CN116283880A - 一种茚并[2,1,c]色烯化合物的合成方法 - Google Patents
一种茚并[2,1,c]色烯化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种茚并[2,1,c]色烯化合物的合成方法，包括如下步骤：4‑羟基苯基炔丙醇类化合物与2‑羟基苯乙烯类化合物在催化剂的催化作用下反应，制得所述茚并[2,1‑c]色烯化合物，其中，所述催化剂包括三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸铁或三氟甲磺酸钪中的至少一种。本发明方案以炔丙基取代的对亚甲基苯醌与双亲核试剂邻羟基苯乙烯类化合物串联环化重排合成茚并[2,1‑c]色烯化合物，为该类化合物提供了一种经济、简洁和高效的制备方法，进一步丰富了茚并[2,1‑c]色烯类化合物的合成方法，对该类化合物及其下游产品的工艺开发具有良好的借鉴价值，在药学及染料领域具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种茚并[2,1,c]色烯化合物的合成方法。
背景技术
茚并[2,1-c]色烯类化合物是一类具有茚环与色烯结构单元的化合物，相关研究表明含有这种四环骨架的分子均具有良好的药用价值和光学特性。该类化合物存在于许多天然产品中，如：
式中，R为H或OH。其中，巴西林可作为天然红色颜料使用，同时其具有一系列突出的生物逻辑活动，包括抗癌、抗炎和抗菌活动。苏木精被用作主要的组织染色剂。由于其独特的分子结构，以及其重要的应用价值，构建茚并[2,1-c]色烯类化合物的方法的发展在合成化学界得到了相当的关注。然而，现有技术中获得上述四环化合物的主要合成策略是分子内Friedel-Crafts环化(如，基于茚并色烯、噻吩并咔唑及醌的染料分子设计，合成与光电性能研究[D].大连理工大学，2016.)或烷化(al-kylation)，其中环化或烷化前体通常需要多步骤合成，这使得该类化合物的工业化生产受到极大限制。
基于此，开发一种原料简单易得，操作简便的茚并[2,1-c]色烯化合物的制备方法具有重要意义。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种茚并[2,1-c]色烯化合物的合成方法，该方法制备原料简单易得，制备过程操作简便。
根据本发明的一个方面，提出了一种茚并[2,1-c]色烯化合物的合成方法，包括如下步骤：
4-羟基苯基炔丙醇类化合物与2-羟基苯乙烯类化合物在催化剂的催化作用下反应，制得所述茚并[2,1-c]色烯化合物，其中，所述催化剂包括三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸或三氟甲磺酸钪中的至少一种。
根据本发明的一种优选的实施方式，至少具有以下有益效果：本发明方案以炔丙基取代的对亚甲基苯醌与双亲核试剂邻羟基苯乙烯类化合物串联环化重排合成茚并[2,1-c]色烯化合物，对亚甲基苯醌具有环己二酮和环外亚烷基，具有较强的亲电活性，与邻羟基苯乙烯类化合物反应，生成1,8-共轭加成物，为茚并[2,1-c]色烯类化合物提供了一种经济、简洁和高效的制备方法，进一步丰富了茚并[2,1-c]色烯类化合物的合成方法，对该类化合物及其下游产品的工艺开发具有良好的借鉴价值，在药学及染料领域具有广阔的应用前景。本发明方案在廉价金属催化剂的作用下将2-取代苯乙烯和炔丙醇类化合物通过一锅法合成茚并[2,1-c]色烯类化合物，节约了生产成本，同时还简化了操作。本发明的合成方法操作简单，产率高，无需氧化剂，所用的合成原料廉价易得，官能团适用范围广，实验操作简单方便，除了最终产物外，一系列转化过程中的中间体均无需分离和纯化，为茚并[2,1-c]色烯类化合物提供了一种经济、简洁和高效的制备方法。
在本发明的一些实施方式中，所述4-羟基苯基炔丙醇类化合物的结构式如下：
式中，R为烷基、苯基或取代苯基，取代苯基中的取代为卤素取代、烷基取代或烷氧基取代；
R1为苯基或取代苯基，取代苯基中的取代为卤素取代、烷基取代或烷氧基取代。
在本发明的一些实施方式中，所述2-羟基苯乙烯化合物的结构式如下：
式中，R2为烷基、苯基或取代苯基，取代苯基中的取代为卤素取代、烷基取代或烷氧基取代。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述反应在室温下进行。反应条件温和，无须加热，操作安全简便，节约能源同时还可进一步降低生产成本。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述室温是指5～35℃。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述室温是指10～30℃。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述室温是指25℃。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述反应的时间为4～24h。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述反应在溶液中进行，所述溶液的溶剂为1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、氯苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮中的至少一种。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述2-羟基苯乙烯类化合物与4-羟基苯基炔丙醇类化合物的摩尔比为1：0.5～1：5。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述2-羟基苯乙烯类化合物与4-羟基苯基炔丙醇类化合物的摩尔比为1：1.5。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述2-羟基苯乙烯类化合物与催化剂摩尔比为1:0.05～1：1。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述2-羟基苯乙烯类化合物与催化剂摩尔比为1:0.2。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述溶剂的用量为0.1～5mol/L。所述溶剂的用量为0.1～5mol/L指两种原料的总量为0.1～5mol时，溶剂的体积为1L。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述溶剂的用量为1mol/L。所述溶剂的用量为1mol/L指两种原料的总量为1mol时，溶剂的体积为1L。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1本发明实施例1制备的化合物的1H NMR谱图；
图2本发明实施例1制备的化合物的13C NMR谱图；
图3本发明实施例2制备的化合物的1H NMR谱图；
图4本发明实施例2制备的化合物的13C NMR谱图；
图5本发明实施例3制备的化合物的1H NMR谱图；
图6本发明实施例3制备的化合物的13C NMR谱图；
图7本发明实施例4制备的化合物的1H NMR谱图；
图8本发明实施例4制备的化合物的13C NMR谱图；
图9本发明实施例5制备的化合物的1H NMR谱图；
图10本发明实施例5制备的化合物的13C NMR谱图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到的试剂和材料。如无特别说明，各实施例中同一参数取值相同。
本发明方案的反应式如下式所示：
式中，R为烷基、苯基或取代苯基，取代苯基中的取代为卤素取代、烷基取代或烷氧基取代；
R1为苯基或取代苯基，取代苯基中的取代为卤素取代、烷基取代或烷氧基取代；
R2为烷基、苯基或取代苯基，取代苯基中的取代为卤素取代、烷基取代或烷氧基取代。
实施例1
本实施例制备了一种茚并[2,1-c]色烯化合物，其反应式如下：
具体过程为：
在15mL反应管中依次加入搅拌子、2-羟基苯乙烯(24mg,0.2mmol)、炔丙醇类化合物(90mg,0.3mmol)、三氟甲磺酸铋(26mg,0.04mmol,为2-羟基苯乙烯物质量的20％)和1,2-二氯乙烷(2mL)，反应体系置于室温下反应12h。反应体系直接利用硅胶(200-300目)柱层析(流动相成分为石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，分离得到白色固体(60mg，产率：75％)。
取制得的产物进行核磁共振(NMR)及高分辨质谱(HRMS)分析，表征其结构及分子量，HNMR及CNMR分析结果如图1～2所示。检测数据如下：
H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.49(d,J＝7.4Hz,2H),7.42–7.35(m,3H),7.32–7.26(m,5H),7.24–7.16(m,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(t,J＝7.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),4.42(s,1H),1.49(s,3H).13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ154.1,153.3,146.7,144.8,141.2,140.4,138.4,135.6,129.3,128.4,128.3,128.0,127.6,127.3,126.5,126.4,125.5,123.3,121.8,120.9,117.4,114.0,112.8,82.0,47.5,29.4.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+理论值C29H23O2 403.1693；实测值403.1685.
同时，还进行了其他催化剂的筛选实验，单因素变量实验下结果如下表1所示：
表1
| 产率(％) | dr | |
| Sc(OTf)3 | <5 | / |
| Al(OTf)3 | <5 | / |
| TfOH | 50 | 6.0:1 |
| In(OTf)3 | 60 | 10.7：1 |
| Fe(OTf)3 | 57 | 10.8：1 |
| Zn(OTf)2 | N.P. | - |
| Cu(OTf)2 | N.P. | - |
| Yb(OTf)3 | N.P. | - |
| Ca(OTf)2 | NR | - |
| Mg(OTf)2 | NR | - |
| Ce(OTf)3 | NR | - |
实施例2
本实施例制备了一种茚并[2,1-c]色烯化合物，其反应式如下：
在15mL反应管中依次加入搅拌子、2-羟基苯乙烯(24mg,0.2mmol)、炔丙醇类化合物(94.2mg,0.3mmol)、三氟甲磺酸铋(26mg,0.04mmol)和1,2-二氯乙烷(2mL)，反应体系置于室温下反应12h。反应体系直接利用硅胶(200-300目)柱层析(流动相成分为石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，分离得到白色固体(55.1mg，产率：66％)。
取制得的产物进行核磁共振(NMR)及高分辨质谱(HRMS)分析，表征其结构及分子量，HNMR及CNMR分析结果如图3～4所示。检测数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.43–7.34(m,5H),7.31(d,J＝6.7Hz,3H),7.18(t,J＝7.7Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(t,J＝7.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.2Hz,1H),6.71(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),4.95(s,1H),4.44(s,1H),2.30(s,3H),1.47(s,3H).13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ154.0,153.4,144.9,143.9,141.5,140.5,138.2,136.9,135.7,129.3,129.1,128.2,128.0,127.6,126.4,125.4,123.3,121.8,120.8,117.4,114.0,112.7,81.9,47.6,29.5,21.0.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+理论值C30H25O2 417.1849；实测值417.1841.
实施例3
本实施例制备了一种茚并[2,1-c]色烯化合物，其反应式如下：
在15mL反应管中依次加入搅拌子、2-羟基苯乙烯(24mg,0.2mmol)、炔丙醇类化合物(84mg,0.3mmol)、三氟甲磺酸铋(26mg,0.04mmol)和1,2-二氯乙烷(2mL)，反应体系置于室温下反应12h。反应体系直接利用硅胶(200-300目)柱层析(流动相成分为石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，分离得到白色固体(15mg，产率：20％)。
取制得的产物进行核磁共振(NMR)及高分辨质谱(HRMS)分析，表征其结构及分子量，HNMR及CNMR分析结果如图5～6所示。检测数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40(t,J＝7.3Hz,1H),7.36–7.26(m,5H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.04–6.93(m,3H),6.72(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.61(d,J＝8.2Hz,1H),4.96(s,1H),4.62(s,1H),1.30(s,3H),1.02(s,9H).13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ154.7,153.5,145.1,142.9,141.9,137.3,136.2,130.6,130.3,127.68,127.65,127.0,126.7,124.0,121.7,121.6,118.3,113.9,112.6,88.1,51.6,40.1,26.6,24.3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+理论值C27H27O2 383.2006；实测值383.1998.
实施例4
本实施例制备了一种茚并[2,1-c]色烯化合物，其反应式如下：
在15mL反应管中依次加入搅拌子、2-羟基苯乙烯(24mg,0.2mmol)、炔丙醇类化合物(95.4mg,0.3mmol)、三氟甲磺酸铋(26mg,0.04mmol)和1,2-二氯乙烷(2mL)，反应体系置于室温下反应12h。反应体系直接利用硅胶(200-300目)柱层析(流动相成分为石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，分离得到白色固体(66.2mg，产率：80％)。
取制得的产物进行核磁共振(NMR)及高分辨质谱(HRMS)分析，表征其结构及分子量，HNMR及CNMR分析结果如图7～8所示。检测数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.49–7.46(m,2H),7.33–7.28(m,3H),7.28–7.24(m,3H),7.21–7.16(m,1H),7.10(t,J＝8.8Hz,2H),7.05(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),6.94–6.90(m,1H),6.78(d,J＝8.2Hz,1H),6.74–6.71(m,1H),4.97(s,1H),4.44(s,1H),1.48(s,3H).13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ162.31(d,1JC-F＝246.6Hz),154.1,153.2,146.5,144.7,142.0,140.2,137.3,131.4,131.3,131.0,130.9,128.5,128.0,127.4,126.40,126.35,125.5,123.3,121.6,121.0,117.4,115.4,115.3,114.1,112.9,82.0,47.7,29.3.19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-114.1(s).HRMS(ESI)m/z:[M+H]+理论值C29H22F1O2 421.1598；实测值421.1591.实施例5
本实施例制备了一种茚并[2,1-c]色烯化合物，其反应式如下：
在15mL反应管中依次加入搅拌子、2-羟基苯乙烯(26.8mg,0.2mmol)、炔丙醇类化合物(90mg,0.3mmol)、三氟甲磺酸铋(26mg,0.04mmol)和1,2-二氯乙烷(2mL)，反应体系置于室温下反应12h。反应体系直接利用硅胶(200-300目)柱层析(流动相成分为石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，分离得到白色固体(51.1mg，产率：61％)。
取制得的产物进行核磁共振(NMR)及高分辨质谱(HRMS)分析，表征其结构及分子量，HNMR及CNMR分析结果如图7～8所示。检测数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49(dd,J＝5.2,3.3Hz,2H),7.42–7.36(m,3H),7.35–7.32(m,2H),7.30(dd,J＝10.2,4.8Hz,4H),7.24–7.20(m,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(d,J＝8.2Hz,1H),6.72(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),5.01(s,1H),4.42(s,1H),2.28(s,3H),1.47(s,3H).13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ154.0,151.1,146.8,144.8,141.8,140.5,138.1,135.6,130.2,129.3,128.6,128.4,128.2,127.6,127.2,126.7,125.5,123.1,121.8,117.2,114.0,112.8,81.8,47.7,29.2,20.8.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+理论值C30H25 O2 417.1849；实测值417.1843.
将上述实施例制得的茚并[2,1-c]色烯化合物用于组织染色，取得了理想的染色效果。由此表明，本发明方案在染色剂领域具有良好的应用前景。
上述实施例中所称室温(rt)为25摄氏度。
上面结合附图对本发明实施例作了详细说明，但本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。
Claims (10)
1.一种茚并[2,1-c]色烯化合物的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
4-羟基苯基炔丙醇类化合物与2-羟基苯乙烯类化合物在催化剂的催化作用下反应，制得所述茚并[2,1-c]色烯化合物，其中，所述催化剂包括三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸或三氟甲磺酸钪中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的茚并[2,1-c]色烯化合物的合成方法，其特征在于：所述4-羟基苯基炔丙醇类化合物的结构式如下：
式中，R为烷基、苯基或取代苯基，取代苯基中的取代为卤素取代、烷基取代或烷氧基取代；
R1为苯基或取代苯基，取代苯基中的取代为卤素取代、烷基取代或烷氧基取代。
3.根据权利要求1所述的茚并[2,1-c]色烯化合物的合成方法，其特征在于：所述2-羟基苯乙烯化合物的结构式如下：
式中，R2为烷基、苯基或取代苯基，取代苯基中的取代为卤素取代、烷基取代或烷氧基取代。
4.根据权利要求1所述的茚并[2,1-c]色烯化合物的合成方法，其特征在于：所述反应在室温下进行；优选地，所述室温是指5～35℃；优选地，所述室温是指10～30℃；优选地，所述室温是指25℃；优选地，所述反应的时间为4～24h。
5.根据权利要求1所述的茚并[2,1-c]色烯化合物的合成方法，其特征在于：所述反应在溶液中进行，所述溶液的溶剂为1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、氯苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的茚并[2,1-c]色烯化合物的合成方法，其特征在于：所述溶剂的用量为0.1～5mol/L；优选地，所述溶剂的用量为1mol/L。
7.根据权利要求1所述的茚并[2,1-c]色烯化合物的合成方法，其特征在于：所述2-羟基苯乙烯类化合物与4-羟基苯基炔丙醇类化合物的摩尔比为1：0.5～1：5。
8.根据权利要求1所述的茚并[2,1-c]色烯化合物的合成方法，其特征在于：所述2-羟基苯乙烯类化合物与4-羟基苯基炔丙醇类化合物的摩尔比为1：1.5。
9.根据权利要求1所述的茚并[2,1-c]色烯化合物的合成方法，其特征在于：所述2-羟基苯乙烯类化合物与催化剂摩尔比为1:0.05～1。
10.根据权利要求1所述的茚并[2,1-c]色烯化合物的合成方法，其特征在于：所述2-羟基苯乙烯类化合物与催化剂摩尔比为1:0.2。
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