CN116270663A - 胆汁酸及其衍生物在治疗呼吸道炎症性疾病中的应用 - Google Patents

胆汁酸及其衍生物在治疗呼吸道炎症性疾病中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN116270663A
CN116270663A CN202310017149.XA CN202310017149A CN116270663A CN 116270663 A CN116270663 A CN 116270663A CN 202310017149 A CN202310017149 A CN 202310017149A CN 116270663 A CN116270663 A CN 116270663A
Authority
CN
China
Prior art keywords
respiratory tract
acid
inflammatory diseases
formula
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310017149.XA
Other languages
English (en)
Inventor
刘争
曾明
宋佳
王哲争
刘嘉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology
Original Assignee
Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology filed Critical Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology
Priority to CN202310017149.XA priority Critical patent/CN116270663A/zh
Publication of CN116270663A publication Critical patent/CN116270663A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供了胆汁酸及其衍生物在治疗呼吸道炎症性疾病中的应用，属于用于治疗和/或预防呼吸道炎症性疾病的药物技术领域，本发明首次提供了胆汁酸及其衍生物在治疗呼吸道炎症性疾病中的应用，具有治疗效果佳、安全性好和广谱抗炎性等特点，解决了呼吸道炎症性疾病的治疗难题。

Description

胆汁酸及其衍生物在治疗呼吸道炎症性疾病中的应用
技术领域
本申请涉及用于治疗和/或预防呼吸道炎症性疾病的药物技术领域，尤其涉及胆汁酸及其衍生物在治疗呼吸道炎症性疾病中的应用。
背景技术
呼吸道炎症性疾病是呼吸系统中最常见疾病。炎症反应是由于机体应对病原体或炎症因子等刺激产生的免疫应答。呼吸道黏膜是清除空气中的病原体的第一道屏障。空气中的细菌，病毒，过敏原，粉尘，PM2.5等均能破坏呼吸道黏膜，导致呼吸道炎症性疾病的发生。因此，呼吸道炎症性疾病发病率居高不下，严重影响人类健康。同时，给社会造成了严重的经济负担。
面对呼吸道炎症性疾病发病率日益增高、治疗需求远未满足的实际现在，迫切需要开发出一种更安全有效的新型的、具有广谱抗炎作用的药物来治疗呼吸道炎症性疾病。
目前，应用胆汁酸及其衍生物治疗呼吸道炎症性疾病尚无任何报道。
发明内容
本申请实施例提供了胆汁酸及其衍生物在治疗呼吸道炎症性疾病中的应用，旨在提供一种更安全有效的新型的、具有广谱抗炎作用的药物来治疗和/或预防呼吸道炎症性疾病。
第一方面，本申请实施例提供了一种式(I)化合物，或其糖类化合物、肽类化合物、互变异构体、立体异构体、前药、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备用于治疗和/或预防呼吸道炎症性疾病的药物中的应用，
Figure BDA0004040252320000011
所述式(I)中，R1、R2和R3各自独立地为H或OH；
X为OH、NHCH2CO2H或NHCH2CH2SO3H。
进一步地，所述式(I)化合物为胆汁酸(BA)、胆酸(CA)、鹅去氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)、鼠胆酸(MCA)或熊脱氧胆酸(UDCA)。
进一步地，所述式(I)化合物，或其糖类化合物、肽类化合物、互变异构体、立体异构体、前药、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物选自：
Figure BDA0004040252320000021
进一步地，所述呼吸道炎症性疾病包括上呼吸道炎症性疾病和下呼吸道炎症性疾病中的至少一种。
进一步地，所述上呼吸道炎症性疾病包括鼻炎、鼻息肉、咽炎、扁桃体炎和鼻窦炎中的至少一种；所述下呼吸道炎症性疾病包括肺炎和支气管炎中的至少一种。
进一步地，所述鼻炎包括过敏性鼻炎。
第二方面，本申请实施例提供了一种用于治疗和/或预防呼吸道炎症性疾病的药物组合物，所述药物组合物包括：
(i)有效量的式(I)化合物：
Figure BDA0004040252320000031
或其糖类化合物、肽类化合物、互变异构体、立体异构体、前药、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；
所述式(I)中，R1、R2和R3各自独立地为H或OH；
X为OH、NHCH2CO2H或NHCH2CH2SO3H；
(ii)可药用的载体或赋形剂。
进一步地，所述药物组合物还包括：
(iii)TGR5受体激动剂和FXR受体激动剂、糖皮质激素、组胺H1受体拮抗剂、白三烯受体抑制剂、拟肾上腺素能增效剂、选择性M胆碱能受体拮抗剂的至少一种。
进一步地，
所述TGR5受体激动剂包括齐墩果酸；所述FXR受体激动剂包括奥贝胆酸；所述糖皮质激素包括布地奈德、糠酸莫米松、氟替卡松、泼尼松、甲泼尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松中的至少一种；所述组胺H1受体拮抗剂包括左卡巴斯汀、氮卓斯汀、色甘酸钠中的至少一种；所述白三烯受体抑制剂包括孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特中的至少一种；所述拟肾上腺素能增效剂包括盐酸麻黄碱、萘甲唑啉、肾上腺素、异丙肾上腺素、去甲肾上腺素中的至少一种；所述选择性M胆碱能受体拮抗剂包括苯环喹溴铵、阿托品、哌仑西平、(-)-东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱中的至少一种。
进一步地，所述药物组合物的剂型包括注射制剂、口服制剂、鼻腔和口腔喷雾制剂和外用冲洗制剂中的至少一种。
本申请实施例提供的上述技术方案与现有技术相比具有如下优点：
本申请实施例首次提供了胆汁酸及其衍生物在治疗呼吸道炎症性疾病中的应用，具有治疗效果佳、安全性好和广谱抗炎性等特点，解决了呼吸道炎症性疾病的治疗难题。
附图说明
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本发明的实施例，并与说明书一起用于解释本发明的原理。
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本申请实施例提供的式(I)化合物的结构通式；
图2为本申请实施例中多种TGR5和FXR激动剂和效力；
图3为本申请实施例中UDCA降低IL-4诱导的HNECs产生CCL26的表达水平结果图；
图4为本申请实施例中UDCA降低IL-13诱导的HNECs产生CCL26的表达水平结果图；
图5为本申请实施例中UDCA降低IFN-γ诱导的HNECs产生CXCL10的表达水平结果图；
图6为本申请实施例中UDCA降低dsRNA诱导的HNECs产生IL-36γ的表达水平结果图；
图7为本申请实施例中UDCA降低Der p1诱导的HNECs产生IL-6的表达水平结果图；
图8为本申请实施例中不同剂量的UDCA处理小鼠后的体重记录结果图；
图9为本申请实施例中不同剂量的UDCA处理小鼠后的挠鼻次数结果图；
图10为本申请实施例中120mg/kg的UDCA灌胃处理模型组结果图一；
图11为本申请实施例中120mg/kg的UDCA灌胃处理模型组结果图二；
图12为本申请实施例中UDCA滴鼻处理对AR小鼠中鼻粘膜炎症的抑制结果图一；
图13为本申请实施例中UDCA滴鼻处理对AR小鼠中鼻粘膜炎症的抑制结果图二。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式和实施例，具体阐述本发明，本发明的优点和各种效果将由此更加清楚地呈现。本领域技术人员应理解，这些具体实施方式和实施例是用于说明本发明，而非限制本发明。
在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。因此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员的一般理解相同的含义。若存在矛盾，本说明书优先。
除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等，均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
呼吸道炎症性疾病是呼吸系统中最常见疾病。炎症反应是由于机体应对病原体或炎症因子等刺激产生的免疫应答。呼吸道黏膜是清除空气中的病原体的第一道屏障。空气中的细菌，病毒，过敏原，粉尘，PM2.5等均能破坏呼吸道黏膜，导致呼吸道炎症性疾病的发生。因此，呼吸道炎症性疾病发病率居高不下，严重影响人类健康。同时，给社会造成了严重的经济负担。
目前，治疗呼吸道炎症性疾病的药物种类虽多，但大多是针对具体已知病因针对性治疗，比如细菌感染，采用抗生素治疗，但对具有广谱的抗炎作用的药物研究较少。糖皮质激素类药物作为广泛使用的抗炎类药物，虽然具有广谱的、能抑制多种炎症反应的功效，但激素类药物副作用较大，尤其是长期使用时，且存在部分患者对糖皮质治疗效果欠佳。长期使用糖皮质激素可能导致患者体重增加、生长抑制，加重鼻部、肺部感染(如真菌感染、病毒感染)、鼻出血、鼻中隔穿孔、鼻黏膜溃疡，骨质疏松、骨密度降低、肱骨头缺血性坏死等。而其他治疗药物如各类抗生素等频繁使用容易导致病菌广泛耐药，导致超级病菌的产生。因此，呼吸道炎症性疾病的治疗，特别是慢性炎症性疾病的长期控制，一直是医学界的一个难点。
面对目前呼吸道炎症性疾病发病率日益增高、治疗需求远未满足的实际现在，迫切需要开发出一种更安全有效的新型的、具有广谱抗炎作用的药物来治疗呼吸道炎症性疾病。
本发明实施例提供的技术方案为解决上述技术问题，总体思路如下：
第一方面，本申请实施例提供了一种式(I)化合物，或其糖类化合物、肽类化合物、互变异构体、立体异构体、前药、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备用于治疗和/或预防呼吸道炎症性疾病的药物中的应用，
Figure BDA0004040252320000061
所述式(I)中，R1、R2和R3各自独立地为H或OH；
X为OH、NHCH2CO2H或NHCH2CH2SO3H。
本申请中，“互变异构体”是指某些化合物中的一个官能团改变其结构成为另一种官能团异构体，并且能迅速地相互转换，成为两种异构体处在动态平衡中，而这两种异构体，称为互变异构体。
本申请中，本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括:手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
本申请中，“前药”也称前体药物、药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。前药包括，例如，其中羟基、氨基或疏基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给予患者时，可以裂解形成羟基、氨基或疏基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的羟基、疏基和氨基官能团的乙酸酯/酰胺、甲酸酯/酰胺和苯甲酸酯/酰胺衍生物。另外，在甲酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。
本领域技术人员将理解，有机化合物可以与溶剂形成复合物，其在该溶剂中发生反应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时，复合物称为“水合物”。本发明涵盖了本发明化合物的所有溶剂合物。
本申请中，“药学上可接受的盐”是指在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，Berge等人在J.Pharmaccutical Sciences(1977)66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和无机和有机碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸形成的盐，例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸株酸、琥珀酸或丙二酸。也包括使用本领域常规方法形成的盐，例如，离子交换方法。其它药学上可接受的盐包括:已.二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-蔡磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟蔡酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十-一烷酸盐、戊酸盐，等等。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N(C4烷基):盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐，等等。如果合适的话，其它的药学上可接受的盐包括与反离子形成的无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子，反离子例如卤离子、氢氧根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
本申请中，“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物"包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
本申请中，上述“或其糖类化合物、肽类化合物、互变异构体、立体异构体、前药、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物”应当理解为“或所述式(I)化合物的糖类化合物、所述式(I)化合物的肽类化合物、所述式(I)化合物的互变异构体、所述式(I)化合物的立体异构体、所述式(I)化合物的前药、所述式(I)化合物的药学上可接受的盐、所述式(I)化合物的水合物或所述式(I)化合物的溶剂合物”。
作为本申请实施例的一种实施方式，所述式(I)化合物为胆汁酸(BA)、胆酸(CA)、鹅去氧胆酸(CDCA)、去氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)、鼠胆酸(MCA)或熊去氧胆酸(UDCA)。
本申请中，较佳地，所述式(I)化合物为胆汁酸(BA)、胆酸(CA)、鹅去氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)、鼠胆酸(MCA)或熊脱氧胆酸(UDCA)；更佳地，所述式(I)化合物为熊去氧胆酸(UDCA)。
作为本申请实施例的一种实施方式，所述呼吸道炎症性疾病包括上呼吸道炎症性疾病和下呼吸道炎症性疾病中的至少一种。
本申请中，人的呼吸道分为上下两部分，区分界限是喉的环状软骨下缘。环状软骨以上的鼻、咽、喉等部位是上呼吸道；声门以下，气管和各支气管等则是下呼吸道。因此，呼吸道炎症性疾病被分为上呼吸道炎症性疾病和下呼吸道炎症性疾病。
作为本申请实施例的一种实施方式，所述上呼吸道炎症性疾病包括鼻炎、鼻息肉、咽炎、扁桃体炎和鼻窦炎中的至少一种；所述下呼吸道炎症性疾病包括肺炎和支气管炎中的至少一种。
作为本申请实施例的一种实施方式，所述鼻炎包括过敏性鼻炎。
本申请中，过敏性鼻炎又称为变应性鼻炎，是指特应性个体接触变应原后，主要由IgE介导的介质(主要是组胺)释放，并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜非感染性炎性疾病。
第二方面，本申请实施例提供了一种用于治疗和/或预防呼吸道炎症性疾病的药物组合物，所述药物组合物包括：
(i)有效量的式(I)化合物：
Figure BDA0004040252320000091
或其糖类化合物、肽类化合物、互变异构体、立体异构体、前药、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；
所述式(I)中，R1、R2和R3各自独立地为H或OH；
X为OH、NHCH2CO2H或NHCH2CH2SO3H；
(ii)可药用的载体或赋形剂。
本申请中，“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化含物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药﹐利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本申请中，“有效量”又可称为“治疗有效量”，是指足以提供希望的生物结果的试剂的量。该结果可为疾病的征兆、症状或原因的减少和/或减轻，或任何其它希望的生物系统的变化。例如，治疗用途的“有效量”是指包含作为本发明活性成分的化合物的临床上显著减少疾病所需要的组合物的量。在任何个案中，适当的“有效”量可由本领域普通技术人员使用常规实验来测定。因此，表达方式“有效量""通常是指活性物质具有治疗效果时的量。
本申请中，“药用的”又可称为“药理上可接受的”，是指并非在生物学上或其它方面实质上不希望的物质，即，可将所述物质给药于个体,而不会导致任何不希望的生物作用或不会以有害的方式与包含这种物质的组合物的任何其它组分相互作用。
本申请中，“载体”又可称为“药物载体”，是指能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系。
本申请中，“赋形剂”也可称为“辅料”，如生理盐水、葡萄糖、维生素C、氨基酸等，是指在药物制剂中除主药以外的附加物。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂。
作为本申请实施例的一种实施方式，所述药物组合物还包括：
(iii)TGR5受体激动剂和FXR受体激动剂、糖皮质激素、组胺H1受体拮抗剂、白三烯受体抑制剂、拟肾上腺素能增效剂、选择性M胆碱能受体拮抗剂的至少一种。
作为本申请实施例的一种实施方式，所述TGR5受体激动剂包括齐墩果酸；所述FXR受体激动剂包括奥贝胆酸；所述糖皮质激素包括布地奈德、糠酸莫米松、氟替卡松、泼尼松、甲泼尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松中的至少一种；所述组胺H1受体拮抗剂包括左卡巴斯汀、氮卓斯汀、色甘酸钠中的至少一种；所述白三烯受体抑制剂包括孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特中的至少一种；所述拟肾上腺素能增效剂包括盐酸麻黄碱、萘甲唑啉、肾上腺素、异丙肾上腺素、去甲肾上腺素中的至少一种；所述选择性M胆碱能受体拮抗剂包括苯环喹溴铵、阿托品、哌仑西平、(-)-东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱中的至少一种。
作为本申请实施例的一种实施方式，所述药物组合物的剂型包括注射制剂、口服制剂、喷雾制剂和冲洗制剂中的至少一种。
本申请中，注射制剂包括冻干粉针剂、水针剂以及输液等；口服制剂包括片剂、胶囊剂或颗粒剂等；喷雾制剂包括雾化吸入剂、鼻喷剂或口腔喷剂、混悬剂等。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定。若没有相应的国家标准，则按照通用的国际标准、常规条件、或按照制造厂商所建议的条件进行。
实施例1、UDCA对人鼻上皮细胞的促细胞因子分泌的抑制作用
1.材料
实验药物：UDCA购自于上海MCE公司。刺激剂：rhIFN-γ、rhIL-4、rhIL-13、rhIL-17A,均购自于美国R&D公司(R&D systems,Minneapolis,MN,USA)；dsRNA购自于英国Tocris公司(Tocris,Bristol,UK)；Der p1购自于英国Indoor Biotechnologies Ltd(IndoorBiotechnologies Ltd,Manchester,UK)。培养基：EpiCM购自美国sciencell公司；DMEM分化培养基购自美国hyclone公司。
2.细胞及细胞培养
人原代鼻上皮细胞获取：从正常志愿者鼻腔中鼻道刮取的鼻上皮细胞，种于用胶原包被的六孔板中，放在37℃，5％CO2的细胞培养箱中培养。待其长到80-90％，用0.5％胰酶消化，进行传代，并种到Transwell小室，待其分化完全后，用以下物质进行处理：
使用rhIL-4(10ng/mL)、rhIL-13(40ng/mL)、rhIFN-γ(40ug/mL)、Der p1(25ug/mL)、poly(I:C)(25ug/mL)处理24小时；
同时，用UDCA(80uM)或者0.5％DMSO一并加入培养基中，与上述物质处理24小时。
在24小时后，收集细胞，通过实时定量PCR检测促细胞因子的表达水平。
3.实验结果
图3-7为用UDCA处理抑制鼻上皮细胞促炎症因子的产生，使用IL-4、IL-13、IL-17A、dsRNA以及Der p1刺激人鼻上皮细胞(human nasal epithelial cells,HNECs)诱导细胞因子的分泌。向培养基添加UDCA后检测对细胞产生CCL26、CXCL10、IL-36γ、IL-6表达水平的影响。
由图3可知：UDCA可以显著降低IL-4诱导的HNECs产生CCL26的表达水平。相对于IL-4处理组，UDCA和IL-4共同处理24小时后人鼻上皮的CCL26的mRNA表达水平下降了约27％；
由图4可知：UDCA可以显著降低IL-13诱导的HNECs产生CCL26的表达水平。相对于IL-13处理组，UDCA和IL-13共同处理24小时后人鼻上皮的CCL26的mRNA表达水平下降了约68％；
由图5可知：UDCA可以显著降低IFN-γ诱导的HNECs产生CXCL10的表达水平。相对于IFN-γ处理组，UDCA和IFN-γ共同处理24小时后人鼻上皮的CXCL10的mRNA表达水平下降了约66％；
由图6可知：UDCA可以显著降低dsRNA诱导的HNECs产生IL-36γ的表达水平。相对于dsRNA处理组，UDCA和dsRNA共同处理24小时后人鼻上皮的IL-36γ的mRNA表达水平下降了约62％；
由图7可知：UDCA可以显著降低Der p1诱导的HNECs产生IL-6的表达水平。相对于Der p1处理组，UDCA和Der p1共同处理24小时后人鼻上皮的IL-6的mRNA表达水平下降了约44％；
综上所述：UDCA能抑制多种刺激因子(IL-4、IL-13、IFN-γ、dsRNA、Der p1)诱导的HNECs产生促炎症因子。
实施例2、UDCA对卵清蛋白建立的变应性鼻炎小鼠模型的鼻部炎症反应的抑制作用
1.材料
受试药物：UDCA购自于上海MCE公司，并溶于0.5％CMC溶液配成3mg/mL、6mg/mL、9mg/mL的悬液，用于后续灌胃处理。UDCA并溶于0.5％DMSO溶液配成1mM、3mM、9mM溶液，用于后续滴鼻处理。卵清蛋白购自于美国Sigma-Aldrich公司(St.Louis,MO,USA)，氢氧化铝购自于美国赛默飞公司(Thermo Fisher Scientific Company,Waltham,MA,USA)。
2.实验动物
SPF级C57BL6J小鼠，雌性，6～8周龄，体重20～22g,购自北京华阜康公司。购回后饲养于武汉同济医院科研大楼SPF级动物房内，恒温、恒湿条件下自由摄取食物和水。
3.动物模型
在第1天和第8天，经试验组小鼠腹腔注射200uL含有25ug卵清蛋白于1.6mg氢氧化铝悬液，使小鼠致敏。在第15天到第21天，经鼻腔滴入40uL含有1mg的OVA溶液，每天鼻腔激发一次，连续7天。在激发阶段，从第15天开始给予药物处理组小鼠UDCA灌胃处理，连续7天。在末次鼻腔激发后48小时后，处理小鼠，取出鼻黏膜组织，提取RNA以进行实时定量PCR。在UDCA滴鼻组，在第15天到21天激发阶段，用不同剂量的UDCA溶于0.5％DMSO中给模型组小鼠滴鼻处理。在实验终点处死小鼠并分理出小鼠鼻黏膜组织，检测各组炎症因子以及趋化因子的表达水平。
4.实验结果
图8和图9为实验期间小鼠体重以及过敏症状结果。使用卵清蛋白诱导经典的AR小鼠模型：第1天和第8天腹腔注射含25μg卵清蛋白的200μL铝剂混合液致敏小鼠，在第15天到21天连续7天给1mg卵清蛋白滴鼻激发小鼠。在第15天到21天激发阶段，用不同剂量的UDCA混于0.5％CMC悬液中给模型组小鼠灌胃处理。在激发阶段隔天检测各组小鼠体重变化以及过敏症状情况。由图8和图9可知：不同剂量的UDCA灌胃处理小鼠不影响其体重，但是显著降低过敏性鼻炎小鼠挠鼻次数，尤其是120mg/kg的UDCA处理组。
图10和图11为UDCA灌胃处理对AR小鼠中鼻粘膜炎症的抑制。在实验终点处死小鼠并分理出小鼠鼻黏膜组织，检测各组炎症因子以及趋化因子的表达水平。由图10和图11可知：120mg/kg的UDCA灌胃处理模型组，可显著降低小鼠鼻腔黏膜的炎症。实时定量PCR发现UDCA灌胃处理后，模型组小鼠鼻粘膜炎症因子IL-4、IL-13、IL-17A、IFN-γ(见图10)以及嗜酸粒细胞趋化因子CCL11、CCL24、CCL26的mRNA表达水平(见图11)。
图12和图13为UDCA滴鼻处理对AR小鼠中鼻粘膜炎症的抑制。在第15天到21天激发阶段，用不同剂量的UDCA溶于0.5％DMSO中给模型组小鼠滴鼻处理。在实验终点处死小鼠并分理出小鼠鼻黏膜组织，检测各组炎症因子以及趋化因子的表达水平。由图12和图13可知：不同剂量的UDCA滴鼻处理模型小鼠，可显著降低小鼠鼻腔黏膜的炎症。实时定量PCR发现UDCA滴鼻处理后，模型组小鼠鼻粘膜炎症因子IL-4、IL-13、IL-17A、IFN-γ(见图12)以及嗜酸粒细胞趋化因子CCL11、CCL24、CCL26的mRNA表达水平显著降低(见图13)。
综上所述，本申请实施例首次提供了胆汁酸及其衍生物在治疗呼吸道炎症性疾病中的应用，具有治疗效果佳、安全性好和广谱抗炎性等特点，解决了呼吸道炎症性疾病的治疗难题。
应该理解，在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
需要说明的是，在本文中，诸如“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者任何其他变体意在涵盖非排他性地包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。另外，本文中出现的术语“和/或”，仅仅是一种描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。
以上所述仅是本发明的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所申请的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.式(I)化合物，或其糖类化合物、肽类化合物、互变异构体、立体异构体、前药、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备用于治疗和/或预防呼吸道炎症性疾病的药物中的应用，
Figure FDA0004040252310000011
所述式(I)中，R1、R2和R3各自独立地为H或OH；
X为OH、NHCH2CO2H或NHCH2CH2SO3H。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述式(I)化合物为胆汁酸、胆酸、鹅去氧胆酸、去氧胆酸、石胆酸、鼠胆酸、猪去氧胆酸、熊去氧胆酸。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述式(I)化合物，或其糖类化合物、肽类化合物、互变异构体、立体异构体、前药、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物选自：
Figure FDA0004040252310000012
Figure FDA0004040252310000021
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述呼吸道炎症性疾病包括上呼吸道炎症性疾病和下呼吸道炎症性疾病中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述上呼吸道炎症性疾病包括鼻炎、鼻息肉、咽炎、扁桃体炎和鼻窦炎中的至少一种；所述下呼吸道炎症性疾病包括肺炎和支气管炎中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述鼻炎包括过敏性鼻炎。
7.一种用于治疗和/或预防呼吸道炎症性疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：
(i)有效量的式(I)化合物：
Figure FDA0004040252310000022
或其糖类化合物、肽类化合物、互变异构体、立体异构体、前药、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；
所述式(I)中，R1、R2和R3各自独立地为H或OH；
X为OH、NHCH2CO2H或NHCH2CH2SO3H；
(ii)可药用的载体或赋形剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括：
(iii)TGR5受体激动剂、FXR受体激动剂、糖皮质激素、组胺H1受体拮抗剂、白三烯受体抑制剂、拟肾上腺素能增效剂、选择性M胆碱能受体拮抗剂的至少一种。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述TGR5受体激动剂包括齐墩果酸；所述FXR受体激动剂包括奥贝胆酸；所述糖皮质激素包括布地奈德、糠酸莫米松、氟替卡松、泼尼松、甲泼尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松中的至少一种；所述组胺H1受体拮抗剂包括左卡巴斯汀、氮卓斯汀、色甘酸钠中的至少一种；所述白三烯受体抑制剂包括孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特中的至少一种；所述拟肾上腺素能增效剂包括盐酸麻黄碱、萘甲唑啉、肾上腺素、异丙肾上腺素、去甲肾上腺素中的至少一种；所述选择性M胆碱能受体拮抗剂包括苯环喹溴铵、阿托品、哌仑西平、(-)-东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱中的至少一种。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型包括注射制剂、口服制剂、鼻腔和口腔喷雾制剂、雾化吸入溶液剂和外用冲洗制剂中的至少一种。
CN202310017149.XA 2023-01-06 2023-01-06 胆汁酸及其衍生物在治疗呼吸道炎症性疾病中的应用 Pending CN116270663A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310017149.XA CN116270663A (zh) 2023-01-06 2023-01-06 胆汁酸及其衍生物在治疗呼吸道炎症性疾病中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310017149.XA CN116270663A (zh) 2023-01-06 2023-01-06 胆汁酸及其衍生物在治疗呼吸道炎症性疾病中的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116270663A true CN116270663A (zh) 2023-06-23

Family

ID=86815757

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310017149.XA Pending CN116270663A (zh) 2023-01-06 2023-01-06 胆汁酸及其衍生物在治疗呼吸道炎症性疾病中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116270663A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101048164A (zh) * 2004-11-01 2007-10-03 柳署弘 降低肌萎缩性侧索硬化中神经变性的方法和组合物
CN108686058A (zh) * 2018-07-12 2018-10-23 云南大理瑞鹤药业有限公司 七窍通鼻炎喷剂及其制备方法
CN109475564A (zh) * 2016-09-30 2019-03-15 柳氏生物制药公司 含有可溶于水的熊去氧胆酸的用于预防或治疗炎症性皮肤病或严重瘙痒症的组合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101048164A (zh) * 2004-11-01 2007-10-03 柳署弘 降低肌萎缩性侧索硬化中神经变性的方法和组合物
CN109475564A (zh) * 2016-09-30 2019-03-15 柳氏生物制药公司 含有可溶于水的熊去氧胆酸的用于预防或治疗炎症性皮肤病或严重瘙痒症的组合物
CN108686058A (zh) * 2018-07-12 2018-10-23 云南大理瑞鹤药业有限公司 七窍通鼻炎喷剂及其制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WILLART M. A. M.ET AL: "Ursodeoxycholic acid suppresses eosinophilic airway inflammation by inhibiting the function of dendritic cells through the nuclear farnesoid X receptor", ALLERGY, vol. 67, pages 319 - 320 *
何善财: "变应性鼻炎小鼠模型血清代谢组学研究", 中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑, no. 2022, pages 059 - 34 *
谢庆凤 等: "清开消炎方及其组方药物对慢性鼻炎大鼠的药效学研究", 中国实验方剂学杂志, vol. 18, no. 1, pages 151 - 152 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101829108B (zh) 一种二萜内酯类化合物的用途
JP5539224B2 (ja) アジアティック酸（ａｓｉａｔｉｃａｃｉｄ）及びその選択される塩に基づく治療用製剤
EP1935892B1 (en) Glycyrrhetinic acid-30-amide derivatives and the uses thereof
WO2012051988A2 (de) Derivate von steroidbenzylaminen mit antiparasitärer, antibakterieller, antimykotischer und/oder antiviraler wirkung
CN105228605A (zh) 硫代糖粘液溶解剂
CN111620815B (zh) 手性氯喹、羟氯喹和其衍生物及其制备方法与用途
CN103536599A (zh) 用于治疗疾病的NF-κB的非激素甾体调节剂
JP7028860B2 (ja) Ｏｌｉｇ２活性の阻害
RU2489422C1 (ru) Фторзамещенные (3r,4r,5s)-5-гуанидино-4-ациламино-3-(пентан-3-илокси)циклогексен-1-карбоновые кислоты, их эфиры и способ применения
US20230026277A1 (en) Composition for prevention, alleviation, or treatment of respiratory disease
WO2014117700A1 (zh) 一种原人参二醇衍生物、其制备方法及其应用
CN116270663A (zh) 胆汁酸及其衍生物在治疗呼吸道炎症性疾病中的应用
US10092526B2 (en) Compositions and methods for treating respiratory injury or disease
CN115073329B (zh) 一种新型益母草碱衍生物及其制备方法和应用
TWI253930B (en) Novel combination of loteprednol and beta2 adrenoceptor agonists
EP3368543A1 (en) Oxysterols and hedgehog signaling
JP6851489B2 (ja) 新規エルゴステノールグリコシド誘導体
US4472424A (en) Esters of 2-thenoylmercaptopropionylglycine with substituted hydroxybenzenes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
CN117510570A (zh) 布地奈德-21-琥珀酸酯（i）或可药用盐及应用
RU2817989C1 (ru) Средство для лечения фиброза легких, содержащее производное пиразола
CN114907372B (zh) 一种用于治疗多囊卵巢综合征的药物及其制备方法
WO2018182546A1 (en) Stabilized pharmaceutical syrup composition comprising terbutaline sulphate and ambroxol hydrochloride
JP2016504358A (ja) オキシブチニンを投与するための方法および組成物
RU2520836C1 (ru) (3r,4r,5s)-4-амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоновая кислота и ее эфиры, способ их получения и применения
JP3229738B2 (ja) ピリダジン誘導体を有効成分とする乳癌治療薬

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination