剂在组合物制备测试开始时间点后约3小时内释放。
在一些实施方案中，可在体内评估来自示例性组合物的掺入的髓源性抑制性细胞功能的调节剂的释放动力学。在某些实施方案中，可通过向小鼠受试者的乳腺脂肪垫施用组合物来评估示例性髓源性抑制性细胞功能的调节剂的体内释放速率。在一些实施方案中，至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％的示例性髓源性抑制性细胞功能的调节剂在组合物植入时间点后约12小时内在体内释放。在一些实施方案中，少于100％、少于90％、少于80％、少于70％、少于60％、少于50％、少于40％、少于30％、少于20％或少于10％的示例性组合物体积和/或重量在组合物植入时间点后约4个月内存在。
实施例2.本文所述的示例性组合物的制备和用途
本实施例描述了包含聚合生物材料和髓源性抑制性细胞功能的调节剂的示例性组合物的鉴定和/或表征，特别是通过评估其延长一个或多个已经历肿瘤切除的受试者的存活的能力。因此，本实施例还描述了可用于癌症治疗的包含聚合生物材料和髓源性抑制性细胞的调节剂的示例性组合物(例如，如本文所述)的鉴定和/或表征。在一些实施方案中，此类包含聚合生物材料和髓源性抑制性细胞的调节剂的示例性组合物可抑制、调节和/或耗竭髓源性抑制性细胞(例如，中性粒细胞)。
在一些实施方案中，与不施用此类组合物(例如，聚合生物材料，没有髓源性抑制细胞的调节剂)时观察到的存活率相比，在肿瘤切除后将包含聚合生物材料和髓源性抑制性细胞的调节剂的组合物施用至靶部位增加了已经历肿瘤切除的受试者的存活率。
在一些实施方案中，癌症动物模型可用于鉴定和/或表征包含聚合生物材料和髓源性抑制性细胞的调节剂的组合物。例如，对荷瘤小鼠进行肿瘤切除，并将本文所述的组合物，例如包含聚合生物材料和髓源性抑制性细胞的调节剂的组合物施用于肿瘤切除部位。然后监测治疗的受试者的存活。在一些实施方案中，当包含聚合生物材料和髓源性抑制性细胞的调节剂的组合物的特征在于当如本实施例中所述在体内测试时，与对照参考(例如，其中未施用包含聚合生物材料和髓源性抑制性细胞的调节剂的组合物的对照)中观察到的相比，其延长所治疗受试者的存活，例如至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月或更长时间，则包含聚合生物材料和髓源性抑制性细胞的调节剂的组合物被认为和/或确定为根据本公开是有用的。例如，在一些实施方案中，对照参考可以是在不存在髓源性抑制性细胞功能的调节剂的情况下施用聚合生物材料。在一些实施方案中，对照参考可以是施用溶液形式的髓源性抑制性细胞功能的调节剂。或者，在一些实施方案中，与在对照参考(例如，如本文所述)中观察到的发生率相比，当提供的包含生物材料制备剂和髓源性抑制性细胞的调节剂的组合物在肿瘤切除部位处施用后，肿瘤切除后(例如，当测试受试者是小鼠受试者时肿瘤切除后至少1个月，或者当测试受试者是人受试者时肿瘤切除后至少3个月)肿瘤复发和/或转移的发生率降低例如至少10％或更多(包括例如，至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或更多)时，所述组合物被认为和/或确定为根据本公开可用于治疗癌症(包括例如预防或降低肿瘤复发或转移的可能性)。
在一些实施方案中，用100,000个乳腺癌细胞(例如，4T1-Luc2细胞)原位接种雌性BALB/cJ小鼠。十天后，手术切除肿瘤，并且将(i)本文描述的组合物，例如，包含聚合生物材料和髓源性抑制性细胞的调节剂的组合物、(ii)包含聚合生物材料但不含髓源性抑制性细胞的调节剂的组合物和/或(iii)阴性对照组合物(例如，不含此类组合物的缓冲溶液)施用到切除腔内。可监测动物存活以检查抗肿瘤免疫的诱导。在一些实施方案中，为确认包含聚合生物材料和髓源性抑制性细胞的调节剂的组合物例如通过调节髓源性抑制性细胞(例如，中性粒细胞)的募集和/或存活和/或增殖机械地发挥作用，可在抑制髓源性抑制性细胞(例如，中性粒细胞)的募集和/或存活和/或增殖后监测动物存活。在一些实施方案中，为确认施用的包含聚合生物材料和髓源性抑制性细胞的调节剂的组合物通过调节髓源性抑制性细胞效应子功能机械地发挥作用，可在调节髓源性抑制性细胞效应子功能后监测动物存活(例如，如本文所述)。
为评估所施用的组合物是否诱导适应性抗肿瘤免疫反应，可在特定白细胞亚群(例如，NK细胞、CD4+T细胞或CD8+T细胞)耗竭后监测动物存活。
示例性液体制备剂：在一些实施方案中，如下制备包含聚合生物材料和髓源性抑制性细胞的调节剂的组合物的液体制备剂。例如，在一种情况下，在适于注射施用的缓冲体系中制备1-5重量百分比(重量％)的壳聚糖(例如但不限于羧甲基壳聚糖)和浓度为12.5％或更低(例如，在一些实施方案中6-11％)的泊洛沙姆407(P407)。在一些实施方案中，在适于注射施用的缓冲体系中制备2.5重量百分比(重量％)的羧甲基壳聚糖(CMCH)(例如，从Heppe Medical Chitosan获得，部件号43002，批号312-210519-02)和浓度为12.5％或更低(例如，在一些实施方案中6-11％)的泊洛沙姆407(P407)。在另一种情况下，在适于注射施用的缓冲体系中制备5重量％的CMCH(例如，从HeppeMedical Chitosan获得，部件号43002，批号312-210519-02)和浓度为12.5％或更低(例如，在一些实施方案中6-11％)的P407。在另一种情况下，在适于注射施用的缓冲体系中制备1-10重量％低分子量(＜500kDa(例如，在一些实施方案中100-200kDa))透明质酸(HA)和浓度为6-11重量％(例如，在一些实施方案中10重量％)的P407。在另一种情况下，在适于注射施用的缓冲体系中制备1-5重量％高分子量(＞500kDa(例如，在一些实施方案中700-800kDa))透明质酸(HA)和浓度为6-11重量％(例如，在一些实施方案中9重量％)的P407。在另一种情况下，在适于注射施用的缓冲体系中制备1-5重量％高分子量(＞500kDa(例如，在一些实施方案中700-800kDa))透明质酸(HA)和浓度为6-11重量％(例如，在一些实施方案中11重量％)的P407。例如，在一些实施方案中，此类缓冲体系具有生理pH。将液体制备剂装载到1mL注射器中以供施用。将髓源性抑制性细胞的调节剂与聚合生物材料组合物混合。
示例性小鼠肿瘤模型：在一些实施方案中，使用6-8周龄雌性BALB/c小鼠(Jackson实验室，#000651)进行动物实验。对于动物存活研究，将大约105个4T1-Luc2细胞原位接种到小鼠的第四个乳腺脂肪垫中。用卡尺测量肿瘤大小。在大小匹配后，将小鼠随机分配到治疗组，并在肿瘤接种后第10天进行手术。对于原发性肿瘤切除，用2％异氟醚麻醉小鼠，切除肿瘤，并在手术时将包含聚合生物材料和髓源性抑制性细胞的调节剂的组合物施用于肿瘤切除部位。在某些实施方案中，将包含聚合生物材料和髓源性抑制性细胞的调节剂的组合物在体温下胶凝，并在手术时施用于肿瘤切除部位。
实施例3.本文所述的包含BTK抑制剂的示例性组合物的制备和用途
在某些实施方案中，与接受不含BTK抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和BTK抑制剂(例如，泽布替尼)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含BTK抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和BTK抑制剂(例如，泽布替尼)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
如图1所示，与接受包含10％重量/重量的泊洛沙姆407和3％重量/重量的187kDaHA且不含BTK抑制剂的组合物的对照组和接受包含15％重量/重量的泊洛沙姆407的组合物的对照组相比，在肿瘤切除部位接受包含10％重量/重量的泊洛沙姆407和3％重量/重量的187kDa HA的聚合生物材料以及BTK抑制剂(例如，泽布替尼，例如，在一些实施方案中剂量为1.25mg/小鼠)的组合物的肿瘤切除小鼠组存活了更长的时间。
实施例4.本文所述的包含CSF1R抑制剂的示例性组合物的制备和用途
在某些实施方案中，与接受不含CSF1R抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和CSF1R抑制剂(例如，依地替尼)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含CSF1R抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和CSF1R抑制剂(例如，依地替尼)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
实施例5.本文所述的包含酪氨酸激酶抑制剂的示例性组合物的制备和用途
在某些实施方案中，与接受不含酪氨酸激酶抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和酪氨酸激酶抑制剂(例如，达沙替尼)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含酪氨酸激酶抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和酪氨酸激酶抑制剂(例如，达沙替尼)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
实施例6.本文所述的包含COX1和/或COX2抑制剂的示例性组合物的制备和用途
在某些实施方案中，与接受不含COX1和/或COX2抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和COX1和/或COX2抑制剂(例如，酮咯酸)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含COX1和/或COX2抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和COX1和/或COX2抑制剂(例如，酮咯酸)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
如图2A和图2B所示，与接受10％重量/重量的泊洛沙姆407和3％重量/重量的187kDa HA且不含COX1和/或COX2抑制剂的组合物的对照组和接受包含15％重量/重量的泊洛沙姆407的组合物的对照组相比，在肿瘤切除部位接受包含10％重量/重量的泊洛沙姆407和3％重量/重量的187kDa HA的聚合生物材料以及COX1和/或COX2抑制剂(例如，酮咯酸，例如，在一些实施方案中剂量为6mg/小鼠或9mg/小鼠)的组合物的肿瘤切除小鼠组存活了更长的时间。如图3所示，与接受包含9％重量/重量的泊洛沙姆407和2.2％重量/重量的766kDa HA且不含COX1和/或COX2抑制剂的组合物的对照组相比，在肿瘤切除部位接受9％重量/重量的泊洛沙姆407和2.2％重量/重量的766kDa HA的聚合生物材料以及COX1和/或COX2抑制剂(例如，酮咯酸，包括例如酮咯酸盐例如像但不限于酮洛酸氨丁三醇，例如在一些实施方案中剂量为1.2mg/小鼠)的组合物的肿瘤切除小鼠组存活了更长的时间。
在某些实施方案中，肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)可在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料(例如，包含泊洛沙姆)和COX1和/或COX2抑制剂(例如，氯诺昔康)的组合物。在一些实施方案中，与接受不含COX1和/或COX2抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，此类肿瘤切除小鼠组可存活更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含COX1和/或COX2抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和COX1和/或COX2抑制剂(例如，氯诺昔康)的组合物的肿瘤切除小鼠组可表现出更高的存活率。
实施例7.本文所述的包含特异性促炎症消退介质的示例性组合物的制备和用途
在某些实施方案中，肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)可在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料(例如，包含泊洛沙姆)和特异性促炎症消退介质(例如，RvD2)的组合物。在一些实施方案中，与接受不含特异性促炎症消退介质的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，此类肿瘤切除小鼠组可存活更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含特异性促炎症消退介质的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和特异性促炎症消退介质(例如，RvD2)的组合物的肿瘤切除小鼠组可表现出更高的存活率。
如图4所示，与接受10％重量/重量的泊洛沙姆407和3％重量/重量的187kDa HA且不含特异性促炎症消退介质的组合物的对照组和接受包含15％重量/重量的泊洛沙姆407的组合物的对照组相比，在肿瘤切除部位接受包含10％重量/重量的泊洛沙姆407和3％重量/重量的187kDa HA的聚合生物材料以及特异性促炎症消退介质(例如，消退素D2(RvD2)，例如，在一些实施方案中剂量为2.5μg/小鼠)的组合物的肿瘤切除小鼠组存活了更长的时间。
在某些实施方案中，肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)可在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料(例如，包含泊洛沙姆)和特异性促炎症消退介质(例如，LXA4)的组合物。在一些实施方案中，与接受不含特异性促炎症消退介质的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，此类肿瘤切除小鼠组可存活更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含特异性促炎症消退介质的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和特异性促炎症消退介质(例如，LXA4)的组合物的肿瘤切除小鼠组可表现出更高的存活率。
实施例8.本文所述的包含PDE5抑制剂的示例性组合物的制备和用途
在某些实施方案中，与接受不含PDE5抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和PDE5抑制剂(例如，西地那非)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含PDE5抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和PDE5抑制剂(例如，西地那非)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
实施例9.本文所述的包含IAP抑制剂的示例性组合物的制备和用途
在某些实施方案中，与接受不含IAP抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和IAP抑制剂(例如，比瑞那帕)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含IAP抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和IAP抑制剂(例如，比瑞那帕)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
实施例10.本文所述的包含TGFβR1抑制剂的示例性组合物的制备和用途
在某些实施方案中，与接受不含TGFβR1抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和TGFβR1抑制剂(例如，加仑替尼)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含TGFβR1抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和TGFβR1抑制剂(例如，加仑替尼)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
实施例11.本文所述的包含C-C基序趋化因子信号传导通路和/或C-X-C基序趋化因子信号传导通路的抑制剂的示例性组合物的制备和用途
在某些实施方案中，与接受不含CCR2抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和CCR2抑制剂(例如，BMS-813160)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含CCR2抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和CCR2抑制剂(例如，BMS-813160)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
在某些实施方案中，与接受不含CCR2抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和CCR2抑制剂(例如，BMSCCR2 22)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含CCR2抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和CCR2抑制剂(例如，BMSCCR2 22)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
在某些实施方案中，与接受不含CCR2抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和CCR2抑制剂(例如，MK-0812)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含CCR2抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和CCR2抑制剂(例如，MK-0812)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
在某些实施方案中，与接受不含CCR2抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和CCR2抑制剂(例如，CCX872)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含CCR2抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和CCR2抑制剂(例如，CCX872)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
在某些实施方案中，与接受不含CCR2抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和CCR2抑制剂(例如，PF-04136309)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含CCR2抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和CCR2抑制剂(例如，PF-04136309)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
在某些实施方案中，与接受不含CCL2抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和CCL2抑制剂(例如，宾达利)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含CCL2抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和CCL2抑制剂(例如，宾达利)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
在某些实施方案中，与接受不含CXCR1/2抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和CXCR1/2抑制剂(例如，瑞帕利辛)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含CXCR1/2抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和CXCR1/2抑制剂(例如，瑞帕利辛)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
在某些实施方案中，与接受不含CXCR4/CXCL12信号传导抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和CXCR4/CXCL12信号传导抑制剂(例如，普乐沙福)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含CXCR4/CXCL12信号传导抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和CXCR4/CXCL12信号传导抑制剂(例如，普乐沙福)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
如图5所示，与接受10％重量/重量的泊洛沙姆407和3％重量/重量的187kDa HA且不含CXCR4/CXCL12信号传导抑制剂的组合物的对照组和接受15％重量/重量的泊洛沙姆407的组合物的对照组相比，在肿瘤切除部位接受包含10％重量/重量的泊洛沙姆407和3％重量/重量的187kDa HA的聚合生物材料以及CXCR4/CXCL12信号传导抑制剂(例如，普乐沙福，例如，在一些实施方案中剂量为1.25mg/小鼠)的组合物的肿瘤切除小鼠组存活了更长时间。
实施例12.本文所述的包含甲福明的示例性组合物的制备和用途
在某些实施方案中，与接受不含甲福明的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和甲福明的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含甲福明的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和甲福明的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
实施例13.本文所述的包含NOD1/2抑制剂的示例性组合物的制备和用途
在某些实施方案中，与接受不含NOD1/2抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和NOD1/2抑制剂(例如，M-TriDAP)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含NOD1/2抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和NOD1/2抑制剂(例如，M-TriDAP)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
实施例14.本文所述的包含TREM-1和/或TREM-2抑制剂的示例性组合物的制备和用途
在某些实施方案中，与接受不含TREM-1抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和TREM-1抑制剂(例如，PY159)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含TREM-1抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和TREM-1抑制剂(例如，PY159)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
在某些实施方案中，与接受不含TREM-2抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和TREM-2抑制剂(例如，PY314)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含TREM-2抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和TREM-2抑制剂(例如，PY314)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
实施例15.本文所述的包含组织蛋白酶G抑制剂的示例性组合物的制备和用途
在某些实施方案中，与接受不含组织蛋白酶G抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和组织蛋白酶G抑制剂(例如，抑肽酶)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含组织蛋白酶G抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和组织蛋白酶G抑制剂(例如，抑肽酶)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
实施例16.本文所述的包含弹性蛋白酶抑制剂的示例性组合物的制备和用途
在某些实施方案中，与接受不含弹性蛋白酶抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和弹性蛋白酶抑制剂(例如，BMS-P5)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含弹性蛋白酶抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和弹性蛋白酶抑制剂(例如，BMS-P5)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
在某些实施方案中，与接受不含弹性蛋白酶抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和弹性蛋白酶抑制剂(例如，GSK199)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含弹性蛋白酶抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和弹性蛋白酶抑制剂(例如，GSK199)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
在某些实施方案中，与接受不含弹性蛋白酶抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和弹性蛋白酶抑制剂(例如，GSK484)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含弹性蛋白酶抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和弹性蛋白酶抑制剂(例如，GSK484)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
实施例17.本文所述的包含CD47抑制剂的示例性组合物的制备和用途
在某些实施方案中，与接受不含CD47抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和CD47抑制剂(例如，莫洛利单抗)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含CD47抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和CD47抑制剂(例如，莫洛利单抗)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
实施例18.本文所述的包含MMP抑制剂的示例性组合物的制备和用途
在某些实施方案中，与接受不含MMP抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和MMP抑制剂(例如，JNJ0966)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含MMP抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和MMP抑制剂(例如，JNJ0966)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
实施例19.本文所述的包含腺苷通路抑制剂的示例性组合物的制备和用途
在某些实施方案中，与接受不含A2A和/或A2B受体抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和A2A和/或A2B腺苷受体抑制剂(例如，AB928，也称为依曲地南)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含A2A和/或A2B受体抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和A2A和/或A2B腺苷受体抑制剂(例如，AB928)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
如图6所示，与接受包含10％重量/重量的泊洛沙姆407和3％重量/重量的187kDaHA且不含A2A和/或A2B腺苷受体抑制剂的组合物的对照组和接受包含15％重量/重量的泊洛沙姆407的组合物的对照组相比，在肿瘤切除部位接受包含有包含10％重量/重量的泊洛沙姆407和3％重量/重量的187kDa HA的聚合生物材料以及A2A和/或A2B腺苷受体抑制剂(例如，AB928，例如，在一些实施方案中剂量为1.25mg/小鼠)的组合物的肿瘤切除小鼠组存活了更长的时间。
在某些实施方案中，与接受不含A2A和/或A2B受体抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和A2A和/或A2B腺苷受体抑制剂(例如，茶碱)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含A2A和/或A2B受体抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和A2A和/或A2B受体抑制剂(例如，茶碱)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
在某些实施方案中，与接受不含A2A抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和A2A抑制剂(例如，伊曲茶碱、AZD4635、MK-3814和/或其任何组合)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含A2A抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和A2A抑制剂(例如，伊曲茶碱、AZD4635、MK-3814和/或其任何组合)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
在某些实施方案中，与接受不含A2B抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和A2B抑制剂(例如，咯嗪)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含A2B抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和A2B抑制剂(例如，咯嗪)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
在某些实施方案中，与接受不含CD73抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和CD73抑制剂(例如，AB680、BMS-986179、MEDI9447和/或其组合)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含CD73抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和CD73抑制剂(例如，AB680、BMS-986179、MEDI9447和/或其组合)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。在某些实施方案中，与接受不含P2RX7信号传导抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和P2RX7信号传导抑制剂(例如，GSK1482160、JNJ-5417544、JNJ-479655和/或其任何组合)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含P2RX7信号传导抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和P2RX7信号传导抑制剂(例如，GSK1482160、JNJ-5417544、JNJ-479655和/或其任何组合)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
实施例20.本文所述的包含ADAR1抑制剂的示例性组合物的制备和用途
在某些实施方案中，与接受不含ADAR1抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和ADAR1抑制剂(例如，8-氮杂腺苷)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含ADAR1信号传导抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和ADAR1抑制剂(例如，8-氮杂腺苷)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
实施例21.本文所述的包含血管紧张素II受体拮抗剂的示例性组合物的制备和用途
在某些实施方案中，与接受不含血管紧张素II受体拮抗剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和血管紧张素II受体拮抗剂(例如，缬沙坦)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含血管紧张素II受体拮抗剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和血管紧张素II受体拮抗剂(例如，缬沙坦)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
如图7所示，与接受11％重量/重量的泊洛沙姆407和1.8％的766kDa HA且不含血管紧张素II受体拮抗剂的组合物的对照组相比，在肿瘤切除部位接受11％重量/重量的泊洛沙姆407和1.8％重量/重量的766kDa HA的聚合生物材料以及血管紧张素II受体拮抗剂(例如，缬沙坦，例如，在一些实施方案中剂量为1mg/小鼠)的组合物的肿瘤切除小鼠组存活了更长的时间。
实施例22.本文所述的包含多巴胺能受体抑制剂和/或抗精神病药的示例性组合物的制备和用途
在某些实施方案中，与接受不含多巴胺能受体抑制剂和/或抗精神病药的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和多巴胺能受体抑制剂和/或抗精神病药(例如，丙氯拉嗪)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含多巴胺能受体抑制剂和/或抗精神病药的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和多巴胺能受体抑制剂和/或抗精神病药(例如，丙氯拉嗪)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
实施例23.本文所述的包含TAM家族受体酪氨酸激酶信号传导通路抑制剂的示例性组合物的制备和用途
在某些实施方案中，与接受不含TAM家族受体酪氨酸激酶信号传导通路抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和TAM家族受体酪氨酸激酶信号传导通路抑制剂(例如，卡博替尼、梅沙替尼、BMS-77607、S49076、ONO-7476、RXDX-106、LDC1267、司曲替尼、UNC2025和/或其任何组合)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含TAM家族受体酪氨酸激酶信号传导通路抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和TAM家族受体酪氨酸激酶信号传导通路抑制剂(例如，卡博替尼、梅沙替尼、BMS-77607、S49076、ONO-7476、RXDX-106、LDC1267、司曲替尼、UNC2025和/或其任何组合)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
实施例24.本文所述的包含IL-4R信号传导抑制剂的示例性组合物的制备和用途
在某些实施方案中，与接受不含IL-4R信号传导抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和白介素-4受体(IL-4R)信号传导抑制剂(例如，伏立诺他)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含IL-4R信号传导抑制剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和IL-4R信号传导抑制剂(例如，伏立诺他)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
实施例25.本文所述的包含皮质类固醇的示例性组合物的制备和用途
在某些实施方案中，与接受不含皮质类固醇的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和皮质类固醇(例如，地塞米松)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含皮质类固醇的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和皮质类固醇(例如，地塞米松)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
实施例26.本文所述的包含谷氨酸门控氯离子通道激活剂和/或P2RX4、P2RX7和/或α7nAChR正变构效应物的示例性组合物的制备和用途
在某些实施方案中，与接受不含谷氨酸门控氯离子通道激活剂和/或P2RX4、P2RX7和/或α7nAChR正变构效应物的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和谷氨酸门控氯离子通道激活剂和/或嘌呤能受体P2X4(P2RX4)、嘌呤能受体P2X7(P2RX7)和/或α7烟碱性乙酰胆碱受体(α7nAChR)正变构效应物(例如，伊维菌素)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含谷氨酸门控氯离子通道激活剂和/或P2RX4、P2RX7和/或α7nAChR正变构效应物的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和谷氨酸门控氯离子通道激活剂和/或P2RX4、P2RX7和/或α7nAChR正变构效应物(例如，伊维菌素)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
实施例27.本文所述的包含β-肾上腺素能受体拮抗剂的示例性组合物的制备和用途
在某些实施方案中，与接受不含β-肾上腺素能受体拮抗剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，在肿瘤切除部位接受如本文所述的包含聚合生物材料和β-肾上腺素能受体拮抗剂(例如，普萘洛尔和/或噻吗洛尔)的组合物的肿瘤切除小鼠组(例如，如实施例2所述制备)存活了更长的时间(例如，长至少10％、20％、30％、40％、50％或更多)。此外，与接受不含β-肾上腺素能受体拮抗剂的对照参考组合物的对照肿瘤切除小鼠相比，接受所述包含聚合生物材料和β-肾上腺素能受体拮抗剂(例如，普萘洛尔)的组合物的肿瘤切除小鼠组表现出更高的存活率。
等效物和范围
在权利要求中，除非指明相反情况或另外从上下文明显看出，否则冠词诸如“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”可意指一个/种或多于一个/种。除非指明相反情况或另外从上下文明显看出，否则如果一个、多于一个或所有组成员存在于给定产品或方法中、被用于给定产品或方法或以其他方式与给定产品或方法相关，则认为在组的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或描述是满足的。本发明包括其中所述组中恰好一个成员存在于给定产品或方法中、被用于给定产品或方法或以其他方式与给定产品或方法相关的实施方案。本发明包括其中多于一个或所有的组成员存在于给定产品或方法中、被用于给定产品或方法或以其他方式与给定产品或方法相关的实施方案。
此外，本发明涵盖所有的变化、组合和排列，其中来自所列出的权利要求中的一项或多项的一个或多个限制、要素、条款和描述性术语被引入到另一项权利要求。例如，任何从属于另一项权利要求的权利要求可被修改以包括在任一其他从属于同一基本权利要求的权利要求中所见的一个或多个限制。在要素被呈现为列表(例如呈Markush组格式)时，所述要素的每个子组也被公开，并且任何要素均可从所述组移除。应理解，一般来说，在本发明或本发明的方面被称作包含特定要素和/或特征的情况下，本发明或本发明的方面的某些实施方案由此类要素和/或特征组成或者基本上由此类要素和/或特征组成。为简单起见，那些实施方案在本文中并非都具体陈述。还应注意，术语“包含”和“含有”旨在为开放的并且容许包括另外的要素或步骤。在给出范围时，端点被包括在内。此外，除非另外指示或另外从上下文和本领域普通技术人员的理解显而易见，否则在本发明的不同实施方案中，表述为范围的值可假定为任何特定值或所述范围内的子范围，到所述范围的下限的单位的十分之一，除非在上下文中另有明确规定。
本领域技术人员将会认识到或仅使用常规实验即能够确定本文所述的本发明的具体实施方案的许多等效方案。应当了解的是，除非另外指明或除非对于本领域的普通技术人员来说显然将会出现矛盾或不一致，否则本发明涵盖了所有变化、组合以及排列，其中来自所列权利要求中的一项或多项的一个或多个限制、要素、条款、描述性术语等被引入从属于同一基本权利要求(或相关的任何其他权利要求)的另一权利要求中。此外，还应当了解的是，本发明的任何实施方案或方面可以明确地被排除在权利要求之外，无论在说明书中是否叙述了特定的排除。本发明的范围并非旨在限于以上描述，而是如以下权利要求所阐述。

Claims (49)

1.一种方法，所述方法包括以下步骤：
在患有癌症的受试者的肿瘤切除部位术中施用：
生物材料制备剂和髓源性抑制性细胞功能的调节剂的组合。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述髓源性抑制性细胞功能的调节剂是或包括中性粒细胞功能的调节剂。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述中性粒细胞功能的调节剂是或包括(i)抑制中性粒细胞募集、(ii)抑制中性粒细胞存活和/或增殖，和/或(iii)调节中性粒细胞相关效应子功能的剂。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述调节中性粒细胞相关效应子功能的剂的特征在于其调节一种或多种免疫调节细胞因子和/或趋化因子的产生和/或分泌的能力。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述调节中性粒细胞相关效应子功能的剂的特征在于其抑制一种或多种免疫抑制细胞因子和/或趋化因子的产生和/或分泌的能力。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述调节中性粒细胞相关效应子功能的剂的特征在于其刺激一种或多种免疫刺激细胞因子和/或趋化因子的产生和/或分泌的能力。
7.如权利要求3-6中任一项所述的方法，其中所述调节中性粒细胞相关效应子功能的剂的特征在于其抑制中性粒细胞在所述肿瘤切除部位对细胞外基质的修饰的能力。
8.如权利要求2-7中任一项所述的方法，其中所述中性粒细胞功能的调节剂选自由以下组成的组：组织蛋白酶G抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、CD74抑制剂、CD47抑制剂、腺苷通路(CD39、CD73、A2AR、A2BR)抑制剂、ADAR1抑制剂、基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂、蛋白精氨酸脱亚胺酶4(PAD4)抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、凋亡抑制蛋白(IAP)抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、嘌呤能受体P2X 7(P2RX7)抑制剂、集落刺激因子1受体(CSF1R)抑制剂、磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂、特异性促炎症消退介质(SPM)的激活剂、TGF TGFβR1R1抑制剂、CC趋化因子抑制剂(例如，CCR抑制剂、CCL抑制剂)、CXC趋化因子抑制剂(例如，CXCR抑制剂、CXCL抑制剂)、甲福明、TREM-1和/或TREM-2抑制剂、白介素34(IL-34)信号传导抑制剂、嘌呤能受体P2X4(P2RX4)抑制剂、白介素1α(IL-1α)信号传导抑制剂、多巴胺能受体抑制剂和/或抗精神病剂、中性粒细胞减少症引发剂、TAM家族受体酪氨酸激酶信号传导通路抑制剂、白细胞相关免疫球蛋白样受体1(LAIR-1)抑制剂、白细胞免疫球蛋白样受体(LILR)相关信号传导通路调节剂、c-Kit相关信号传导通路抑制剂、MET相关信号传导通路抑制剂、白介素4受体(IL-4R)信号传导抑制剂、单胺氧化酶A(MAO-A)抑制剂、补体成分C5a和/或C5a受体抑制剂、皮质类固醇、谷氨酸门控氯离子通道激活剂和/或P2RX4、P2RX7和/或α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)正变构效应物、β-肾上腺素能受体拮抗剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、血管生成素信号传导调节剂及其任何组合。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述生物材料制备剂包含一种或多种聚合物。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述生物材料制备剂是温度响应性的。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述温度响应性生物材料制备剂的临界胶凝温度(CGT)为20-39℃。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中所述温度响应性生物材料包含泊洛沙姆。
13.如权利要求10-12中任一项所述的方法，其中所述温度响应性生物材料包含泊洛沙姆和不是泊洛沙姆的第二聚合物组分。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述泊洛沙姆以12.5％(重量/重量)或更低的浓度存在于所述生物材料制备剂中。
15.如权利要求13或14所述的方法，其中所述第二聚合物组分是或包含碳水化合物聚合物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述生物材料制备剂中的所述碳水化合物聚合物以低于约5％(重量/重量)的浓度存在。
17.如权利要求15或16所述的方法，其中所述碳水化合物聚合物是或包含透明质酸。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述透明质酸具有约50kDa至约2MDa的分子量。
19.如权利要求15或16所述的方法，其中所述碳水化合物聚合物是或包含壳聚糖或修饰的壳聚糖。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述修饰的壳聚糖是或包含羧甲基壳聚糖。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述组合在所述肿瘤切除部位处或2cm内施用。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述肿瘤切除部位的特征在于不存在肉眼残留肿瘤抗原。
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述生物材料制备剂以聚合物网络状态施用。
24.如权利要求23所述的方法，其中聚合物网络状态的所述生物材料制备剂为水凝胶。
25.如权利要求23所述的方法，其中聚合物网络状态的所述生物材料制备剂为粘性溶液或胶体。
26.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述生物材料制备剂以前体状态施用，其中所述前体状态在所述肿瘤切除部位的所述施用后转变为聚合物网络状态。
27.如权利要求23-25中任一项所述的方法，其中所述施用通过植入进行。
28.如权利要求23-26中任一项所述的方法，其中所述施用通过注射进行。
29.如权利要求28所述的方法，其中通过注射施用所述前体状态的所述生物材料制备剂时，所述前体状态在所述肿瘤切除部位的所述施用后转变为所述聚合物网络状态。
30.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述施用与腹腔镜检查同时进行或在腹腔镜检查之后进行。
31.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述施用与微创手术同时进行或在微创手术之后进行。
32.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述施用与机器人手术同时进行或在机器人手术之后进行。
33.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其中所述生物材料制备剂的特征在于储能模量为约100Pa至约50,000Pa。
34.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述施用步骤不包括：(i)将T细胞过继转移给所述受试者；(ii)向所述受试者施用肿瘤抗原；和/或(iii)向所述受试者施用微粒。
35.如权利要求1-34中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移癌。
36.如权利要求35所述的方法，其还包括在所述施用后监测所述受试者中至少一个转移部位的步骤。
37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述组合还包含另外的免疫调节有效载荷。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述免疫调节有效载荷是或包含先天免疫的调节剂。
39.如权利要求37或38所述的方法，其中所述免疫调节有效载荷是或包含髓系细胞功能的调节剂。
40.如权利要求37-39中任一项所述的方法，其中所述免疫调节有效载荷是或包含适应性免疫的调节剂。
41.如权利要求37-40中任一项所述的方法，其中所述免疫调节有效载荷是或包含炎症的调节剂。
42.如权利要求1-41中任一项所述的方法，其中所述生物材料制备剂是体内可生物降解的。
43.如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中所述生物材料制备剂的特征在于，当通过在小鼠受试者的乳腺脂肪垫处施用所述生物材料制备剂进行体内测试时，小于或等于10％的所述生物材料制备剂在所述施用后4个月仍保留在体内。
44.如权利要求1-43中任一项所述的方法，其中当所述组合的特征在于，患有自发转移瘤、在肿瘤切除部位具有所述组合的测试动物组具有比在肿瘤切除部位具有不含所述髓源性抑制性细胞功能的调节剂的生物材料制备剂的可比测试动物组的百分比存活率更高的百分比存活率，如在所述施用后2个月或3个月所评估的。
45.如权利要求24或25所述的方法，其中所述生物材料制备剂的所述聚合物网络状态的特征在于，当通过将所述组合置于PBS(pH7.4)中进行体外测试时，小于100％的所述髓源性抑制性细胞功能的调节剂在3小时内从所述生物材料制备剂中释放出来。
46.如权利要求24、25或45所述的方法，其中所述生物材料制备剂的所述聚合物网络状态的特征在于，当通过将所述组合置于PBS(pH 7.4)中进行体外测试时，至少10％的所述髓源性抑制性细胞功能的调节剂在12小时内从所述生物材料制备剂中释放出来，或者至少40％的所述髓源性抑制性细胞功能的调节剂在48小时内从所述生物材料制备剂中释放出来。
47.如权利要求24-25和45-46中任一项所述的方法，其中所述生物材料制备剂的所述聚合物网络状态的特征在于，当通过在小鼠受试者的乳腺脂肪垫处施用所述组合进行体内测试时，小于或等于50％的所述髓源性抑制性细胞功能的调节剂在所述施用后8小时在体内释放。
48.如权利要求24-25和45-47中任一项所述的方法，其中所述生物材料制备剂的所述聚合物网络状态的特征在于它延长了所述髓源性抑制性细胞功能的调节剂的释放，使得当在施用后24小时评估时，与当以溶液形式施用所述髓源性抑制性细胞功能的调节剂时观察到的相比，更多的髓源性抑制性细胞功能的调节剂存在于所述肿瘤切除部位中。
49.一种方法，所述方法包括以下步骤：
切除患有癌症的受试者的肿瘤；和
在所述肿瘤切除部位施用髓源性抑制性细胞功能的调节剂的缓释、单一治疗性聚合生物材料制剂，
其中所述施用步骤不包括：(i)将T细胞过继转移给所述受试者；(ii)向所述受试者施用肿瘤抗原；和(iii)向所述受试者施用微粒。
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