CN116277634A - 可定向凝固的组织工程支架生产模具 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可定向凝固的组织工程支架生产模具，包括底板、侧围壁和顶盖，所述底板和顶盖分别设于侧围壁的上端开口和下端开口上，其中，所述底板与侧围壁密封连接，所述顶盖紧密盖设在侧围壁的上端开口上，底板、侧围壁和顶盖三者围成一个用于容纳组织工程支架溶液的密闭空间；所述底板采用导热系数大的导热材料制成，所述侧围壁和顶盖采用导热系数小的阻热材料制成；或者，所述顶盖采用导热系数大的导热材料制成，所述侧围壁和底板采用导热系数小的阻热材料制成。从最终制备的产品来看，相比于非取向支架，本发明的模具制备得到的取向性支架均匀，稳定，力学性能优异。
Description
技术领域
本发明涉及模具结构领域，特别涉及一种可定向凝固的组织工程支架生产模具。
背景技术
关节软骨是一种富含Ⅱ型胶原和糖胺多糖的透明软骨，在关节活动中起到承载机械负荷与润滑关节的作用。与其他组织不同，软骨组织中没有血管、神经，其退变和损伤后的自生修复能力极其有限，损伤达到3mm后就很难修复，而损伤达到6mm后，就会对下骨造成伤害。目前，治疗关节软骨损伤的手术方法主要有微骨折、自体软骨细胞植入(ACI)、镶嵌成形术和同种异体软骨移植等方法。但这几种方法都存在一定的局限性，不能完全恢复自体原始软骨，而且预后具有不确定性，基于此，植入合适的组织工程支架便为解决这一问题提供了更好的解决办法。
软骨组织工程是在一些利于细胞分化和增殖的因子参与下，体外培养和扩增软骨种子细胞，把一定量的种子细胞培养在生物材料支架上，然后移植到软骨缺损部位，形成新的软骨组织，经过重塑形，并与机体组织整合在一起，达到损伤软骨的再生修复。软骨组织工程的内容主要是三个方面：种子细胞、生物材料支架、生长因子，其中，生物材料支架作为细胞外基质的临时替代物，为工程化软骨组织提供三维几何形状，并为种子细胞提供生存的微环境，为细胞的粘附、增殖、分化并最终形成新的软骨组织基本框架和代谢场所，是软骨组织工程成功的关键。
组织工程支架为分为取向支架和非取向支架，非取向支架是一种无序的、各向同性的多孔结构，制备具有取向性结构的支架一方面可以为再植细胞提供直接有效的渗透途径；另一方面，也能够在一定程度上模拟天然软骨组织所具有的取向性微观结构，弥补经过研磨或匀浆后的软骨基质在构建支架时的结构与机械性能的丧失。因此，可定向凝固的组织工程支架生产模具至关重要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题，就是提出一种可定向凝固的组织工程支架生产模具，使用该模具制备组织工程支架，力学性能更加优异。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案予以实现：
一种可定向凝固的组织工程支架生产模具，包括底板、侧围壁和顶盖，所述底板和顶盖分别设于侧围壁的上端开口和下端开口上，其中，所述底板与侧围壁密封连接，所述顶盖紧密盖设在侧围壁的上端开口上，底板、侧围壁和顶盖三者围成一个用于容纳组织工程支架溶液的密闭空间；所述底板采用导热系数大的导热材料制成，所述侧围壁和顶盖采用导热系数小的阻热材料制成；或者，所述顶盖采用导热系数大的导热材料制成，所述侧围壁和底板采用导热系数小的阻热材料制成。在产品冷冻过程中，由于侧围壁、顶盖或底板均具有十分优异的阻热性能，而顶盖或底板的另一端又具有高的导热性能，因此，模具能使内部的组织工程支架溶液从底部或顶部单方向与外界传递能量(热量)，组织工程支架溶液也只能从底部逐渐向上或从顶部逐渐向下凝结成固态，从而形成定向结晶的固体支架，然后经过冷冻干燥，进而形成取向支架。
作为优选地，所述底板采用导热系数大的导热材料制成，所述侧围壁和顶盖采用导热系数小的阻热材料制成；此外，制备所述顶盖的材料的导热系数较制备侧围壁的材料的导热系数更低。
作为优选地，本发明中，底板采用纯铜材质的底板，纯铜材质具有优异的导热性能，导热系数为386.4w/(m.k)。侧围壁采用耐酸碱、稳定性高的聚四氟乙烯材质，与铜相比，聚四氟乙烯的导热系数要低的多，为0.256w/(m.k)。顶盖采用冷杉木材质，冷山木的导热系数为0.09W/(m·K)，可以很好的阻隔模具上面的冷气进入模具中。
进一步地，为了底板与侧围壁之间的连接密封性不受冷冻时温度的影响，底板与侧围壁之间通过耐低温的胶水粘接，所述胶水可以为：道康宁3165RTV硅胶，道康宁RBB-2060-50-70耐低温有机硅胶，道康宁736有机硅胶；如果不使用胶水，底板与侧围壁的下端开口为过盈配合实现密封。市面上，普通的硅橡胶主要由含甲基和少量乙烯基的硅氧链节组成。苯基的引入可提高硅橡胶的耐高、低温性能，耐高温度在200～300摄氏度之间。普通硅胶其生胶的分子结构为非结晶体，所以常温条件下对其影响很小，可以在低温-70条件下使用。耐低温硅橡胶是指工作温度在-100℃的硅橡胶，其机构异于室温硅橡胶，是在甲基乙烯基硅橡胶的分子链中引入甲基苯基硅氧链节或二苯基硅氧链节而得的。在聚硅氧烷的侧基上引入苯基，由于破坏了二甲基硅氧烷结构的规整性，大大降低了聚合物的结晶温度，所成硅胶工作温度扩展到-100℃。而超耐低温硅胶，能达到在低温-110度的条件下长期工作，超耐低温硅胶的脆化点可以达到-118℃，硬化点可以达到-115℃，抗撕裂强度高，回弹性性好，不易黄变，手感好，可适用于一些更高要求的产品。例如可模压、挤出，也可用于制造吸盘、电子器件托盘、杂件、管材、冷贮室密封条、超低温防护套等硅胶制品。本发明是用于生产组织工程支架，生产过程中需要经过-80℃的冻干机处理，因此，需要耐低温硅胶对底板和侧围壁进行胶黏。
进一步地，所述顶盖与侧围壁的连接处设有密封圈，保证顶盖盖合在侧围壁上端口时的气密性，优选地，密封圈的材料选用阻热材料制成。
进一步地，侧围壁为双层中空结构。更进一步地，侧围壁的双层中填充了空气或为真空，可以使侧壁进一步隔绝热量，进一步提高模具定向凝固性能。
进一步地，所述底板的上底面设有直径为100-300um，高度为200um的微小凸起，微小凸起均匀分布在模具底板上底面，微小凸起的存在可以使组织工程支架溶液更加容易在微小凸起处形成晶核，进而向上生长，形成定向结晶。微小凸起与底板材质相同且为一体结构。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果为：
本发明的可定向凝固的组织工程支架生产模具可以使内部的组织工程支架溶液从底部单方向与外界传递能量，组织工程支架溶液也只能从底部逐渐向上凝结成固态，从而形成定向结晶的固体支架，然后进过冷冻干燥，进而形成取向支架。从最终制备的产品来看，相比于非取向支架，本发明的模具制备得到的取向性支架均匀，稳定，力学性能优异。
附图说明
图1为本发明实施例1的模具爆炸示意图；
图2为本发明实施例2的模具爆炸示意图；
图3为组织工程支架成品图，左图为常规模具生产的组织工程支架成品，右图为实施例1的模具生产的组织工程支架成品。
具体实施方式
为让本领域的技术人员更加清晰直观的了解本发明，下面将结合附图，对本发明作进一步的说明。
实施例1
如图1所示，本实施例的可定向凝固的组织工程支架生产模具包括底板1、侧围壁2和顶盖3，底板1设于侧围壁2的下端开口上并与侧围壁2密封连接，密封效果采用过盈配合或者采用市面上的耐低温的胶水材料都能实现，顶盖3紧密盖设在侧围壁2的上端开口上，底板1、侧围壁2和顶盖3三者围成一个用于容纳组织工程支架溶液的密闭空间。
为了实现模具的定向凝固功能，底板1采用导热系数大的导热材料制成，本实施例采用纯铜材料，纯铜材质具有优异的导热性能，导热系数为386.4w/(m.k)；侧围壁2和顶盖3采用导热系数小的阻热材料制成；本实施例中，侧围壁2采用耐酸碱、稳定性高的聚四氟乙烯材质，与铜相比，聚四氟乙烯的导热系数要低的多，为0.256w/(m.k)。顶盖3采用冷杉木材质，冷山木的导热系数为0.09W/(m·K)，可以很好的阻隔模具上面的冷气进入模具中。
在产品冷冻过程中，由于侧围壁2、顶盖3均具有十分优异的阻热性能，而底板1又具有高的导热性能，因此，模具能使内部的组织工程支架溶液从底部单方向与外界传递能量(热量)，组织工程支架溶液也只能从底部逐渐向上凝结成固态，从而形成定向结晶的固体支架，然后进过冷冻干燥，进而形成取向支架。
实施例2
本实施例与实施例1的区别在于，顶盖3与侧围壁2的连接处设有密封圈(图中未示出)，保证顶盖3盖合在侧围壁2上端开口时的气密性，该密封圈的材料选用阻热材料制成。侧围壁2为双层中空结构，侧围壁2的双层中填充了空气或为真空，可以使侧围壁2进一步隔绝热量，进一步提高模具定向凝固性能。
除此之外，在底板2的上底面设有直径为100-300um，高度为200um的微小凸起4，微小凸起4均匀分布在模具底板2的上底面，微小凸起4的存在可以使组织工程支架溶液更加容易在微小凸起处形成晶核，进而向上生长，形成定向结晶。微小凸起3与底板2的材质相同且为一体结构。如图2所示。
应用实施例
以软骨细胞外基质组织工程支架生产为例，该组织工程支架溶液包括：
软骨细胞外基质微胶囊0.5重量份，可溶性软骨细胞外基质1重量份，羧甲基壳聚糖1重量份，明胶1重量份，1mol/L的盐酸1重量份，无机盐(氯化钠)0.05重量份，纯水95.45重量份。
软骨细胞外基质组织工程支架的制备方法包括以下步骤：
S1、组织工程支架溶液制备：a取纯水，加入盐酸和无机盐，开启搅拌，搅拌时间10min，搅拌机转速400r/min；b加入羧甲基壳聚糖，继续搅拌10min，搅拌机转速600r/min；c加入明胶，升温至50℃，继续搅拌20min，搅拌机转速700r/min；d自然冷却至室温后，加入可溶性软骨细胞外基质，继续搅拌，搅拌时间5min，搅拌机转速400r/min；e加入软骨细胞外基质微胶囊，继续搅拌，搅拌时间5min，搅拌机转速100r/min；
S2、成型：a取上述组织工程支架溶液加入到实施例1的生产模具中；b将模具放入4-6℃冰箱中预冷20min，然后放入-20℃冰箱中2h，最后放入-80℃冰箱中深冷1h；c将冷冻后的模具放入冷冻干燥机进行冷冻干燥，冻干机温度-80℃，冻干时间24h；
S3、交联：使用50mM碳化二亚胺与10mM琥珀酰亚胺作为交联剂，4℃交联24h；
S4、冻干成型：将交联后的支架反复用纯化水冲洗，冲洗完成后，进行冷冻干燥，最终得到软骨细胞外基质组织工程支架，产品如图3所示，从图3可知，用实施例1的生产模具与普通的无定向凝固作用的生产模具制备得到的支架相比，用实施例1的生产模具制备得到的工程组织支架均匀性好，力学性能优异，更适合用于软骨组织修复。
其中的软骨细胞外基质微胶囊的制备方法如下：S1、芯材溶液制备：将生长因子、吸附剂、在PBS中混合，得到芯材PBS溶液；S2、油相制备：将乳化剂、分散剂与甜杏仁油混合加热，得到油相；S3、壁材溶液制备：将壳聚糖加入到0.1mol/L的乙酸水溶液中，充分溶解过滤，得到壁材溶液；S4、将芯材水溶液与壁材溶液混合搅拌，加入油相继续搅拌，得到软骨细胞外基质微胶囊溶液；S5、将所述软骨细胞外基质微胶囊溶液经喷雾干燥后，得到所需的微胶囊。
作为吸附剂的软骨细胞外基质的制备方法包括以下步骤：
S1、取牛膝盖骨在无菌条件下打开腔体，使用手术刀将软骨剔出，不要剔到软骨下骨；S2、使用PBS浸泡清洗，除去软骨表面的血水及杂物；S3、采用0.5mol/L的氢氧化钠溶液浸泡灭活，料液比为1:5m/V，于4℃条件下浸泡48h；S4、将软骨放入液氮中冷冻，然后进行研磨，冷冻时间3min，研磨工艺为1500转/min，研磨时间2min；S5、去脂、去细胞膜，加入脱脂液，料液比为1:3，m/V在37℃恒温振荡48H，每12h换一次液；所述脱脂液配比如下：5份碳酸钠、0.2份EDTA4Na、2份碳酸氢钠、1份SDS、1份tritonx-100、5份异丙醇、0.1份AEBSF、85.7份纯化水。S6、DNA酶、RNA酶消化，采用消化酶混合液处理去细胞的软骨组织，料液比为1:1，m/V，所述消化酶混合液包含50U/ml DNase，1U/ml RNase，置于恒温摇床内37℃消化24小时，震荡频率150rpm；S7、将去细胞后的软骨组织反复水洗，冷冻干燥，得到软骨细胞外基质固体；S8、将S7步骤的软骨细胞外基质用液氮冷冻研磨，冷冻时间3min，研磨工艺为1500转/min，研磨时间2min，待软骨细胞外基质恢复到室温后，在50℃恒温干燥箱中，放置1h，先过800目筛，取筛下粉末，再过1200目筛，取筛上粉末，重复上述操作3-5次，最终得到软骨细胞外基质粉末。
可溶性软骨细胞外基质为软骨细胞外基质粉末进一步酶解所得，制备工艺包括以下步骤：S1、配制胃蛋白酶溶液，胃蛋白酶浓度为0.2％，使用盐酸调节PH到1.8；S2、将软骨细胞外基质粉末与胃蛋白酶溶液充分混合，料液比为1:5，m/V，恒温振荡24h；S3、离心过滤，取上清液，加入30％过氧化氢溶液终止反应；S4、将终止后的溶液进行冷冻干燥，即可得到所需的可溶细胞外基质。
上述对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和应用本发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，比如将顶盖和底板的材料相互调换，使导热方向改为顶部散热，那么对于诸如此类的改进，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于这里的实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，对于本发明做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种可定向凝固的组织工程支架生产模具，其特征在于，包括底板、侧围壁和顶盖，所述底板和顶盖分别设于侧围壁的上端开口和下端开口上，其中，所述底板与侧围壁密封连接，所述顶盖紧密盖设在侧围壁的上端开口上，底板、侧围壁和顶盖三者围成一个用于容纳组织工程支架溶液的密闭空间；所述底板采用导热系数大的导热材料制成，所述侧围壁和顶盖采用导热系数小的阻热材料制成；或者，所述顶盖采用导热系数大的导热材料制成，所述侧围壁和底板采用导热系数小的阻热材料制成。
2.如权利要求1所述的可定向凝固的组织工程支架生产模具，其特征在于，所述底板采用导热系数大的导热材料制成，所述侧围壁和顶盖采用导热系数小的阻热材料制成；此外，制备所述顶盖的材料的导热系数较制备侧围壁的材料的导热系数更低。
3.如权利要求2所述的可定向凝固的组织工程支架生产模具，其特征在于，所述底板采用纯铜材质制成。
4.如权利要求2所述的可定向凝固的组织工程支架生产模具，其特征在于，所述侧围壁采用聚四氟乙烯材质制成。
5.如权利要求2所述的可定向凝固的组织工程支架生产模具，其特征在于，所述顶盖采用冷杉木材质制成。
6.如权利要求1或2所述的可定向凝固的组织工程支架生产模具，其特征在于，所述底板与侧围壁之间通过耐低温的胶水粘接或通过过盈配合实现密封。
7.如权利要求1或2所述的可定向凝固的组织工程支架生产模具，其特征在于，所述顶盖与侧围壁的连接处设有密封圈。
8.如权利要求1或2所述的可定向凝固的组织工程支架生产模具，其特征在于，所述侧围壁为双层中空结构。
9.如权利要求8所述的可定向凝固的组织工程支架生产模具，其特征在于，所述侧围壁的双层中空结构中填充了空气或为真空。
10.如权利要求2所述的可定向凝固的组织工程支架生产模具，其特征在于，所述底板的上底面设有微小凸起，微小凸起均匀分布在模具底板上底面。
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