CN116283570A - 一锅法合成6,8-二氯辛酸酯 - Google Patents

一锅法合成6,8-二氯辛酸酯 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成6,8‑二氯辛酸酯的方法，包括如下步骤：使2‑(2‑氯乙基)环己‑1‑酮（III）发生Baeyer‑Villiger氧化反应，得到式(II)‑1所示7‑(2‑氯乙基)己‑2‑内酯；或者使化合物(II)‑1进一步发生开环，得到式(II)‑2所示6‑羟基‑8‑氯辛酸或6‑酯基‑8‑氯辛酸；或者形成化合物(II)‑1和化合物(II)‑2的混合物II；使化合物(II)‑1、(II)‑2或者混合物II在氯化亚砜和氯化氢醇溶液体系一步完成氯代和酯化反应，得到式I所示6,8‑二氯辛酸酯。本发明操作简单，工艺简洁流畅，为工业化大规模生产6,8‑二氯辛酸酯提供了新方法。

Description

一锅法合成6,8-二氯辛酸酯
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种合成硫辛酸中间体6,8-二氯辛酸乙酯的新方法。
背景技术
硫辛酸（Lipoic acid）化学名为1,2-二硫戊环-3-戊酸，是一种存在于线粒体的辅酶，属于B族维生素中的一类化合物，广泛分布于动植物等生物组织中。硫辛酸具有很强的抗氧化性能，被誉为“万能抗氧剂”，能消除加速老化与致病的自由基；可改善糖尿病患者的胰岛素功能与心率变异数；治疗丙型肝炎、保护肾脏、胰脏、预防白内障等等，因而受到研究学者的广泛关注。其中6,8-二氯辛酸乙酯是合成硫辛酸的关键中间体，通过硫化后水解乙酯即可得到产品硫辛酸，例如专利文献CN100593534C、CN106966900A和CN114149324A进行了相关描述。
Figure SMS_1
目前制备6,8-二氯辛酸乙酯主要有以下几种方法：
浙江化工, 2010, 41(5), 10-11, 14.报道了以己二酸单乙酯为原料，与三光气(BTC)反应得到酰氯，然后再与乙烯发生Friedel-Crafts烷基化反应得到氯酮中间体，氯酮中间体用硼氢化钾还原后得到氯醇中间体6-羟基-8-氯辛酸乙酯，最后6-羟基-8-氯辛酸乙酯通过三光气氯代得到目标产物6,8-二氯辛酸乙酯。
Figure SMS_2
另外专利CN101157614A、CN105693510A、CN106966900A和CN114149324A分别对最后一步的氯代反应提出了改进方案。该方法中己二酸单乙酯原料不是很易得，用到三氯化铝产生的三废较多，还原剂硼氢化钾价格较贵，不适合大规模生产。
专利文献CN107673972A公开了一种以环己酮和乙烯基乙醚为原料来合成6,8-二氯辛酸乙酯的方法，该路线起始原料容易得到,但是水解需要用到大量溴化氢，价格昂贵且造成大量三废，对工业化形成巨大挑战。
Figure SMS_3
专利文献CN112479878A公开了化合物1经过氧化酯化得到化合物2，后经过脱水生成化合物3，再经过Prins缩合反应得到化合物4，然后经过水解加氢得到化合物5，最后经过氯化得到6,8-二氯辛酸乙酯。该方法同样存在如下缺陷：原料较贵，工艺复杂要求高，有反应温度超过250℃，工艺多步，需使用重金属催化剂，对生产设备要求苛刻，成本较高，不利于工业化生产。
Figure SMS_4
专利CN202310273327.5中提出了2-(2-氯乙基)环己-1-酮（III）的合成方法，并以2-(2-氯乙基)环己-1-酮（III）为原料，通过Baeyer-Villiger氧化、开环酯化得到6-羟基-8-氯辛酸乙酯，从而进一步氯化得到6,8-二氯辛酸乙酯。
Figure SMS_5
该方法缩短了合成路线，提供了以2-(2-氯乙基)环己-1-酮（III）为原料合成6,8-二氯辛酸乙酯的新方法，但得到6-羟基-8-氯辛酸乙酯后还需要将其分离纯化出来，再进行下一步的氯代反应，工艺过程稍显复杂。
发明内容
为了降低生产成本，减少环境污染，保护环境，本发明在CN202310273327.5的基础上，发现2-(2-氯乙基)环己-1-酮（III）在Baeyer-Villiger氧化后，通过改变反应条件，可以一锅法同时发生氯代和酯化反应得到6,8-二氯辛酸乙酯，从而简化了工艺操作，更加有利于工业生产。
一种合成6,8-二氯辛酸酯的方法，其特征在于，包括如下步骤：
A，使式III所示2-(2-氯乙基)环己-1-酮发生Baeyer-Villiger氧化反应，得到式(II)-1所示内酯中间体7-(2-氯乙基)己-2-内酯；或者使化合物(II)-1进一步发生开环，得到式(II)-2所示6-羟基-8-氯辛酸或6-酯基-8-氯辛酸；或者形成化合物(II)-1和化合物(II)-2的混合物III；
B，使化合物(II)-1，或者化合物(II)-2，或者任意比例的混合物II在氯化亚砜的存在下、氯化氢醇溶液体系中发生氯代并酯化反应，得到式I所示6,8-二氯辛酸酯：
Figure SMS_6
其中R1为氢、甲酰基或乙酰基；R2为甲基、乙基或异丙基。
步骤A的Baeyer-Villiger氧化反应体系选自下组：双氧水/乙酸，双氧水/甲酸，过氧乙酸溶液。
优选地，所述Baeyer-Villiger氧化反应体系为双氧水/甲酸。在一种实施方式中，当Baeyer-Villiger氧化反应体系为双氧水/甲酸时，双氧水浓度为大约30%，甲酸的浓度为85-99%。
在一种实施方式中，当步骤A的反应结束后，不进行产物(III)-1和(III)-2的分离纯化，直接进行步骤B。
上述步骤B的氯化氢醇溶液体系选自下组：氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液。选用不同的氯化氢醇溶液，得到不同的6,8-二氯辛酸酯；优选氯化氢乙醇溶液，得到6,8-二氯辛酸乙酯。
在一种实施方式中，所述氯化氢醇溶液为氯化氢乙醇溶液，优选氯化氢浓度为大约30%，优选反应温度为50-65℃，更优选60℃左右。
在优选的实施方式中，上述步骤A的反应体系采用85%左右的甲酸，30%左右的双氧水；步骤B在氯化亚砜的存在下，选用氯化氢乙醇溶液。
在一种实施方式中，步骤B在密闭的反应器中进行，反应温度为室温至回流温度。
应理解，本文中在表述数值特征时，术语“约”或者“大约”是指所表示的本数可以有±10%、±9%、±8%、±7%、±6%或±5%的误差范围或浮动范围。
本发明提供的6,8-二氯辛酸酯的合成方法有效降低了原料成本，原料价格低廉且易得，且操作简单，整体合成路线不需要昂贵的催化剂比如金属有机催化剂，而是采用最简单的常用机酸或有机酸、双氧水、有机化合物作为催化剂，因此三废少，不需要高温高压设备和低温设备，使得本路线具备经济、操作安全且环境污染小的优点，适合工业化大规模生产。
实施方式
为了达到降低生产成本、减少三废产生、操作安全的目的，本发明提出了在CN202310273327.5的基础上，经过简单的合成工艺制备高纯度的硫辛酸关键中间体6,8-二氯辛酸乙酯（式I）的技术构思。经过大量实验摸索，提供了以大宗化工原料环己酮（式VI）和乙烯基乙醚为起始原料的如下新合成路线。
Figure SMS_7
本文描述中，有时将术语“式X所示化合物”表述为“式X”或“化合物X”，这是本领域技术人员能够理解的。
上述整个工艺路线的数步反应中，都可以不使用昂贵的金属有机催化剂，所使用的催化剂都是常规操作条件下廉价的无机酸比如盐酸或硫酸、有机酸比如乙酸、无机氧化物比如双氧水、有机过氧化物比如双叔丁基过氧化物，因此原料成本低。这些反应不需要高温高压或低温设备，在温和的条件下一锅法实现氧化、氯代、酯化等反应，路线简洁高效，因此工艺条件容易控制，有效降低了硫辛酸中间体6,8-二氯辛酸乙酯（I）的生产成本。
当使用氯化氢醇溶液时，反应温度为65℃左右能够使产物的摩尔收率达到75%以上。在氯化氢浓度、反应温度都相同的情况下，采用氯化氢乙醇溶液的产物收率要高于氯化氢甲醇溶液和氯化氢异丙醇溶液，因此优选乙醇作为溶剂。另外，氯化氢浓度越高，反应速度越快，产物收率也越高，优选氯化氢浓度为30%左右。
在使用2-(2-氯乙基)环己-1-酮（III）合成6,8-二氯辛酸乙酯（I）的步骤B中，我们考察了不同的质量分数的盐酸乙醇溶液，乙醇当量数，氯化亚砜的当量数和反应温度几个因素对于产物I的摩尔收率的影响。通过对比实验发现，当步骤B的反应体系中的质量分数的盐酸乙醇溶液30%，乙醇当量数3当量，氯化亚砜的当量数2当量和反应温度65℃时，产物II的纯度和收率都达到了出乎预期的好效果。
本领域技术人员容易理解，在从原料2-(2-氯乙基)环己-1-酮（III）出发生产6,8-二氯辛酸乙酯（I）的具体实施方案中，在上述各步骤反应完成后，可按本领域常识进行过滤、洗涤、干燥、重结晶等后处理和纯化操作。
以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其做出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。
本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。
本文的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温（10-40℃）。
实施例
试剂：本发明实施例中使用的反应物和催化剂均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化。试剂均购自中国医药（集团）上海化学试剂公司、上海阿拉丁生化科技股份有限公司。
检测仪器：
核磁共振仪型号：Bruker AV-500 和 Brucker AV-600；
气相色谱仪（GC），型号：Shimadzu 2030，检测器为FID，气相色谱柱型号：30-mG0301-31。
Figure SMS_8
将2-(2-氯乙基)环己烷-1-酮（III） 300g加入到5L反应瓶中，然后加入85%甲酸430g，水浴锅升温至体系内温至35-40℃，开始滴加30%的双氧水320g，滴加完成后从35℃升温至60℃，再反应2小时，减压浓缩脱除水和甲酸后得到中间体（II）的粗产品380 g，中间体（II）是包含化合物(II)-1和化合物(II)-2两种化合物的混合物。
将360 g 的中间体（II）混合物加入到2L的反应瓶中，然后加入质量分数30%的盐酸乙醇溶液368 g (乙醇257g, 3.0eq)，密封，降温至内温-20~-15℃，开始滴加氯化亚砜444g (2.0eq)，滴完后加热至55~65℃，保温反应16h）。反应结束后，浓缩除去乙醇，所得粗产物进行精馏，得到6,8-二氯辛酸乙酯（I）353 g。两步摩尔收率为78.3%。
1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ：4.18（q,2H, J=7 Hz）, 3.76-3.57 ( m, 1H), 3.22-3.09 (m, 2H), 2.46 ( dt, 1H, J1 = 6.0 Hz, J2 = 12.4Hz), 2.38 (t, 2H, J=6.4Hz, CH2), 1.91 (dt, 1H, J1=6.8 Hz, J2=13.6 Hz),1.74-1.64 (m, 4H),1. 57 -1.43(m, 2H), 1.26 (t, 3H, J =7.0 Hz)。
重复上述反应操作，改变不同的质量分数的盐酸乙醇溶液，乙醇当量数，氯化亚砜的当量数和反应温度，得到产品摩尔收率，实验结果如下表1所示。
序号 盐酸乙醇溶液质量分数 乙醇当量 氯化亚砜当量 反应温度 收率
1 30% 3 2 65℃ 78.3%
2 30% 2 1.5 50℃ 57.0%
3 25% 5 3 65℃ 72.7%
4 25% 5 2 35℃ 57.0%
5 25% 5 1.5 65℃ 65.0%
6 25% 3 2.5 35℃ 61.8%
7 25% 3 2 35℃ 57.8%
8 25% 2 1.5 65℃ 56.9%
9 20% 5 3 65℃ 72.6%
10 20% 5 3 35℃ 67.7%
11 20% 5 1.5 65℃ 64.6%
12 20% 4 2.5 50℃ 66.2%
13 20% 4 2 35℃ 53.5%
14 15% 5 3 65℃ 72.9%
15 15% 3 3 65℃ 54.6%
16 15% 2 3 20℃ 32.7%
上述结果显示，当质量分数的盐酸乙醇溶液，乙醇当量数，氯化亚砜的当量数和反应温度时，产物I的收率都比较高。
Figure SMS_9
将2-(2-氯乙基)环己烷-1-酮（III） 50g加入到1L反应瓶中，然后加入冰乙酸70g，水浴锅升温至体系内温至35-40℃，开始滴加30%的双氧水53g，滴加完成后从35℃升温至60℃，再反应2小时，减压浓缩脱除水和乙酸后得到中间体（II）的粗产品60 g，中间体（II）是包含化合物(II)-1和化合物(II)-2两种化合物的混合物。
将60 g 的中间体（II）混合物加入到500mL的反应瓶中，然后加入质量分数30%的盐酸甲醇溶液67 g (甲醇47 g, 3.0eq)，密封，降温至内温-20~-15℃，开始滴加氯化亚砜74g (2.0eq)，滴完后加热至55~65℃，保温反应20h）。反应结束后，浓缩除去甲醇，所得粗产物进行精馏，得到6,8-二氯辛酸甲酯（I）48 g。两步摩尔收率为67.8%。
Figure SMS_10
将2-(2-氯乙基)环己烷-1-酮（III） 25g加入到1L反应瓶中，然后加入冰乙酸35g，水浴锅升温至体系内温至35-40℃，开始滴加30%的过氧乙酸水溶液30g，滴加完成后从35℃升温至65℃，再反应2小时，减压浓缩脱除水和乙酸后得到中间体（II）的粗产品28 g，中间体（II）是包含化合物(II)-1和化合物(II)-2两种化合物的混合物。
将28 g 的中间体（II）混合物加入到500mL的反应瓶中，然后加入质量分数30%的盐酸异丙醇溶液30 g (异丙醇21 g, 3.0eq)，密封，降温至内温-20~-15℃，开始滴加氯化亚砜37g (2.0eq)，滴完后加热至55~65℃，保温反应24h）。反应结束后，浓缩除去异丙醇，所得粗产物进行精馏，得到6,8-二氯辛酸异丙酯（I）22 g。两步摩尔收率为55.3%。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容，均应包括在本发明的范围内。

Claims (6)

1.一种合成6,8-二氯辛酸酯的方法，其特征在于，包括如下步骤：
A，使式III所示2-(2-氯乙基)环己-1-酮发生Baeyer-Villiger氧化反应，得到式(II)-1所示内酯中间体7-(2-氯乙基)己-2-内酯；或者使化合物(II)-1进一步发生开环，得到式(II)-2所示6-羟基-8-氯辛酸或6-酯基-8-氯辛酸；或者形成化合物(II)-1和化合物(II)-2的混合物III；
B，使化合物(II)-1，或者化合物(II)-2，或者任意比例的混合物II在氯化亚砜的存在下、氯化氢醇溶液体系中发生氯代并酯化反应，得到式I所示6,8-二氯辛酸酯：
Figure QLYQS_1
2.其中R1为氢、甲酰基或乙酰基；R2为甲基、乙基或异丙基。
3.如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤A的Baeyer-Villiger氧化反应体系选自下组：双氧水/乙酸，双氧水/甲酸，过氧乙酸溶液。
4.如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤A的反应结束后，不进行产物(II)-1和(II)-2的分离纯化，直接进行步骤B。
5.如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤B的氯化氢醇溶液体系选自下组：氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液。
6.如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤B在密闭的反应器中进行，反应温度为室温至回流温度。
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