CN116284128A - 一种含吡咯基团的手性膦氧化合物及制备方法和应用 - Google Patents

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CN116284128A CN202310290765.2A CN202310290765A CN116284128A CN 116284128 A CN116284128 A CN 116284128A CN 202310290765 A CN202310290765 A CN 202310290765A CN 116284128 A CN116284128 A CN 116284128A
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Abstract

本申请属于有机化合物技术领域，尤其涉及一种含吡咯基团的手性膦氧化合物及制备方法和应用；本申请提供的含吡咯基团的手性膦氧化合物的制备方法通过银盐或一价铜盐和手性配体催化的炔烃与异氰酸酯的[3+2]环加成反应，构建了新型含吡咯基团的P‑手性膦氧化合物，反应工艺简单、反应条件温和，底物适用范围广泛，且目标产物中含吡咯基团的手性膦氧化合物取得较好的产率和对映选择性，从而解决现有技术中去对称化方法制备手性膦氧化合物存在的底物适用范围较窄、反应条件苛刻以及目标产物收率低的技术问题；同时，本申请还提供了将含吡咯基团的手性膦氧化合物应用在催化剂、抗菌药物活性分子以及连接到生物大分子上的催化和药物化学前景。

Description

一种含吡咯基团的手性膦氧化合物及制备方法和应用
技术领域
本申请属于有机化合物技术领域，尤其涉及一种含吡咯基团的手性膦氧化合物及制备方法和应用。
背景技术
传统制备手性膦氧化合物的方法需要使用化学计量的手性原料或手性试剂，因此，不对称催化的去对称化策略更具有前景，目前应用的不对称催化的去对称化方法制备手性膦氧化合物包括与其它炔烃2+2+2偶联环化、芳香化，得到多芳环化合物；被O或N亲核试剂加成得到烯基；与烯烃发生分子内复分解反应；与叠氮化合物click反应得到三氮唑。
然而目前不对称催化的去对称化方法制备手性膦氧化合物存在底物适用范围较窄，产物的多样性有限，包括官能团相对较少，部分方法只适用于末端炔，部分反应需要加热和/或过渡金属催化以及存在双环加成副反应等缺陷。因此，发展一种操作简单、高效合成的去对称化策略，用于解决目前去对称化方法制备手性膦氧化合物存在的底物适用范围较窄、反应条件苛刻以及目标产物收率低等缺陷具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本申请提供了一种含吡咯基团的手性膦氧化合物及制备方法和应用，用于解决现有技术中去对称化方法制备手性膦氧化合物存在的底物适用范围较窄、反应条件苛刻以及目标产物收率低的技术问题。
本申请第一方面提供了一种含吡咯基团的手性膦氧化合物的制备方法，制备方法包括步骤：
步骤S1、将催化剂、手性配体溶解在溶剂中进行第一反应，得到第一混合物；
步骤S2、将二炔基膦氧化合物、异氰酸酯加入第一混合物中进行第二反应，纯化得到含吡咯基团的手性膦氧化合物；
步骤S1中，所述催化剂为银盐和/或一价铜盐；
步骤S2中，所述第二反应的温度为-30℃～50℃，时间为12-96h。
优选的，步骤S2中，所述二炔基膦氧化合物包括末端炔，所述第二反应的温度为-10℃，时间为72h；
所述二炔基膦氧化合物包括非末端炔，所述第二反应的温度为0℃，时间为72h。
优选的，步骤S1中，第一反应的温度为室温，时间为15min。
以摩尔份计算，步骤S1中，包括1～5摩尔份催化剂和1～5摩尔份手性配体；
步骤S2中，包括10摩尔份二炔基膦氧化合物和10～20摩尔份异氰酸酯。
优选的，以摩尔份计算，步骤S1中，包括2摩尔份催化剂和2摩尔份手性配体；
步骤S2中，包括10摩尔份二炔基膦氧化合物和11摩尔份异氰酸酯。
优选的，步骤S1中，所述银盐选自AgF、AgCl、AgBr、AgOAc、AgOTf、AgBF4、AgSbF6、AgNO3、AgCO3、Ag2SO4、CF3COOAg或Ag2O；
所述一价铜盐选自CuCl、CuBr、CuI、CuCN、CuPF6或Cu2O；
所述手性配体选自L1～L22；
所述溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、甲醇中的至少一种；
L1～L22为：
Figure BDA0004141356600000021
Figure BDA0004141356600000032
本申请第二方面提供了一种含吡咯基团的手性膦氧化合物，所述含吡咯基团的手性膦氧化合物的结构式如式I所示：
Figure BDA0004141356600000031
式I中，R为苯基，萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，苯氧基，含有取代基的苯基以及含有取代基的氨基，其中，所述苯基的取代基为卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的至少一种，所述氨基的取代基为C1-C10脂肪基、C1-C10烷基、苯基、苄基中的至少一种；
R1为H，C1-C10脂肪基，噻吩基，吡啶基，C1-C10烷基，酯基，烷氧基，苯基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为吸电子或给电子保护基，所述吸电子保护基为卤素、硝基、三氟甲基和酯基取代基；所述给电子保护基为甲基、乙基、叔丁基、苯基、酚羟基以及甲氧基；其中，所述酯基取代基为甲酯、乙酯、苄酯；
R2为对甲苯磺酰基，酯基，其中，所述酯基为甲酯、乙酯、异丙酯、叔丁酯、苄酯。
本申请第三方面提供了一种含吡咯基团的手性膦氧化合物的应用；
所述应用具体为在催化剂、抗菌药物活性分子以及可连接到生物大分子中的应用。
综上所述，本申请提供了一种含吡咯基团的手性膦氧化合物及制备方法和应用，其中，含吡咯基团的手性膦氧化合物的制备方法包括在银盐或一价铜盐和手性配体中加入溶剂在室温下搅拌后，加入二炔基膦氧化合物和异氰酸酯在-30℃～50℃反应，纯化后得到含吡咯基团的手性膦氧化合物，反应原理为通过银盐或一价铜盐和手性配体催化的炔烃与异氰酸酯的[3+2]环加成反应，构建了新型含吡咯基团的P-手性膦氧化合物，反应工艺简单、反应条件温和，底物适用范围广泛，且目标产物中含吡咯基团的手性膦氧化合物取得较好的产率和对映选择性，从而解决现有技术中去对称化方法制备手性膦氧化合物存在的底物适用范围较窄、反应条件苛刻以及目标产物收率低的技术问题；同时，本申请提供了含吡咯基团的手性膦氧化合物具有应用在催化剂、抗菌药物活性分子以及连接到生物大分子上的催化和药物化学前景。
附图说明
为了更清楚地说明本申请具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本申请的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本申请实施例2提供的含吡咯基团的手性膦氧化合物的氢谱图，1HNMRspectrum of3aa(400MHz,CDCl3)；
图2为本申请实施例2提供的含吡咯基团的手性膦氧化合物的磷谱图，31PNMRspectrum of3aa(162MHz,CDCl3)；
图3为本申请实施例2提供的含吡咯基团的手性膦氧化合物的碳谱图；13CNMRspectrum of3aa(101MHz,CDCl3)。
具体实施方式
本申请提供了一种含吡咯基团的手性膦氧化合物及制备方法和应用，用于解决现有技术中去对称化方法制备手性膦氧化合物存在的底物适用范围较窄、反应条件苛刻以及目标产物收率低的技术问题；同时，本申请提供了含吡咯基团的手性膦氧化合物具有应用在催化剂、抗菌药物活性分子以及连接到生物大分子上的催化和药物化学前景。
下面将结合附图对本申请的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
实施例1
鉴于现有不对称催化的去对称化方法制备手性膦氧化合物存在底物适用范围较窄，产物的多样性有限，包括官能团相对较少，部分方法只适用于末端炔，部分反应需要加热和/或过渡金属催化以及存在双环加成副反应等缺陷，本申请实施例提供了一种二炔基膦氧化合物出发，基于去对称化策略，通过银盐或一价铜盐催化的炔烃与异氰酸酯的[3+2]环加成反应，构建一类新型含吡咯基团的P-手性膦氧化合物，本发明提供一种操作简单、高效合成的含吡咯基团和炔基的手性膦氧化合物的方法，其反应条件温和，底物适用范围广泛，制备得到了新型含吡咯基团和炔基的P-手性膦氧化合物，从而解决现有技术中去对称化方法制备手性膦氧化合物存在的底物适用范围较窄、反应条件苛刻以及目标产物收率低的技术问题。
其中，反应通式如式1和式2所示。
Figure BDA0004141356600000051
式1和式2中，R为苯基，萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，苯氧基，含有取代基的苯基以及含有取代基的氨基，其中，所述苯基的取代基为卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的至少一种，所述氨基的取代基为C1-C10脂肪基、C1-C10烷基、苯基、苄基中的至少一种。
R1为H，C1-C10脂肪基，噻吩基，吡啶基，C1-C10烷基，酯基，烷氧基，苯基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为吸电子或给电子保护基，所述吸电子保护基为卤素、硝基、三氟甲基和酯基取代基；所述给电子保护基为甲基、乙基、叔丁基、苯基、酚羟基以及甲氧基；其中，所述酯基取代基为甲酯、乙酯、苄酯。
R2为对甲苯磺酰基，酯基，其中，所述酯基为甲酯、乙酯、异丙酯、叔丁酯、苄酯等。
优选地，R为苯基、甲基、叔丁基、二乙胺基、二异丙胺基、二苄胺基；R1为H、环丙基、环己烯基、正丁基、3-氯丙基、甲氧基亚甲基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、苯基、对氯苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基、对甲酯苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、对苯基苯基、对甲氧基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、邻甲氧基苯基；R2为对甲苯磺酰基，甲酯、乙酯、异丙酯、叔丁酯、苄酯。
其中，所述二炔与异氰的摩尔比为1:(1-2)；优选地，为1:1.1。
其中，所述溶剂是甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、甲醇中的一种或多种；优选地，式1为氯仿，式2为氯仿:四氢呋喃＝1:8；所述溶剂的用量为1mL至100mL(以二炔的量为基准)，优选地，浓度为0.1M。
其中，所述添加剂为酸，碱以及分子筛等中的一种或几种；其中，所述酸指三氟乙酸、苯甲酸，所述碱指碳酸钾、磷酸钾、氟化钾、醋酸钠，所述分子筛指球状或粉末状的
Figure BDA0004141356600000061
分子筛；优选地，式1为不添加任何添加剂，式2为添加50mg粉末状/>
Figure BDA0004141356600000062
分子筛。
其中，所述催化剂为AgX1或CuX2，其中X1为F-、Cl-、Br-、OAc-、OTf-、BF4 -、SbF6 -、NO3 -、CO3 2-、SO4 2-、CF3COO-、O2-，其中X2为Cl-、Br-、I-、CN-、PF6 -，O2-；优选地，为Ag2O。
其中，所述配体与催化剂的摩尔比为(1-2):1；优选地，为1:1。
所述催化剂的用量为x mol％，x为1-50，所述x mol％指催化剂占整个反应体系的摩尔百分比；优选地，x为20。
其中，所述反应的温度为-30℃～50℃；优选地，式1为-10℃，式2为0℃。
其中，所述反应的时间为12-96h；优选地，反应时间为为72h。
配体L选自L1-L22；优选地，为L17；
L1-L22为：
Figure BDA0004141356600000071
为进一步说明实施例1记载的含吡咯基团的手性膦氧化合物，本申请实施例还提供了具体制备方法，制备方法如实施例2-6所示。
实施例2
Figure BDA0004141356600000072
在10mL反应管中依次加入Ag2O(2.3mg,0.01mmol)和配体L17(17.4mg,0.02mmol)，1mL无水氯仿，室温反应约15min，然后加入1a(17.4mg,0.1mmol)，-10℃下冷却约10min后，加入2a(10.5μL,0.11mmol)，反应72h后真空浓缩，通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)纯化，得到3aa(无色粘稠液体，25.3mg，93％产率，80％ee)。
核磁共振氢谱、碳谱以及磷谱、质谱以及液相色谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.54(s,1H),7.89–7.79(m,2H),7.57–7.51(m,1H),7.50–7.42(m,2H),7.41–7.37(m,1H),7.13–7.08(m,1H),3.76(s,3H),3.37(d,J＝9.9,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.0(d,J＝1.8Hz),132.5(d,J＝2.9Hz),132.5(d,J＝127.4Hz),130.8(d,J＝11.8Hz),129.6(d,J＝21.9Hz),128.7(d,J＝13.8Hz),125.3(d,J＝14.2Hz),117.7(d,J＝13.2Hz),115.2(d,J＝143.9Hz),93.1(d,J＝31.0Hz),79.5(d,J＝165.6Hz),51.8.
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ1.05.
HRMS(ESI)calcd for C14H12O3NPK m/z[M+K]+:312.0186；found:312.0191.HPLC(Daicel Chiralpak IC,i-PrOH/hexane＝30/70,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm):t1＝29.1min,t2＝52.6min.
实施例3
Figure BDA0004141356600000081
在10mL反应管中依次加入Ag2O(2.3mg,0.01mmol)和配体L17(17.4mg,0.02mmol)，1mL无水氯仿/四氢呋喃(v/v,8/1),室温反应约15min，然后加入1b(30.6mg,0.1mmol)，粉末状
Figure BDA0004141356600000082
分子筛50mg，0℃下冷却约10min后，加入2a(10.5μL,0.11mmol)，反应72h后真空浓缩，通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)纯化，得到3ba(无色粘稠液体，11.2mg，28％产率，90％ee)。
核磁共振氢谱、碳谱以及磷谱、质谱以及液相色谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.35(s,1H),7.55(t,J＝3.5Hz,1H),7.43–7.32(m,5H),7.28–7.25(m,1H),7.21–7.13(m,4H),3.57(s,3H),0.95(d,J＝17.6Hz,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.1(d,J＝1.5Hz),134.5(d,J＝10.6Hz),133.6,132.5(d,J＝1.9Hz),131.4,130.8,130.6,130.4,128.6,127.6,127.2,122.2(d,J＝11.9Hz),120.4(d,J＝3.7Hz),112.8(d,J＝128.3Hz),103.8(d,J＝25.2Hz),83.0(d,J＝151.5Hz),51.6,34.5(d,J＝88.5Hz),24.1(d,J＝2.1Hz).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ24.91.
HRMS(ESI)calcd for C24H24O3NPNa m/z[M+Na]+:428.1386；found:428.1387.HPLC(Daicel Chiralpak IA-3,i-PrOH/hexane＝13/87,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm):t1＝11.1min,t2＝15.2min.
实施例4
Figure BDA0004141356600000091
在10mL反应管中依次加入Ag2O(2.3mg,0.01mmol)和配体L17(17.4mg,0.02mmol)，1mL无水氯仿/四氢呋喃(v/v,8/1),室温反应约15min，然后加入1c(32.8mg,0.1mmol)，粉末状
Figure BDA0004141356600000092
分子筛50mg，0℃下冷却约10min后，加入2a(10.5μL,0.11mmol)，反应72h后真空浓缩，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)纯化，得到3ca(无色粘稠液体，42.4mg，99％产率，94％ee)。
核磁共振氢谱、碳谱以及磷谱、质谱以及液相色谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.51(s,1H),8.62(d,J＝4.7Hz,1H),8.38(d,J＝4.8Hz,1H),7.72–7.49(m,6H),7.39(t,J＝3.6Hz,1H),7.36–7.30(m,2H),7.28–7.21(m,2H),7.08–7.02(m,1H),3.57(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.6(d,J＝1.3Hz),152.0,150.0,148.3,140.9(d,J＝4.3Hz),136.7,135.7,133.1(d,J＝130.1Hz),133.1,132.9,131.5(d,J＝3.0Hz),130.6(d,J＝11.7Hz),130.2(d,J＝20.3Hz),128.9,128.2(d,J＝14.1Hz),125.7,124.7,122.8(d,J＝12.0Hz),122.2,116.2(d,J＝146.0Hz),100.5(d,J＝29.0Hz),84.5(d,J＝164.7Hz),51.5.
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-0.04.
HRMS(ESI)calcd for C24H19O3N3P m/z[M+H]+:428.1159；found:428.1159.HPLC(Daicel Chiralpak IBN-3,i-PrOH/hexane＝25/75,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm):t1＝15.9min,t2＝19.5min.
实施例5
Figure BDA0004141356600000101
在10mL反应管中依次加入Ag2O(2.3mg,0.01mmol)和配体L17(17.4mg,0.02mmol)，1mL无水氯仿/四氢呋喃(v/v,8/1),室温反应约15min，然后加入1d(26.2mg,0.1mmol)，粉末状
Figure BDA0004141356600000102
分子筛50mg，0℃下冷却约10min后，加入2a(10.5μL,0.11mmol)，反应72h后真空浓缩，通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)纯化，得到3da(无色粘稠液体，34.8mg，96％产率，85％ee)。
核磁共振氢谱、碳谱以及磷谱、质谱以及液相色谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.82(s,1H),7.83(dd,J＝14.6,8.0Hz,2H),7.55–7.42(m,3H),7.36(td,J＝3.8,1.8Hz,1H),4.65–4.52(m,2H),4.30–4.24(m,2H),3.80(s,3H),3.40(s,3H),3.04(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.0(d,J＝2.0Hz),133.6(d,J＝128.8Hz),132.0(d,J＝2.9Hz),130.8(d,J＝11.9Hz),130.3,130.2(d,J＝20.9Hz),130.1,128.4(d,J＝13.9Hz),122.9(d,J＝12.6Hz),115.3(d,J＝144.6Hz),100.8(d,J＝28.9Hz),82.0(d,J＝168.9Hz),64.7,60.1(d,J＝2.7Hz),58.3,57.8,51.8.
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ0.41.
HRMS(ESI)calcd for C18H21O5NP m/z[M+H]+:362.1152；found:362.1152.HPLC(Daicel Chiralpak AD-H,i-PrOH/hexane＝20/80,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm):t1＝17.1min,t2＝22.4min.
实施例6
Figure BDA0004141356600000111
在10mL反应管中依次加入Ag2O(2.3mg,0.01mmol)和配体L17(17.4mg,0.02mmol)，1mL无水氯仿/四氢呋喃(v/v,8/1),室温反应约15min，然后加入1e(33.8mg,0.1mmol)，粉末状
Figure BDA0004141356600000112
分子筛50mg，0℃下冷却约10min后，加入2b(14.2mg,0.11mmol)，反应72h后真空浓缩，通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)纯化，得到3eb(无色粘稠液体，42.7mg，92％产率，87％ee)。
核磁共振氢谱、碳谱以及磷谱、质谱以及液相色谱数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.68(s,1H),7.67(dd,J＝14.5,7.3Hz,2H),7.52–7.40(m,2H),7.40–7.29(m,4H),7.18(d,J＝5.0Hz,1H),7.02–6.95(m,1H),6.92–6.81(m,2H),5.04(p,J＝6.2Hz,1H),1.11(d,J＝6.2Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.1(d,J＝1.2Hz),135.6(d,J＝2.1Hz),133.1,133.0(d,J＝128.4Hz),131.9(d,J＝2.9Hz),130.9(d,J＝11.9Hz),130.3,129.6,129.5,129.3,128.3(d,J＝14.1Hz),127.4,126.2(d,J＝15.9Hz),125.2(d,J＝11.4Hz),124.0(d,J＝11.5Hz),120.1(d,J＝4.7Hz),117.8(d,J＝145.0Hz),97.1(d,J＝32.9Hz),87.5(d,J＝175.7Hz),68.6,21.7.
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-0.19.
HRMS(ESI)calcd for C24H20O3NPS2Na m/z[M+Na]+:488.0514；found:488.0512.
HPLC(Daicel Chiralpak IBN-3,i-PrOH/hexane＝17/83,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm):t1＝9.8min,t2＝12.6min.
实施例7
鉴于现有技术中碳手性、轴手性、螺环手性或面手性的膦化合物相较于P-手性膦化合物存在催化和多样化修饰的劣势，本申请提供了一种含吡咯基团的手性膦氧化合物，所述含吡咯基团的手性膦氧化合物的结构式如式I所示：
Figure BDA0004141356600000121
式I中，R为苯基，萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，苯氧基，含有取代基的苯基以及含有取代基的氨基，其中，所述苯基的取代基为卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的至少一种，所述氨基的取代基为C1-C10脂肪基、C1-C10烷基、苯基、苄基中的至少一种；
R1为H，C1-C10脂肪基，噻吩基，吡啶基，C1-C10烷基，酯基，烷氧基，苯基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为吸电子或给电子保护基，所述吸电子保护基为卤素、硝基、三氟甲基和酯基取代基；所述给电子保护基为甲基、乙基、叔丁基、苯基、酚羟基以及甲氧基；其中，所述酯基取代基为甲酯、乙酯、苄酯；
R2为对甲苯磺酰基，酯基，其中，所述酯基为甲酯、乙酯、异丙酯、叔丁酯、苄酯。
对于本申请实施例提供的含吡咯基团的手性膦氧化合物，与手性不在磷原子上的其他手性膦氧化合物相比，本申请实施例提供的手性在磷原子上的磷(P)-手性膦化合物的P-立体中心靠近催化中心，使得立体诱导的手性环境更接近；并且，可以通过P原子取代基的变化对催化剂进行更多样化的修饰，例如可以直接将含吡咯基团的手性膦氧化合物中的炔基基团可以直接还原为烷基，得到一类同时含有烷基和吡咯基团的P-手性膦氧化合物，或将含吡咯基团的手性膦氧化合物中的炔基基团通过CuAAC反应连接氨基酸基团、糖基团或核苷基团从而进一步连接到生物大分子上，而且还可以通过还原膦氧得到P-手性叔膦化合物，具有催化和药物化学前景。
可以直接将含吡咯基团的手性膦氧化合物中的炔基基团可以直接还原为烷基，得到一类同时含有烷基和吡咯基团的P-手性膦氧化合物，或将含吡咯基团的手性膦氧化合物中的炔基基团通过CuAAC反应连接氨基酸基团、糖基团或核苷基团从而进一步连接到生物大分子上，而且还可以通过还原膦氧得到P-手性叔膦化合物的反应通式如式3-5所示：
Figure BDA0004141356600000131
式3-5中，R为苯基，萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，苯氧基，含有取代基的苯基以及含有取代基的氨基，其中，所述苯基的取代基为卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的至少一种，所述氨基的取代基为C1-C10脂肪基、C1-C10烷基、苯基、苄基中的至少一种；
R1为H，C1-C10脂肪基，噻吩基，吡啶基，C1-C10烷基，酯基，烷氧基，苯基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为吸电子或给电子保护基，所述吸电子保护基为卤素、硝基、三氟甲基和酯基取代基；所述给电子保护基为甲基、乙基、叔丁基、苯基、酚羟基以及甲氧基；其中，所述酯基取代基为甲酯、乙酯、苄酯。
R2为对甲苯磺酰基，酯基，其中，所述酯基为甲酯、乙酯、异丙酯、叔丁酯、苄酯；
R3为氨基酸基团，糖基团以及核苷基团。
R4为苄基，含有取代基的苄基，其中，所述取代基为拉电子或给电子保护基，所述拉电子保护基为卤素、硝基、三氟甲基和酯基取代基；所述给电子保护基为甲基、乙基、酚羟基以及甲氧基；其中，所述酯基取代基为甲酯、乙酯、苄酯等。
优选地，R为苯基、甲基、叔丁基、二乙胺基、二异丙胺基、二苄胺基；R1为H、环丙基、环己烯基、正丁基、3-氯丙基、甲氧基亚甲基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、苯基、对氯苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基、对甲酯苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、对苯基苯基、对甲氧基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、邻甲氧基苯基；R2为对甲苯磺酰基，甲酯、乙酯、异丙酯、叔丁酯、苄酯；R3为常见的Fmoc保护的氨基酸基团，糖基团以及核苷基团；R4为苄基，含有取代基的苄基，其中，所述取代基为拉电子或给电子保护基，所述拉电子保护基为卤素、硝基、三氟甲基和酯基取代基，所述给电子保护基为甲基、乙基、酚羟基以及甲氧基；其中，所述酯基取代基为甲酯、乙酯、苄酯等。
式3中，氢化反应的条件为常规的反应条件；
式4中，CuAAC反应的条件为常规的反应条件；
式5中，CuAAC反应的条件为常规的反应条件，手性膦氧化合物通过三氯硅烷还原然后利用硼烷保护得到稳定的手性叔膦化合物。
为进一步说明实施例7记载的含吡咯基团的手性膦氧化合物可以进行多样化的修饰，本申请实施例还提供了进一步衍生得到含有吡咯和烷基的手性膦氧化合物、得到含氨基酸基团的手性膦氧化合物从而可以进一步连接到生物大分子上，得到含有吡咯基的手性叔膦化合物从而可以用于催化活性分子筛选，进一步衍生方法如实施例8-10所示。
实施例8
Figure BDA0004141356600000151
在10mL氢化瓶中依次加入3ca(85.5g,0.2mmol,94％ee)，2mL甲醇,加入10％Pd/C(10mg)后将氢化瓶放入高压釜内，反应在0.2Mpa氢气氛围下室温搅拌过夜，TLC监测3ca反应完全后过滤，用少量甲醇洗涤，滤液旋干，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)纯化，得到4(无色粘稠液体，73.1mg，85％产率，94％ee)。
核磁共振氢谱、碳谱以及磷谱、质谱以及液相色谱数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.51(s,1H),8.45(dd,J＝13.7,4.4Hz,2H),7.58–7.43(m,4H),7.39–7.17(m,5H),7.14–7.03(m,3H),3.52(s,3H),3.17–2.92(m,2H),2.74–2.50(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.7,160.5,152.7(d,J＝2.1Hz),148.9,148.1,137.0,135.9,132.9(d,J＝141.6Hz),132.6,132.1,131.3(d,J＝2.5Hz),130.7(d,J＝10.0Hz),129.4(d,J＝16.6Hz),128.2(d,J＝12.2Hz),126.3,123.3,122.7(d,J＝10.6Hz),122.4,121.6,116.0(d,J＝115.6Hz),51.6,30.1(d,J＝74.9Hz),29.8(d,J＝2.1Hz).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ28.08.
HRMS(ESI)calcd for C24H23O3NP m/z[M+H]+:432.1472；found:432.1472.HPLC(Daicel Chiralpak IBN3,i-PrOH/hexane＝20/80,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm):t1＝14.8min,t2＝19.1min.
实施例9
Figure BDA0004141356600000161
在10mL反应管中依次加入3aa(27.6mg,0.1mmol)，五水硫酸铜(2.5mg,0.01mmol)，抗坏血酸钠(2.0mg,0.01mmol)，1mL二氯甲烷/水(v/v,1/1),然后加入Fmoc-Lys(N3)-OH(40.1mg,0.1mmol)，室温反应24h后分离有机相，水相用二氯甲烷(3×2mL)萃取，用饱和食盐水(4mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后真空浓缩。粗产物溶于5mL乙腈/水(v/v,4/1，乙腈为HPLC色谱级，水为超纯水)，用0.22μm滤膜过滤，通过反相高效液相色谱法(安捷伦C18色谱柱，乙腈/水＝20/80(加入0.1％三氟乙酸)，流速10.0mL/min,λ＝254nm)：Rt＝41-43min。收集41-43min的流动相并冻干，得到5(白色固体，56.9mg，85％产率)。
核磁共振氢谱、碳谱以及磷谱、质谱为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.58(s,1H),8.67(s,2H),8.30(s,1H),7.83(dd,J＝13.2,7.5Hz,2H),7.70(d,J＝7.5Hz,2H),7.56–7.39(m,5H),7.33(t,J＝7.4Hz,3H),7.23(t,J＝7.4Hz,2H),7.06(s,1H),5.98–5.76(m,1H),4.33(d,J＝6.6Hz,4H),4.13(t,J＝6.8Hz,1H),3.74(s,3H),1.94–1.69(m,3H),1.61–1.00(m,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.7,161.2,156.4,143.9,143.7,141.3,140.9(d,J＝143.5Hz),132.9,131.6,131.4(d,J＝11.0Hz),130.6(d,J＝118.0Hz),130.4(d,J＝20.6Hz),128.9(d,J＝13.1Hz),127.8,127.2,125.2,124.9,120.1,118.5(d,J＝12.3Hz),113.5(d,J＝136.6Hz),67.2,53.6,52.0,50.3,47.2,31.3,29.3,21.9.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ15.62.
HRMS(ESI)calcd for C35H35O7N5P m/z[M+H]+:668.2269；found:668.2269.
实施例10
Figure BDA0004141356600000171
在10mL反应管中依次加入3aa(20.0mg,0.07mmol,80％ee)，五水硫酸铜(2.3mg,0.01mmol)，抗坏血酸钠(2.0mg,0.01mmol)，1mL叔丁醇/水(v/v,1/1),然后加入苄基叠氮(10.5μL,0.11mmol)，室温反应16h后分离有机相，水相用二氯甲烷(3×2mL)萃取，用饱和食盐水(4mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/5)纯化，得到6(无色粘稠液体，29.4mg，100％产率)。
在干燥的10mL反应管中依次加入6(29.4mg,0.07mmol)，三苯基膦(39.9mg,0.15mmol)，甲苯和四氢呋喃各1mL(均为无水且脱气)，然后加入三氯硅烷(0.31mL,3mmol)，室温反应24h后TLC监测6完全转化，加入四氢呋喃硼烷络合物(0.4mL,1M in THF)，室温反应过夜后真空浓缩，通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到7(无色粘稠液体，18.3mg，62％产率，80％ee)。
核磁共振氢谱、碳谱以及磷谱、质谱以及液相色谱数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.86(s,1H),8.00(s,1H),7.85–7.73(m,2H),7.50–7.43(m,1H),7.46–7.31(m,7H),7.31–7.27(m,2H),5.55(s,2H),3.83(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.3,139.3(d,J＝83.8Hz),133.8,132.3(d,J＝10.7Hz),131.3(d,J＝2.6Hz),130.8,130.5,129.8,129.7(d,J＝64.6Hz),129.4,129.2,128.8(d,J＝11.0Hz),128.4,125.2(d,J＝10.3Hz),119.5(d,J＝7.9Hz),110.1(d,J＝80.8Hz),54.4,51.9.
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-13.05.
11B NMR(128MHz,CDCl3)δ-38.98.
HRMS(ESI)calcd for C21H19O2N4PNa m/z[M+Na]+:427.1466；found:427.1467.
HPLC(Daicel Chiralpak AD-H,i-PrOH/hexane＝20/80,flow rate 1.0mL/min,λ＝265nm):t1＝18.0min,t2＝34.2min.
以上各实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种含吡咯基团的手性膦氧化合物，其特征在于，所述含吡咯基团的手性膦氧化合物的结构式如式I所示：
Figure FDA0004141356570000011
式I中，R为苯基，萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，苯氧基，含有取代基的苯基以及含有取代基的氨基，其中，所述苯基的取代基为卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的至少一种，所述氨基的取代基为C1-C10脂肪基、C1-C10烷基、苯基、苄基中的至少一种；
R1为H，C1-C10脂肪基，噻吩基，吡啶基，C1-C10烷基，酯基，烷氧基，苯基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为吸电子或给电子保护基，所述吸电子保护基为卤素、硝基、三氟甲基和酯基取代基；所述给电子保护基为甲基、乙基、叔丁基、苯基、酚羟基以及甲氧基；其中，所述酯基取代基为甲酯、乙酯、苄酯；
R2为对甲苯磺酰基，酯基，其中，所述酯基为甲酯、乙酯、异丙酯、叔丁酯、苄酯。
2.一种含吡咯基团的手性膦氧化合物的制备方法，其特征在于，制备方法包括步骤：
步骤S1、将催化剂、手性配体溶解在溶剂中进行第一反应，得到第一混合物；
步骤S2、将二炔基膦氧化合物、异氰酸酯加入第一混合物中进行第二反应，纯化得到含吡咯基团的手性膦氧化合物；
步骤S1中，所述催化剂为银盐和/或一价铜盐；
步骤S2中，所述第二反应的温度为-30℃～50℃，时间为12-96h。
3.根据权利要求2所述的一种含吡咯基团的手性膦氧化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述二炔基膦氧化合物包括末端炔，所述第二反应的温度为-10℃，时间为72h；
所述二炔基膦氧化合物包括非末端炔，所述第二反应的温度为0℃，时间为72h。
4.根据权利要求2所述的一种含吡咯基团的手性膦氧化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，第一反应的温度为室温，时间为15min。
5.根据权利要求2所述的一种含吡咯基团的手性膦氧化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔份计算，步骤S1中，包括1～5摩尔份催化剂和1～5摩尔份手性配体；
步骤S2中，包括10摩尔份二炔基膦氧化合物和10～20摩尔份异氰酸酯。
6.根据权利要求5所述的一种含吡咯基团的手性膦氧化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔份计算，步骤S1中，包括2摩尔份催化剂和2摩尔份手性配体；
步骤S2中，包括10摩尔份二炔基膦氧化合物和11摩尔份异氰酸酯。
7.根据权利要求2所述的一种含吡咯基团的手性膦氧化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述银盐选自AgF、AgCl、AgBr、AgOAc、AgOTf、AgBF4、AgSbF6、AgNO3、Ag2CO3、Ag2SO4、CF3COOAg或Ag2O；
所述一价铜盐选自CuCl、CuBr、CuI、CuCN、CuPF6或Cu2O；
所述手性配体选自L1～L22；
所述溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、甲醇中的至少一种；
所述L1～L22为：
Figure FDA0004141356570000021
。
8.根据权利要求7所述的一种含吡咯基团的手性膦氧化合物的制备方法，其特征在于，所述手性配体选自L17。
9.根据权利要求2所述的一种含吡咯基团的手性膦氧化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，还包括加入添加剂，所述添加剂为酸、碱以及分子筛等中的至少一种；
所述分子筛选自球状或粉末状的
Figure FDA0004141356570000031
或/>
Figure FDA0004141356570000032
分子筛，酸选自三氟乙酸或苯甲酸，碱选自碳酸钾、磷酸钾、氟化钾或醋酸钠。
10.权利要求1所述含吡咯基团的手性膦氧化合物或权利要求2-9任一项所述的含吡咯基团的手性膦氧化合物的应用，其特征在于，所述应用具体为在催化剂、抗菌药物活性分子以及连接到生物大分子上的催化和药物化学前景。
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