CN116283646A - 一种葡萄糖酸钙锌杂质及其制备方法、检测方法和用途 - Google Patents
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Abstract
一种葡萄糖酸钙锌杂质及其制备方法、检测方法和用途，属于医药技术领域。葡萄糖酸钙锌杂质为结构式I所示的葡萄糖酸钙锌杂质I和结构式II所示的葡萄糖酸钙锌杂质II中的至少一种。其中，结构式I为：
结构式II为：
上述葡萄糖酸钙锌杂质为葡萄糖酸钙锌杂质的检测提供了新的对照品，有利于杂质的检出，有利于更好的控制葡萄糖酸钙锌的产品质量，提高用药的疗效和安全性。
Description
技术领域
本申请涉及医药技术领域，具体而言，涉及一种葡萄糖酸钙锌杂质及其制备方法、检测方法和用途。
背景技术
葡萄糖酸钙锌是以主要成分为葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸的复方制剂，该药物用于治疗因缺钙、锌引起的疾病，包括骨质疏松、手足抽搐症、骨发育不全、佝偻病、妊娠妇女和哺乳期妇女、绝经期妇女钙的补充，小儿生长发育迟缓，食欲缺乏，厌食症，复发性口腔溃疡以及痤疮等。
质量研究是药物研发的重要内容，而杂质结构的发现和制备严重制约质量研究。
发明内容
本申请提供了一种葡萄糖酸钙锌杂质及其制备方法、检测方法和用途，其首次发现葡萄糖酸钙锌杂质I和葡萄糖酸钙锌杂质II，利用上述两种葡萄糖酸钙锌杂质作为葡萄糖酸钙锌质量研究的对照品进行葡萄糖酸钙锌的质量研究,从而提升葡萄糖酸钙锌成品检测分析对杂质的准确定位性和定性,有利于加强对该杂质的控制,进而提高葡萄糖酸钙锌成品质量，提高用药的疗效和安全性。
本申请的实施例是这样实现的：
在第一方面，本申请示例提供了一种葡萄糖酸钙锌杂质，葡萄糖酸钙锌杂质为结构式I所示的葡萄糖酸钙锌杂质I和结构式II所示的葡萄糖酸钙锌杂质II中的至少一种。
其中，结构式I为：
结构式II为：
本申请提供的葡萄糖酸钙锌杂质I和葡萄糖酸钙锌杂质II为首次发现，为葡萄糖酸钙锌杂质的检测提供了新的对照品，不仅利于杂质的检出，有利于更好的控制葡萄糖酸钙锌的产品质量，而且给葡萄糖酸钙锌的质量研究及质量控制提供更全面的杂质控制，提高用药的疗效和安全性。
在第二方面，本申请示例提供了本申请第一方面提供的葡萄糖酸钙锌杂质的制备方法，其包括：
将葡萄糖内酯、带有氨基保护基团的赖氨酸分散于溶剂中，在20～100℃保温反应2～48h，获得中间产物。
将中间产物在酸性环境中脱除氨基保护基团，调节pH值为6～8后进行色谱纯化。
本申请提供的葡萄糖酸钙锌杂质的制备方法操作可控，操作步骤少，合成工艺简单且易获得纯度高的上述葡萄糖酸钙锌杂质，有利于其作为葡萄糖酸钙锌质量研究的对照品进行葡萄糖酸钙锌的质量研究。
在一些可选地实施例中，氨基保护基团为-Boc(叔丁氧羰基)。
在一些可选地实施例中，当葡萄糖酸钙锌杂质为葡萄糖酸钙锌杂质I时，带有氨基保护基团的赖氨酸为Boc-L-赖氨酸。
当葡萄糖酸钙锌杂质为葡萄糖酸钙锌杂质II时，带有氨基保护基团的赖氨酸为N(e)-Boc-L-赖氨酸。
在一些可选地实施例中，溶剂包括水、甲醇、乙醇、二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种。
在一些可选地实施例中，酸性环境由酸提供，酸包括三氟乙酸、盐酸和氢溴酸中的任一种。
可选地，酸为三氟乙酸。
在一些可选地实施例中，氨基保护基团的脱除于20-35℃搅拌进行。
在第三方面，本申请示例提供了本申请第一方面提供的葡萄糖酸钙锌杂质的检测方法，其采用高效液相色谱法进行检测，葡萄糖酸钙锌杂质的检测条件包括：
色谱柱：烷基酰胺基键合硅胶为填充剂的色谱柱。
流动相：流动相A、流动相B。
流动相A包括体积比为35：65的0.02mol/L的磷酸二氢钾缓冲液以及乙腈。
流动相B包括体积比为45：55的0.02mol/L的磷酸二氢钾缓冲液以及乙腈。
流动相采用如下梯度洗脱程序：
本申请示例提供的葡萄糖酸钙锌杂质的检测方法，更有利于上述杂质的检出，有效检测来葡萄糖酸钙锌在生产和储存过程中杂质的变化，进而有利于更好地控制葡萄糖酸钙锌的产品质量。
在一些可选地实施例中，葡萄糖酸钙锌杂质的检测条件包括：流速：0.8-1.2ml/min，检测波长：200nm，柱温：25-35℃，进样量：10-30μL。
在第四方面，本申请示例提供了本申请第一方面提供的葡萄糖酸钙锌杂质作为葡萄糖酸钙锌质量研究的对照品的用途。
本申请的有益效果在于：
利用本申请的制备方法，能够得到纯度高且符合相关要求的葡萄糖酸钙锌杂质I和葡萄糖酸钙锌杂质II标准品，其可直接用于葡萄糖酸钙锌的质量研究，利用本申请的检测方法，可以对葡萄糖酸钙锌制剂样品作出更为精准的检测。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为实施例1制得的葡萄糖酸钙锌杂质I的质谱图谱；
图2为实施例1制得的葡萄糖酸钙锌杂质I的1H-NMR图谱；
图3为实施例1制得的葡萄糖酸钙锌杂质I的13C-NMR图谱；
图4为实施例1制得的葡萄糖酸钙锌杂质I的HPLC图谱；
图5为实施例2制得的葡萄糖酸钙锌杂质II的质谱图谱；
图6为实施例2制得的葡萄糖酸钙锌杂质II的1H-NMR图谱；
图7为实施例2制得的葡萄糖酸钙锌杂质II的13C-NMR图谱；
图8为实施例2制得的葡萄糖酸钙锌杂质II的HPLC图谱；
图9为葡萄糖酸钙锌制剂稳定性0天的HPLC图谱；
图10为葡萄糖酸钙锌制剂稳定性加速6月的HPLC图谱。
具体实施方式
下面将结合实施例对本申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本申请，而不应视为限制本申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
葡萄糖酸钙锌多以口服液为制剂，在制剂过程和贮存过程中容易产生杂质，为了针对性地研究葡萄糖酸钙锌制剂在日常存储过程中产生的杂质，发明人将葡萄糖酸钙锌制剂经过6个月加速试验后的样品，进行杂质的分离分析，发现葡萄糖酸钙锌杂质I和葡萄糖酸钙锌杂质II的出现。
通过核磁、质谱等技术手段确定了这两个杂质的结构。然而这两个杂质没有收录在葡萄糖酸钙锌药物标准中，也无任何研究文献报道，市场中更无对照品出售，更有可能的是本申请提供的两个杂质混在未知杂质当中而未被单独控制，或者在现有色谱条件下根本没有检出，因此有可能会造成因杂质引发不良反应，给用药的疗效和安全性带来了隐患。因此，能制备获得纯度符合要求的葡萄糖酸钙锌杂质I和葡萄糖酸钙锌杂质II作为杂质对照品，将对葡萄糖酸钙锌制剂中的杂质的定性、定量分析控制具有重要意义。
有鉴于此，特此提出本申请。
以下针对本申请实施例的葡萄糖酸钙锌杂质及其制备方法、检测方法和用途进行具体说明：
本申请示例提供了一种葡萄糖酸钙锌杂质，其中葡萄糖酸钙锌杂质为结构式I所示的葡萄糖酸钙锌杂质I和结构式II所示的葡萄糖酸钙锌杂质II中的至少一种。
其中，结构式I为：
结构式II为：
本申请示例提供了上述葡萄糖酸钙锌杂质的制备方法，其包括：
将葡萄糖内酯、带有氨基保护基团的赖氨酸分散于溶剂中，在20～100℃保温反应2～48h，获得中间产物。
将中间产物在酸性环境中脱除氨基保护基团，调节pH值为6～8后进行色谱纯化。
在一些可选地实施例中，氨基保护基团为-Boc。
在一些可选地实施例中，当葡萄糖酸钙锌杂质为葡萄糖酸钙锌杂质I时，带有氨基保护基团的赖氨酸为Boc-L-赖氨酸。当葡萄糖酸钙锌杂质为葡萄糖酸钙锌杂质II时，带有氨基保护基团的赖氨酸为N(e)-Boc-L-赖氨酸。
也即是说，本申请葡萄糖酸钙锌杂质的制备流程如下：
可选地，为了便于制备，在20～100℃保温反应2～48h后，减压浓缩，将获得的残留物作为中间产物，然后在中间产物中加入酸，使将中间产物在酸性环境中脱除氨基保护基团。
可选地，脱除氨基保护基团后，还可以先减压浓缩至干后，再调节pH值为6～8，然后再次浓缩至干后，用制备色谱纯化。
可选地，制备方法还包括在色谱纯化后，洗脱液减压浓缩，获得杂质。
本申请示例还提供了葡萄糖酸钙锌杂质的检测方法，检测方法采用高效液相色谱法进行葡萄糖酸钙锌杂质的检测。
葡萄糖酸钙锌杂质的检测条件包括：
色谱柱：烷基酰胺基键合硅胶为填充剂的色谱柱；
流动相：流动相A、流动相B；
流动相A包括体积比为35：65的0.02mol/L的磷酸二氢钾缓冲液以及乙腈；
流动相B包括体积比为45：55的0.02mol/L的磷酸二氢钾缓冲液以及乙腈；
流动相采用如下梯度洗脱程序：
以下结合实施例对本申请的葡萄糖酸钙锌杂质及其制备方法、检测方法和用途作进一步的详细描述。
实施例1：葡萄糖酸钙锌杂质I的制备
向反应瓶内加入葡萄糖内酯20.0g，Boc-L-赖氨酸12.6g，乙醇100ml，搅拌，加热至78℃，保温反应24小时。减压浓缩反应液，残余物中加入50ml三氟乙酸，室温搅拌1小时脱除Boc得到杂质I的三氟乙酸溶液，减压浓缩至干。残余物经5％NaOH调节pH至7，35℃减压浓缩至干，得到葡萄糖酸钙锌杂质I粗品，经过制备色谱纯化，色谱条件为：色谱柱填料为C18烷基硅胶填料，检测波长为200nm，流动相：A为纯化水、B为甲醇，以7：3等度洗脱45分钟，收集对应洗脱液。将收集的洗脱液于35℃减压浓缩至干，得到葡萄糖酸钙锌杂质I，其纯度为98.960％。
对葡萄糖酸钙锌杂质I分别进行液质联用色谱(色谱条件：C18色谱柱，ESI+电离，流动相：A为0.1％甲酸溶液、B为0.1％甲酸乙腈溶液，梯度洗脱；梯度条件：B在10分钟内由体积浓度2％增至20％，然后降低至2％洗脱3分钟)，核磁共振氢谱(400MHz，DMSO-d6)、核磁共振碳谱(100MHz，DMSO-d6)以及液相色谱(色谱条件如实施例3所示)分析。
图1为葡萄糖酸钙锌杂质I的质谱图谱。
图2为葡萄糖酸钙锌杂质I的1H-NMR图谱，其解析结果为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.64(t,J＝5.9Hz,2H)，3.96(d,J＝4.2Hz,2H)，3.88(dd,J＝4.2,1.5Hz,2H)，3.60～3.52(m,2H)，3.50～3.38(m,2H)，3.11(m,4H)，1.70～1.52(m,1H)，1.44～1.36(m,2H)。
图3为葡萄糖酸钙锌杂质I的13C-NMR图谱，其解析结果为：13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)172.53，73.84，72.28，71.29，70.12，63.23，54.05，37.73，30.69，28.63，21.88。
根据图1至图3可知，葡萄糖酸钙锌杂质I的结构式为：
图4为葡萄糖酸钙锌杂质I的液相色谱图。
实施例2：葡萄糖酸钙锌杂质II的制备
向反应瓶内加入葡萄糖内酯20.0g，N(e)-Boc-L-赖氨酸25.2g，乙醇100ml，搅拌，加热至78℃，保温反应40小时。减压浓缩反应液，残余物中加入50ml三氟乙酸，室温搅拌1小时脱除Boc得到杂质I的三氟乙酸溶液，减压浓缩至干。残余物经5％NaOH调节pH至7后，35℃减压浓缩至干，得到葡萄糖酸钙锌杂质II粗品，经过制备色谱纯化，色谱条件为：色谱柱填料为C18烷基硅胶填料，检测波长为200nm，流动相：A为纯化水、B为甲醇，以7：3等度洗脱45分钟，收集对应洗脱液。将收集的洗脱液于35℃减压浓缩至干，得到葡萄糖酸钙锌杂质II，其纯度99.414％。
对葡萄糖酸钙锌杂质II分别进行液质联用色谱(色谱条件：C18色谱柱，ESI+电离，流动相：A为0.1％甲酸溶液、B为0.1％甲酸乙腈溶液，梯度洗脱；梯度条件：B在10分钟内由体积浓度2％增至20％，然后降低至2％洗脱3分钟)，核磁共振氢谱(400MHz,DMSO-d6)、核磁共振碳谱(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)以及液相色谱(色谱条件如实施例3所示)分析。
图5为葡萄糖酸钙锌杂质II的质谱图谱。
图6为葡萄糖酸钙锌杂质II的1H-NMR图谱；其解析结果为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.58(d,J＝7.0Hz,1H)，3.98(d,J＝3.6Hz,1H)，3.90(dd,J＝3.6,2.1Hz,1H)，3.84(m,1H)，3.57(dd,J＝10.9,2.9Hz,1H)，3.48(m,2H)，3.37(m,1H)，2.72(t,J＝7.4Hz,2H)，1.70(t,J＝7.4Hz,1H)，1.61(s,1H)，1.50(m,2H)，1.30(m,1H)，1.24(s,1H)。
图7为葡萄糖酸钙锌杂质II的13C-NMR图谱；其解析结果为：13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：174.20，171.61，73.57，72.18，71.43，70.10，63.43，53.59，31.57，27.26，21.95。
根据图5至图7可知，葡萄糖酸钙锌杂质II的结构式为：
图8为葡萄糖酸钙锌杂质II的HPLC图谱。
实施例3：葡萄糖酸钙锌杂质I、II的检测
采用高效液相色谱法对葡萄糖酸钙锌的0天样品和加速条件(温度40℃±2℃,相对湿度75％±5％)放置6个月的样品进行检测，具体检测条件为用烷基酰胺基键合硅胶为填充剂(Inertsil Amide，4.6mm×250mm,5μm或效能相当的色谱柱)；以0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲液(取磷酸二氢钾2.72g，加水500ml溶解后，加入浓氨溶液5ml，用水稀释至1000ml，混匀后用磷酸调节pH值至4.5)-乙腈(磷酸二氢钾缓冲液与乙腈的体积比为35：65)为流动相A，以0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(磷酸二氢钾缓冲液与乙腈的体积比为45：55)为流动相B，按下表1进行梯度洗脱；检测波长为200nm；柱温为30℃；流速为每分钟1.0ml。
表1梯度洗脱程序
图10为葡萄糖酸钙锌制剂稳定性加速6月的HPLC图谱。
对比图9和图10可知，放置6个月的样品具有葡萄糖酸钙锌杂质I以及葡萄糖酸钙锌杂质II，上述方法能够有效检测并定量分析葡萄糖酸钙锌杂质I和杂质II。
综上，本申请利用葡萄糖酸钙锌杂质I和葡萄糖酸钙锌杂质II作为葡萄糖酸钙锌质量研究的对照品进行葡萄糖酸钙锌的质量研究,从而提升葡萄糖酸钙锌成品检测分析对杂质的准确定位性和定性,有利于加强对该杂质的控制,进而提高葡萄糖酸钙锌成品质量，提高用药的疗效和安全性。
以上仅为本申请的具体实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种葡萄糖酸钙锌杂质，其特征在于，所述葡萄糖酸钙锌杂质为结构式I所示的葡萄糖酸钙锌杂质I和结构式II所示的葡萄糖酸钙锌杂质II中的至少一种；
其中，所述结构式I为：
所述结构式II为：
2.如权利要求1所述的葡萄糖酸钙锌杂质的制备方法，其特征在于，包括：
将葡萄糖内酯、带有氨基保护基团的赖氨酸分散于溶剂中，在20～100℃保温反应2～48h，获得中间产物；
将所述中间产物在酸性环境中脱除所述氨基保护基团，调节pH值为6～8后进行色谱纯化。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氨基保护基团为-Boc。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，当所述葡萄糖酸钙锌杂质为葡萄糖酸钙锌杂质I时，所述带有氨基保护基团的赖氨酸为Boc-L-赖氨酸；
当所述葡萄糖酸钙锌杂质为葡萄糖酸钙锌杂质II时，所述带有氨基保护基团的赖氨酸为N(e)-Boc-L-赖氨酸。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酸性环境由酸提供，所述酸包括三氟乙酸、盐酸和氢溴酸中的任一种；
可选地，所述酸为三氟乙酸。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氨基保护基团的脱除于20-35℃搅拌进行。
8.如权利要求1所述的葡萄糖酸钙锌杂质的检测方法，其特征在于，采用高效液相色谱法进行检测，所述葡萄糖酸钙锌杂质的检测条件包括：
色谱柱：烷基酰胺基键合硅胶为填充剂的色谱柱；
流动相：流动相A、流动相B；
所述流动相A包括体积比为35：65的0.02mol/L的磷酸二氢钾缓冲液以及乙腈；
所述流动相B包括体积比为45：55的0.02mol/L的磷酸二氢钾缓冲液以及乙腈；
流动相采用如下梯度洗脱程序：
9.根据权利要求8所述的检测方法，其特征在于，所述葡萄糖酸钙锌杂质的检测条件包括：流速：0.8-1.2ml/min，检测波长：200nm，柱温：25-35℃，进样量：10-30μL。
10.如权利要求1所述的葡萄糖酸钙锌杂质作为葡萄糖酸钙锌质量研究的对照品的用途。
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