RU2817989C1 - Средство для лечения фиброза легких, содержащее производное пиразола - Google Patents
Средство для лечения фиброза легких, содержащее производное пиразола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2817989C1 RU2817989C1 RU2022125882A RU2022125882A RU2817989C1 RU 2817989 C1 RU2817989 C1 RU 2817989C1 RU 2022125882 A RU2022125882 A RU 2022125882A RU 2022125882 A RU2022125882 A RU 2022125882A RU 2817989 C1 RU2817989 C1 RU 2817989C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pulmonary fibrosis
- compound
- pyrazol
- pyridin
- phenyl
- Prior art date
Links
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 title claims abstract description 83
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 15
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 14
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 7
- LQKQLKMTJOMCMJ-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(O)N(C=2N=CC=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1 Chemical compound CCCC1=C(O)N(C=2N=CC=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1 LQKQLKMTJOMCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 claims description 6
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims description 4
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 claims description 4
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 4
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035737 Pneumonia viral Diseases 0.000 claims description 4
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 4
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 4
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 claims description 4
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 4
- 208000009421 viral pneumonia Diseases 0.000 claims description 4
- HRGFECJDORIJNR-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1=NN(C(=C1CC)O)C1=NC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=NN(C(=C1CC)O)C1=NC=CC=C1 HRGFECJDORIJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZNMIEPFYHQGTOG-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1=NN(C(=C1CCCC)O)C1=NC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=NN(C(=C1CCCC)O)C1=NC=CC=C1 ZNMIEPFYHQGTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 claims description 3
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 claims description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- RJLOOPCJGRLKOF-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1=NN(C(=C1C(C)(C)C)O)C1=NC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=NN(C(=C1C(C)(C)C)O)C1=NC=CC=C1 RJLOOPCJGRLKOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVMMWRSPQVAFAA-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1=NN(C(=C1C(C)C)O)C1=NC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=NN(C(=C1C(C)C)O)C1=NC=CC=C1 OVMMWRSPQVAFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LDVNEFDOXDKEBX-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1=NN(C(=C1C)O)C1=NC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=NN(C(=C1C)O)C1=NC=CC=C1 LDVNEFDOXDKEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MNNZTJYMHFDEGU-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1=NN(C(=C1CCCCC)O)C1=NC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=NN(C(=C1CCCCC)O)C1=NC=CC=C1 MNNZTJYMHFDEGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDXIBTXZJYTCLF-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1=NN(C(=C1CCCCCC)O)C1=NC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=NN(C(=C1CCCCCC)O)C1=NC=CC=C1 KDXIBTXZJYTCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035669 Pneumonia aspiration Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009807 aspiration pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001572 Mycoplasma Pneumonia Diseases 0.000 claims 1
- 201000008235 Mycoplasma pneumoniae pneumonia Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 52
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 45
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 45
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 32
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 27
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 20
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 20
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 20
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 17
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 17
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 14
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- -1 tertiary amine salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 9
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 8
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 8
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 8
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 8
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 7
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 6
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 5
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 5
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 5
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 5
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000008910 Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 3
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Chemical class 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diaminobenzidine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical group NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Chemical class O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical class CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Chemical class OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Chemical class 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940096422 collagen type i Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 229940125047 isuzinaxib Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Chemical class 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=N1 NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N (1s,3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,27r,30r,31r,33s,35r,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10 Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2.O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-9-[[2-(tert-butylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical class CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXEZTIWVRVSYOK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,6-diacetyloxy-2,7-dichloro-9h-xanthen-9-yl)benzoic acid Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(OC(=O)C)=CC=2OC2=CC(OC(C)=O)=C(Cl)C=C2C1C1=CC=CC=C1C(O)=O PXEZTIWVRVSYOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-L 2-[(z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[[(2s,3s)-2-methyl-4-oxo-1-sulfonatoazetidin-3-yl]amino]-2-oxoethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoate Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C([O-])=O)\C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-L 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 4-acetamidobenzoic acid;9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one;1-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 0.000 description 1
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEEIHSUMLNXRMI-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-4-propyl-2-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-3-one hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C(CCC)=C(C=2C=CC=CC=2)NN1C1=CC=CC=N1 YEEIHSUMLNXRMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEDICJFYSFCHB-UHFFFAOYSA-N 8-amino-5-chloro-7-phenyl-2,3-dihydropyrido[3,4-d]pyridazine-1,4-dione Chemical compound N1=C(Cl)C(C(NNC2=O)=O)=C2C(N)=C1C1=CC=CC=C1 ABEDICJFYSFCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064760 Anidulafungin Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010020326 Caspofungin Proteins 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- GMFJXGGAGPCRBM-UHFFFAOYSA-N Cl.CCCC1=C(O)N(C=2N=CC=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.CCCC1=C(O)N(C=2N=CC=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1 GMFJXGGAGPCRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical class OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical class OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010021062 Micafungin Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIMBKLHHXGFGIH-UHFFFAOYSA-N N(N)C1=NC=CC=C1.N(N)C1=NC=CC=C1 Chemical compound N(N)C1=NC=CC=C1.N(N)C1=NC=CC=C1 QIMBKLHHXGFGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011530 RNeasy Mini Kit Methods 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229940123317 Sulfonamide antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N Valcyte Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- DLGSOJOOYHWROO-WQLSENKSSA-N [(z)-(1-methyl-2-oxoindol-3-ylidene)amino]thiourea Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)\C(=N/NC(N)=S)C2=C1 DLGSOJOOYHWROO-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical class O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical class O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005431 alkyl carboxamide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Chemical class OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHVAMHSQVVQIOT-MFAJLEFUSA-N anidulafungin Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@@H](C)O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=CC(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)C=C1 JHVAMHSQVVQIOT-MFAJLEFUSA-N 0.000 description 1
- 229960003348 anidulafungin Drugs 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003367 anti-collagen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Chemical class OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960001169 brivudine Drugs 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I calcium;potassium;disodium;hydrogen carbonate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical class O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].OC([O-])=O BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N caspofungin Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3CC[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](NCCN)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCC[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)[C@H](O)CCN)=CC=C(O)C=C1 JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N 0.000 description 1
- 229960003034 caspofungin Drugs 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical class OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042397 direct acting antivirals cyclic amines Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 1
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NZRZNJONGRRTNF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzoylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 NZRZNJONGRRTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRTRNADIOWYQGB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzoylhexanoate Chemical compound CCCCC(C(=O)OCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 PRTRNADIOWYQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N favipiravir Chemical compound NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 1
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical class 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N helpin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229960000476 inosine pranobex Drugs 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013227 male C57BL/6J mice Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003152 metisazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002159 micafungin Drugs 0.000 description 1
- PIEUQSKUWLMALL-YABMTYFHSA-N micafungin Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@H](O)CC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=C(OS(O)(=O)=O)C(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)=NO1 PIEUQSKUWLMALL-YABMTYFHSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940080553 normosol-m Drugs 0.000 description 1
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 1
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N oseltamivir acid Chemical compound CCC(CC)O[C@@H]1C=C(C(O)=O)C[C@H](N)[C@H]1NC(C)=O NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical class OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N pleconaril Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(C)C=C(C=2N=C(ON=2)C(F)(F)F)C=C1C KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000471 pleconaril Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 description 1
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003456 pulmonary alveoli Anatomy 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000003306 quinoline derived antiinfective agent Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- OPAHEYNNJWPQPX-RCDICMHDSA-N ravuconazole Chemical compound C=1SC([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=1C1=CC=C(C#N)C=C1 OPAHEYNNJWPQPX-RCDICMHDSA-N 0.000 description 1
- 229950004154 ravuconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000003876 thiosemicarbazone group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 1
- 229960002149 valganciclovir Drugs 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical class COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical class COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к органической химии и фармацевтической промышленности, а именно к применению фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, для предупреждения или лечения фиброза легких, где соединение формулы 1 имеет структуру
в которой R – линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая 1-10 атомов углерода. Изобретение обеспечивает предупреждение или лечение вызванного окислительным стрессом фиброза легких без каких-либо существенных побочных эффектов. 7 з.п. ф-лы, 10 ил., 1 табл., 9 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
По настоящей заявке испрашивается преимущество по заявке Кореи № 10-2020-0044598, поданной 13 апреля 2020 г., и по заявке Кореи № 10-2021-0036863, поданной 22 марта 2021 г. в Патентное ведомство Кореи , раскрытия которых во всей их полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Настоящее изобретение относится к производному пиразола, применимому для предупреждения или лечения фиброза легких, способу его получения, и содержащей его фармацевтической композиции.
Уровень техники
Фиброз легких (PF) представляет собой тип хронического интерстициального заболевания легких и характеризуется инфильтрацией воспалительных клеток, таких как лимфоциты и макрофаги в интерстициальную ткань легких, пролиферацией фибробластов и осаждение волокнистой соединительной ткани в интерстициальной ткани легких. Фиброз легких вызван разными внутренними и внешними этиологическими причинами и является результатом хронического поражения легких или заболевания, прогрессирующего до конца, и серьезно угрожает здоровью человека.
Этиология фиброза легких включает такие факторы, как нарушение иммунитета, вирусная или бактериальная инфекция, лекарственные средства и химикаты, радиация и загрязнение воздуха (смог, сигаретный дым, пыль и т. п.).
Как отмечено выше, имеются пациенты, у которых можно выявить ясные причины фиброза легких, но также имеются случаи, когда причину невозможно выяснить, и такие случаи называются идиопатическим фиброзом легких (IPF). Идиопатический фиброз легких является типом интерстициальной пневмонии, при которой фиброз паренхимы легких постепенно прогрессирует, и известно, что существует риск смерти вследствие нарушения дыхания в течение нескольких лет после постановки диагноза и с очень плохим прогнозом. 5-Летняя выживаемость составляет примерно 20%, аналогично раку легких. Кроме того, частота и распространенность фиброза легких быстро увеличиваются при старении населения.
Фиброз легких является сложным патологическим и психофизическим процессом, при котором на ранней стадии большое количество воспалительных клеток инфильтруются вокруг центра воспаления легких и вызывают хроническое утолщение стенок альвеол и на средней/терминальной стадии нормальная структура ткани легких разрушается вследствие избыточного роста, деформации альвеол, затвердевания и рубцевание ткани легких, вызванного чрезмерным осаждением элементов внеклеточного матрикса, таких как коллаген, фибробластами, что приводит к потере функции.
Фибробласты играют роль в поступлении иммунных клеток в центры воспаления и повреждение тканей. Кроме того, фибробласты продуцируют многие воспалительные цитокины и реагируют на них. таким образом, фибробласты могут вносить вклад в хроническое воспаление и, напротив, воспалительные цитокины стимулируют превращение фибробластов в миофибробласты, тем самым стимулируя фиброз. Поэтому поражение или воспаление ткани легких может привести к фиброзу легких.
Трансплантация легкого является единственным способом восстановления ткани легких с прогрессирующим фиброзом вследствие фиброза легких и 5-летняя выживаемость после диагностики составляет лишь 43%.
Хотя проведены многие клинические исследования для разработки терапевтического средства для фиброза легких, пока еще нет терапевтического средства для фиброза легких, и в качестве средства первой линии в основном используют иммуносупрессанты, которые является стероидными или цитотоксичными лекарственными средствами. Из стероидных и цитотоксичных лекарственных средств, первыми используют стероиды и в настоящее время используют комбинированную терапию из стероидов и азатиоприна или циклофосфамида.
Кроме того, пирфенидон и нинтеданиб являются единственными лекарственными средствами, утвержденными для лечения фиброза легких. Сообщали, что пирфенидон оказывает умеренное терапевтическое воздействие и используется в очень большой дозе, равной примерно 2,4 г/сутки, но наблюдается небольшое увеличение продолжительности жизни или нет значительного его увеличения и, поскольку он проявляет тенденцию к ухудшению качестве жизни пациентов вследствие тяжелых побочных эффектов, таких как желудочно-кишечные нарушения (тошнота, диарея, диспепсия), нарушений кожи (светочувствительная сыпь) и метаболические нарушения и нарушения питания (анорексия, отсутствие аппетита) и ослабляет функцию печени, постоянное введение затруднительно. Сообщали, что нинтеданиб используют в дозе, равной от 200 до 400 мг/сутки и от уменьшает частоту сильных обострений при идиопатическом фиброзе легких от умеренного до тяжелого, но постоянное введение затруднительно вследствие многих побочных эффектов и желудочно-кишечных побочных эффектов.
Поэтому, настоятельно необходима разработка новых лекарственных средств, которые могут лечить лежащую в основе причине, а не облегчать прогрессирование симптомов заболевания.
Хотя проведено много исследований причин фиброза легких, патогенез все еще неясен, что затрудняет разработку терапевтических средств, но опубликованы результаты исследований, что важную роль в прогрессировании и обострении фиброза легких играет окислительный стресс, вызванный образованием чрезмерного количества активированного кислорода в соответствии с изменениями окислительно-восстановительного гомеостаза in vivo.
Окислительный стресс означает поражение тканей, вызванное относительно избыточным образованием реакционноспособных кислородсодержащих частиц, поскольку нарушается баланс между образованием реакционноспособных кислородсодержащих частиц (ROS) и антиоксидантным защитным механизмом для биомолекул, клеток и тканей. В частности, сообщали, что окислительный стресс, проявляющийся в ткани легких, вызывает и ухудшает фиброз легких. Сообщали, что стимулирование посредством TGF-β в ткани легких пациентов с прогрессирующим фиброзом легких вызывает усиление образования реакционноспособных кислородсодержащих частиц и увеличивает экспрессию коллагена и α-актина гладких мышц (α-SMA), которые важны для фиброза. В частности, сообщали, что фиброз легких ухудшается вследствие реакционноспособных кислородсодержащих частиц в ткани легких пациентов с идиопатическим фиброзом легких.
Инфекция RNA-вирусом или DNA-вирусом также вызывает неизлечимое поражение легких посредством пневмонии и фиброза легких, приводящее к смерти. Сообщали, что, когда однонитевые вирусы (коронавирус, вирус гриппа, респираторно-синцитиальный вирус, риновирус, вирус денге, HIV и т. п.) и DNA-вирусы (аденовирус, вирус вакцины, вирус простого герпеса и т. п.) проникают в клетки и образуют эндосомы, образуются реакционноспособные кислородсодержащие частицы для стимулирования репликации вируса и быстро амплифицированный вирус проникате в ткань легких и вызывает поражение легких, стимулируя воспаление и фиброз.
В настоящее время в случае вирусной инфекции быстрая амплификация в теле человека быстро вызывает поражение легких, делая лечение затруднительным, и таким образом, если терапевтическое средство для подавления образования реакционноспособных кислородсодержащих частиц и противовирусное средство используют в комбинации для лечения и облегчения протекания поражения легких, вызванного вирусной инфекцией и быстрой амплификацией, будет возможно более эффективно лечить пневмонию и фиброз легких. В этом случае в качестве противовирусных средств, которые можно использовать в комбинации, типичные лекарственные средства включают ремдесивир, ритонавир, лопинавир, фавилавир и т. п.
Сообщали, что стимулирование посредством TGF-β в ткани легких пациентов с прогрессирующим фиброзом легких вызывает усиление образования реакционноспособных кислородсодержащих частиц и увеличивает экспрессию коллагена и α-актина гладких мышц (α-SMA), которые важны для фиброза, и сообщали, что фиброз легких ухудшается вследствие реакционноспособных кислородсодержащих частиц в ткани легких пациентов с идиопатическим фиброзом легких.
С другой стороны, ни в одном из документов предшествующего уровня техники не раскрыто, что соединение на основе пиразола, предлагаемое в настоящем изобретении, эффективно для предупреждения и лечения фиброза легких.
[Документы предшествующего уровня техники]
(Патентный документ 1) Korean Patent No. 10-1280160
(Патентный документ 2) Korean Patent Application Laid-Open No. 10-2019-0122806
(Патентный документ 3) Korean Patent Application Laid-Open No. 10-2019-0136079
(Непатентный документ 1) Gabriel Laghlali, et al. Respiratory 2019, 13629.
(Непатентный документ 2) Eunice E. To et al. Nature communications, 8(69), 1-17.
(Непатентный документ 3) Alessandro G. Fois, Panagiotis Paligiannis et al., Respir Res. 2018, 19:51.
Раскрытие
Техническая задача
Задачей настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
Другой задачей настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции для эффективного подавления образования реакционноспособных кислородсодержащих частиц, содержащей соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
Другой задачей настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции для лечения или предупреждения фиброза легких, содержащей соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
Другой задачей настоящего изобретения является разработка способа предупреждения или лечения фиброза легких путем введения индивидууму соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой задачей настоящего изобретения является разработка применения соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли для предупреждения или лечения фиброза легких.
Другой задачей настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции для лечения и предупреждения фиброза легких, дополнительно содержащей соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и антибиотик, фунгицидный агент, противовирусное средство, противовоспалительное средство или любую их комбинацию.
Другой задачей настоящего изобретения является разработка способа предупреждения или лечения фиброза легких путем дополнительного введения индивидууму соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и антибиотика, фунгицидного агента, противовирусного средства, противовоспалительного средства или любой их комбинации.
Другой задачей настоящего изобретения является разработка применения соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и антибиотика, фунгицидного агента, противовирусного средства, противовоспалительного средства или любой их комбинации для предупреждения или лечения фиброза легких.
Другой задачей настоящего изобретения является получение противовирусного средства, содержащего соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
Другой задачей настоящего изобретения является разработка способа предупреждения или лечения вирусного заболевания путем введения индивидууму соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой задачей настоящего изобретения является разработка применения соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли для предупреждения или лечения вирусного заболевания.
Техническое решение
Для решения указанных выше задач настоящее изобретение относится к композиции для предупреждения или лечения фиброза легких или вирусного заболевания, содержащей соединение на основе пиразола, описывающееся следующей формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль:
Формула11
где R означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода.
Полезные эффекты
Соединение на основе пиразола, предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль может эффективно подавлять образование реакционноспособных кислородсодержащих частиц, образующихся в легких, и таким образом может успешно использоваться для предупреждения или лечения вызванного окислительным стрессом фиброз легких без каких-либо существенных побочных эффектов.
Кроме того, соединение на основе пиразола, предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль обладает противовирусной активностью, и таким образом может с успехом применяться для предупреждения или лечения вирусного заболевания.
Описание чертежей
На фиг. 1 приведен результат эффективного подавления при обработке соединением 1 вызванной стимулированием посредством PMA экспрессии реакционноспособных кислородсодержащих частиц в нормальных фибробластах легких человека (NHLFs).
На фиг. 2 приведены результаты подавления при обработке соединением 1 вызванной посредством TGF-β1 экспрессии αSMA во время дифференциации нормальных фибробластов легких человека в миофибробласты.
На фиг. 3 приведены результаты подавления при обработке соединением 1 вызванной посредством TGF-β1 экспрессии коллагена I во время дифференциации нормальных фибробластов легких человека в миофибробласты.
На фиг. 4 приведен результат эффективного подавления при обработке соединением 1 вызванной посредством LPS экспрессии IL-1β в нормальных фибробластах легких человека.
На фиг. 5 приведены фотографии, демонстрирующие окрашивание с помощью H&E альвеол и бронхиол при обработке нинтеданибом или соединением 1 в модели на животных с вызванным блеомицином фиброзом легких (BLM) и приведены данные по уменьшению количества иммунных клеток, проникших в альвеолы и бронхиолы при введении соединения 1.
На фиг. 6 приведены фотографии, демонстрирующие осаждение коллагена в бронхиолах по данным окрашивания при введении нинтеданиба или соединения 1 в модели на животных с вызванным блеомицином фиброзом легких (BLM) и приведены данные по уменьшению осаждения коллагена при введении соединения 1.
На фиг. 7 приведены фотографии, демонстрирующие окрашивание αSMA при введении нинтеданиба или соединения 1 в модели на животных с вызванным блеомицином фиброзом легких (BLM) и показано уменьшение экспрессии αSMA при введении соединения 1.
На фиг. 8 приведены фотографии, демонстрирующие окрашивание коллаген Iа при введении нинтеданиба или соединения 1 в модели на животных с вызванным блеомицином фиброзом легких (BLM) и показано уменьшение экспрессии коллагена I при введении соединения 1.
На фиг. 9 приведен результат количественного определения степени фиброза легких по улучшенной шкале Ashcroft при введении нинтеданиба или соединения 1 в модели на животных с вызванным блеомицином фиброзом легких (BLM) и показано эффективное улучшение состояния фиброза легких при введении соединения 1 по сравнению со случаем введения нинтеданиба.
На фиг. 10 показано, что для эпителиальных клеток легких человека противовирусная эффективность является превосходной и цитотоксичность является низкой при введении соединения 1.
Наилучший вариант осуществления
Ниже настоящее изобретение подробнее описано со ссылкой на варианты осуществления.
Однако настоящее изобретение не ограничивается вариантами осуществления, которые приведены в качестве примера, и настоящее изобретение определяется объемом прилагаемой формулы изобретения. Кроме того, даже если имеется положение, существенное для практического осуществления настоящего изобретения, опущено специальное описание этого положения, которое может легко осуществить специалист в данной области техники.
Термины и слова, использующиеся в настоящем описании и формуле изобретения не следует считать ограниченными обычными или приведенными в словарях значениями, а следует считать согласующимися со значениями и понятиями технической идеи настоящего изобретения, основанной на принципе, которым автор настоящего изобретения может надлежащим образом определить понятие термина для наилучшего описания его собственного изобретения.
Термины, использующиеся в настоящем изобретении, предназначены только для описания конкретного варианта осуществления и не предназначены для ограничения настоящего изобретения. Термины в единственном числа включают термины во множественном числа, если из контекста явно не следует иное. В настоящем изобретении такие термины, как "включает" и "содержит" предназначены для указания того, что имеется признак, количество, стадия, операция, компонент, часть или их комбинация, описанные в описании, и следует понимать, что термины заранее не исключают возможность наличия или добавления одного или большего количества других признаков, количеств, стадий, операций, компонентов, частей или их комбинации.
Фиброз легких является фиброз паренхимы легких, вызванный инфильтрацией воспалительных клеток в интерстициальную ткань легких, пролиферацией фибробластов и осаждение волокнистой соединительной ткани в интерстициальной ткани легких вследствие воспаления легких, и нормальная структура ткани легких разрушается, что приводит к потере функции легких. Таким образом, фиброз легких вызван разными внутренними и внешними этиологическими причинами и является результатом хронического поражения легких или заболевания, прогрессирующего до конца, и частота и распространенность фиброза легких быстро увеличиваются в соответствии с современной тенденции к старению населения. Недавно проблемой стал, в частности, идиопатический фиброз легких неизвестной причины.
Трансплантация легкого является единственным способом восстановления ткани легких с прогрессирующим фиброзом вследствие фиброза легких и пирфенидон и нинтеданиб являются единственными лекарственными средствами, утвержденными для лечения фиброза легких, оба лекарственные средства сопряжены с тем затруднением, что постоянное введение трудно проводить вследствие множества побочных эффектов и желудочно-кишечных нарушении.
Поэтому методикой лечения фиброза легких обычно является симптоматическая терапия для смягчения симптомов с использованием стероидов или иммуносупрессантов, но необходим основополагающий способ лечения.
В результате исследований, основанных на том факте, что терапевтическое средство для фиброза легких можно разработать, если эффективно подавить возникновение окислительного стресса в ткани легких, авторы настоящего изобретения завершили его путем установления того, что производное пиразола, предлагаемое в настоящем изобретении, уменьшает вызванное введением блеомицина поражение легких и подавляет вызванный накоплением αSMA и коллагена I фиброз легких, тем самым уменьшая фиброз легких, и подтвердили, что его можно использовать в качестве терапевтического средства для фиброза легких.
Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, способной предупреждать или лечить фиброз легких, содержащей одно или большее количество соединений, выбранное из группы, включающей соединение на основе пиразола, описывающееся формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, способной предупреждать или лечить идиопатический фиброз легких, содержащей одно или большее количество соединений, выбранное из группы, включающей соединение на основе пиразола, описывающееся формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединение на основе пиразола, применяющееся в настоящем изобретении, описывается следующей формулой 1:
<Формула 1>
где R означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода.
Фармацевтически приемлемая соль соединения на основе пиразола, включенная в фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и характеристики исходного соединения и не вредны биологически или в другом отношении при введении в разовой дозе. Кроме того, она означает соль, обычно использующуюся в фармацевтической промышленности.
В частности, фармацевтически приемлемые соли присоединения с основанием можно получить из неорганических и органических оснований. Соли, образованные из неорганических оснований, могут включать, но не ограничиваются только ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния. Соли, образованные из органических оснований, включают, но не ограничиваются только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов; замещенных аминов, включая природные замещенные амины; и изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, 2-диметиламиноэтанола, трометамина, лизина, аргинина, гистидина, кофеина, прокаина, гидрабамина, холина, бетаина, этилендиамина, глюкозамина, N-алкилглюкамина, теобромина, пурина, пиперазина, пиперидина и/или циклических аминов, включая N-этилпиперидин.
Также следует понимать, что другие производные карбоновых кислот, в частности, амиды карбоновых кислот, включая карбоксамиды, низшие алкилкарбоксамиды, ди(низший алкил)карбоксамиды и т. п., также применимы при практическом осуществлении настоящего изобретения.
Кроме того, фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами можно получить из неорганических и органических кислот. Соли, образованные из неорганических кислот, включают соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, хрорной кислоты, йодной кислоты, винной кислоты и т. п. Соли, образованные из органических кислот могут включать, но не ограничиваются только ими, соли уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, гликолевой кислоты, глюконовой кислоты, галактуроновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, глюкуроновой кислоты, аспарагиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, угольной кислоты, ванильной кислоты, йодистоводородной кислоты, пировиноградной кислоты, щавелевой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, нафталинсульфоновой кислоты и/или салициловой кислоты и т. п.
Фармацевтически приемлемой солью может быть гидрохлорид.
Примером соединения на основе пиразола, описывающегося формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли, включенного в фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, являются следующие:
3-фенил-4-метил-1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ол или его гидрохлорид;
3-фенил-4-этил-1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ол или его гидрохлорид;
3-фенил-4-н-пропил-1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ол или его гидрохлорид;
3-фенил-4-изопропил-1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ол или его гидрохлорид;
3-фенил-4-н-бутил-1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ол или его гидрохлорид;
3-фенил-4-трет-бутил-1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ол или его гидрохлорид;
3-фенил-4-н-пентил-1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ол или его гидрохлорид;
3-фенил-4-н-гексил-1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ол или его гидрохлорид.
В частности, соединением на основе пиразола, включенным в фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, может быть 3-фенил-4-н-пропил-1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ол или его гидрохлорид.
Соединение формулы 1, предлагаемое в настоящем изобретении, может подавлять образование реакционноспособных кислородсодержащих частиц.
В настоящем изобретении окислительный стресс означает поражение тканей, вызванное относительно избыточным образованием реакционноспособных кислородсодержащих частиц, поскольку нарушается баланс между образованием реакционноспособных кислородсодержащих частиц (ROS) и антиоксидантным защитным механизмом для биомолекул, клеток и тканей. В этом случае "реакционноспособные кислородсодержащие частицы" могут означать активированный кислород, активный кислород и активированные кислородсодержащие частицы, что означает одно и то же вещество.
Соединение на основе пиразола, предлагаемое в настоящем изобретении, в частности, гидрохлорид 3-фенил-4-н-пропил-1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ола (соединение 1) эффективно снижает содержание реакционноспособных кислородсодержащих частиц в эпителиальных клетках легких человека, и эффективно подавляет экспрессию αSMA и коллагена I, которые являются маркерами дифференциации миофибробластов, когда фибробласты легких дифференцируются в миофибробласты.
Кроме того, как подтверждено экспериментами в моделях на животных с вызванным введением блеомицина фиброзом легких, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, уменьшает инфильтрацию воспалительных клеток в ткань легких, снижает гипертрофию эпителиальных клеток легких, снижает деформацию структуры легких и уменьшает участок аномального осаждения в ткани по сравнению с нинтеданибом, который утвержден в качестве обычного терапевтического средства для фиброза легких.
Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, снижает экспрессию и накопление коллагена I и αSMA в ткани легких и также снижает экспрессию реакционноспособных кислородсодержащих частиц в ткани легких по сравнению с нинтеданибом. На основании этих результатов при использовании количественной оценки тяжести фиброза по улучшенной шкале Ashcroft продемонстрирован заметный эффект улучшения фиброза легких по сравнению со случаем использования нинтеданиба, который утвержден в качестве обычного терапевтического средства для фиброза легких.
Поэтому подтверждено, что соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, не только подавляет воспалительный ответ путем подавления реакционноспособных кислородсодержащих частиц в клетках ткани легких человека и в моделях фиброза легких, но и также предупреждает или облегчает фиброз легких путем снижения экспрессии и накопления коллагена I и αSMA.
Фиброз легких может быть вызван воспалительным фиброзом легких, хроническим обструктивным заболеванием легких (COPD), объединенным с фиброзом легких, идиопатическим фиброзом легких (IPF) или астмой.
Кроме того, пневмония, которую можно назвать основной причиной фиброза легких, может быть вызвана вирусной пневмонией, бактериальной пневмонией, грибковой пневмонией, гиперчувствительным пневмонитом, аспирационной пневмонией, интерстициальным заболеванием легких, пневмокониозом и т. п.
Вирусная пневмония может быть вызвана вирусом, выбранным из группы, состоящей из следующих: аденовирус, вирус вакцины, вирус простого герпеса, паравирус гриппа, риновирус, вирус ветряной оспы, вирус кори, респираторно-синцитиальный вирус, вирус денге, вирус иммунодефицита человека (HIV), вирус гриппа, коронавирус, связанный с тяжелым острым респираторным синдромом коронавирус (SARS-CoV), связанный с тяжелым острым респираторным синдромом коронавирус 2 (SARS-CoV2), связанный с ближневосточным респираторным синдромом коронавирус (MERS-CoV) или вариантными вирусами этих вирусов.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, в дополнение к соединению формулы 1 или его соли может дополнительно содержать антибиотик, фунгицидный агент, противовирусное средство, противовоспалительное средство или любую их комбинацию в качестве второго терапевтического средства.
В частности, антибиотик, включенный во второе терапевтическое средство, представляет собой гентамицин, канамицин, стрептомицин, амикацин, неомицин и т. п. из аминогликозидных антибиотиков; эритромицин, азитромицин, кларитромицин и т. п. из макролидных антибиотиков; пенициллин, цефалоспорин, карбапенем, монобактам и т. п. из бета-лактамных антибиотиков; клиндамицин и т. п. в качестве линкомициновых антибиотиков; линезолид и т. п. в качестве оксазолидиноновых антибиотиков; ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, фторхинолон и т. п. в качестве хинолонового антибиотика; тетрациклин, доксициклин, тигециклин и т. п. в качестве тетрациклиновых антибиотиков; триметоприм/сульфаметоксазол (TMX/SMX) в качестве сульфонамидных антибиотиков; или их комбинацию.
Противовирусное средство, включенное во второе терапевтическое средство, представляет собой тиосемикарбазон, метисазон, ацикловир, ремдецивир, ритонавир, лопинавир, фавиравир, идоксуридин, видарабин, рибавирин, ганцикловир, фамцикловир, валацикловир, цидофовир, валганцикловир, бривудин, рибавирин, римантадин, тромантадин, фоскарнет, саквинавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, фосампренавир, атазанавир, типранавир, зидовудин, диданозин, залцитабин, ставудин, ламивудин, абакавир, тенофовир дизопроксил, адефовир дизопроксил, эмтрицитабин, энтекавир, невирапин, делавирдин, эфавиренз, занамивир, осельтамивир, инозин pranobex, плеконарил, энфувиртид или их комбинацию.
Фунгицидный агент, включенный во второе терапевтическое средство, представляет собой аллиламин, тербинафин, 5-фторцитозин, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, равуконазол, позаконазол, вориконазол, каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин, амфотерицин B, липидный комплекс амфотерицина B (ABLC), коллоидную дисперсию амфотерицина B (ABCD), липосомный амфотерицин B (L-AMB), липосомный нистатин, гризеофульвин или их комбинацию.
Соединение формулы 1, предлагаемое в настоящем изобретении, обладает противовирусной активностью по отношению к разным вирусам и таким образом соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, само можно использовать, как противовирусное средство. Соответственно, соединение формулы 1, предлагаемое в настоящем изобретении, может быть эффективно для предупреждения или лечения вирусного заболевания. Вирусное заболевание может быть вызвано вирусом, выбранным из группы, состоящей из следующих, но не ограничивается только ими, аденовирус, вирус вакцины, вирус простого герпеса, паравирус гриппа, риновирус, вирус ветряной оспы, вирус кори, респираторно-синцитиальный вирус, вирус денге, вирус иммунодефицита человека (HIV), вирус гриппа, коронавирус, тяжелый острый респираторный синдром коронавирус (SARS-CoV), связанный с тяжелым острым респираторным синдромом коронавирус 2 (SARS-CoV2), связанный с ближневосточным респираторным синдромом коронавирус (MERS-CoV) или вариантными вирусами этих вирусов. В частности, соединение 1, предлагаемое в настоящем изобретении, может эффективно подавлять пролиферацию связанного с тяжелым острым респираторным синдромом коронавируса 2 (SARS-CoV2) и поэтому также может подавлять пролиферацию его родственных вирусов, SARS-CoV, MERS-CoV или вариантных вирусов этих коронавирусов.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать фармацевтически приемлемый носитель в количестве, не ухудшающем эффекты настоящего изобретения.
"Фармацевтически приемлемый носитель" включает любые и все типы растворителей, дисперсионных сред, покрытий, поверхностно-активных веществ, антиоксидантов, консервантов (антибактериальных или фунгицидных средств), изотонических агентов, разбавителей, агентов, задерживающих всасывание, солей, консервантов, стабилизаторов, связующих, инертных наполнителей, разрыхлителей, смазывающих веществ, подсластителей, вкусовых добавок, красителей и т. п. и их комбинации, известные специалистам в данной области техники. За исключением случаев, когда любой обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, подразумевается его применение в терапевтической или фармацевтические композиции.
Разбавитель можно выбрать из группы, состоящей из следующих, но не ограничивается только ими, микрокристаллическая целлюлоза, моногидрат лактозы, лактоза ангидрид, лактоза, крахмал, маннит, карбоксиметилцеллюлоза, сорбит и их комбинации.
Разрыхлитель можно выбрать из группы, состоящей из следующих, но не ограничивается только ими, гидроксипропилцеллюлоза низкой степени замещения, кросповидон, натриевая соль кроскармеллозы, натриевая соль гликолята крахмала, F-melt и их комбинации.
Связующее можно выбрать из группы, состоящей из следующих, но не ограничивается только ими, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гипромеллоза, поливинилуксусная кислота, повидон, поливинилпирролидон, коповидон, макрогол, лаурилсульфат натрия, легкая безводная кремниевая кислота, синтетический силикат алюминия, производные силикатов, такие как силикат кальция или метасиликат-алюминат магния, фосфаты, такие как гидрофосфат кальция, карбонаты, такие как карбонат кальция, предварительно желатинизированные крахмалы, камеди, такие как камедь акации, желатин, производные целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, и их смеси.
Смазывающее вещество можно выбрать из группы, состоящей из следующих, но не ограничивается только ими, стеарат магния, диоксид кремния, тальк, легкая безводная кремниевая кислота, стеарилфумарат натрия и их комбинации.
В качестве агента, регулирующего pH, можно использовать подкисляющий агент, такой как уксусная кислота, адипиновая кислота, аскорбиновая кислота, аскорбат натрия, эфират натрия, яблочная кислота, янтарная кислота, винная кислота, фумаровая кислота и лимонная кислота, и подщелачивающий агент, такой как водный раствор аммиака, карбонат натрия, оксид магния, карбонат магния, цитрат натрия и трехосновной фосфат кальция.
В качестве антиоксиданта можно использовать дибутилгидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, токоферолацетат, токоферол, пропилгаллат, гидросульфит натрия, пиросульфит натрия и т. п.
Кроме того, агенты, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить путем выборочного использования разных добавок, выбранных из числа красителей и вкусовых добавок в качестве фармацевтически приемлемых добавок.
В настоящем изобретении на количество добавок не налагаются ограничения и их можно включать в количестве, находящемся в нормальном диапазоне, путем выборочного использования добавок.
Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно приготовить и использовать в виде пероральных препаратов, таких как порошки, гранулы, таблетки, капсулы, суспензии, эмульсии, сиропы и аэрозоли, наружные препараты, суппозитории или растворы для инъекции.
Одним объектом настоящего изобретения может быть фармацевтическая композиция для предупреждения, улучшения протекания или лечения фиброза легких, содержащая активный ингредиент в диапазоне от 0,00001 до 100 мас.%, от 0,0001 до 95 мас.% или от 0,001 до 90 мас.% в пересчете на полную массу фармацевтической композиции.
В терапевтическим средстве для предупреждения или лечения фиброза легких, предлагаемом в настоящем изобретении, доза соединения на основе пиразола, описывающегося формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли может быть надлежащим образом изменена в зависимости от возраста и массы тела пациента, симптомов, пути введения и т. п.
Доза соединения на основе пиразола, описывающегося формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли, предлагаемого в настоящем изобретении, может равняться от 0,00001 мг/кг/сутки до 2000 мг/кг/сутки, от 0,0001 мг/кг/сутки до 1000 мг/кг/сутки, от 0,001 мг/кг/сутки до 800 мг/кг/сутки, от 0,001 мг/кг/сутки до 500 мг/кг/сутки, от 0,001 мг/кг/сутки до 100 мг/кг/сутки, от 0,001 мг/кг/сутки до 80 мг/кг/сутки или от 0,01 мг/кг/сутки до 70 мг/кг/сутки.
Содержание соединения на основе пиразола, описывающегося формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли, предлагаемого в настоящем, изобретении в разовой дозированной форме может равняться от 0,00001 до 100 мас.%, от 0,0001 до 95 мас.%, от 0,0001 до 90 мас.%, от 0,001 до 70 мас.% или от 0,001 до 50 мас.%.
При введении концентрация соединения на основе пиразола, описывающегося формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли, предлагаемого в настоящем изобретении, может равняться от 0,0001 до 500 мкМ, от 0,001 до 300 мкМ, от 0,001 до 150 мкМ, от 0,001 до 130 мкМ, от 0,001 до 100 мкМ, 0,001 до 80 мкМ или от 0,01 до 70 мкМ.
Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно вводить вместе с контрастным веществом или отдельно от него обычным путем и ее можно специально приготовить для внутримышечного, интратекального, проводимого в пищеварительный тракт, внутрисердечно-сосудистого, внутрипочечного или внутривенного введения. В качестве методик приготовления используются обычные методики, известные специалистам в данной области техники.
Обычная композиция для внутримышечного или интратекального введения может состоять из следующих, но не ограничивается только ими, например, активный ингредиент и стерильный изотонический водный раствор, содержащий декстрозу, хлорид натрия или и декстрозу, и хлорид натрия. Другие примеры включают, но не ограничиваются только ими, лактат Рингера для инъекции, лактат Рингера для инъекции+декстроза для инъекции, Normosol-M и декстроза, Isolyte E, активированный раствор Рингера для инъекции и т. п. Предлагаемый препарат необязательно может содержать, но не ограничивается только ими, сорастворитель, такой как полиэтиленгликоль; хелатные агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; и антиоксиданты, такие как метабисульфит натрия. Необязательно без наложения ограничений раствор можно лиофилизировать и затем непосредственно перед введением восстановить с помощью подходящего растворителя.
Предпочтительные примеры приведены для лучшего понимания настоящего изобретения. Следующие примеры не для ограничения настоящего изобретения, а для облегчения понимания настоящего изобретения.
Вариант осуществления изобретения
<Пример синтеза 1> Синтез 3-фенил-4-этил-1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ола
В круглодонной колбе этиловый эфир 2-этил-3-оксо-3-фенилпропионовой кислоты (10,7 г, 49 ммоля) и 2-гидразинопиридин (5,6 г, 51,4 ммоля) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота без растворителя в течение 1 дня. Полученное твердое вещество очищали гексаном и этилацетатом и затем сушили в вакууме и получали искомое соединение с выходом 70%.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8,25-8,24(1H, d), 8,00-7,97(1H, d), 7,84-7,82(1H, t), 7,73-7,71(2H, m), 7,46-7,37(3H, m) 7,12-7,11(1H, t), 2,62-2,57(2H, m), 1,23-1,17(3H, m); ESI(m/z) 266,1[M+H]+
<Пример синтеза 2> Синтез 3-фенил-4-бутил-1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ола
В круглодонной колбе этиловый эфир 2-бутил-3-оксо-3-фенилпропионовой кислоты (12,1 г, 49 ммоля) и 2-гидразинопиридин (5,6 г, 51,4 ммоля) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота без растворителя в течение 1 дня. Полученное твердое вещество очищали гексаном и этилацетатом и затем сушили в вакууме и получали искомое соединение с выходом 75%.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8,25-8,24(1H, d), 8,03-8,02(1H, d), 7,85-7,83(1H, t), 7,70-7,69(2H, m), 7,44-7,35(3H, m) 7,12-7,11(1H, t), 2,56-2,53(2H, t), 1,58-1,52(2H, m), 1,38-1,24(2H, m), 0,89-0,86(3H, t); ESI(m/z) 294,0[M+H]+
<Пример синтеза 3> Синтез 3-фенил-4-пропил-1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ола
Этиловый эфир 2-пропил-3-оксо-3-фенилпропионовой кислоты (2,52 г, 10,7 ммоля) и 10 мл этанола помещали в круглодонную колбу и затем медленно по каплям к нему при 0°C добавляли раствор 2-гидразинопиридина (1,29 г, 1,18 ммоля), в 3 мл этанола. Его кипятили с обратным холодильником при 100°C в течение 3 дней. Растворитель удаляли путем отгонки при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывали гексаном и этилацетатом и затем сушили в вакууме и получали искомое соединение с выходом 82%.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 12,50(1H, s), 8,27-8,25(1H, m), 8,01(1H, d, J=8,5 Hz), 7,81(1H, m), 7,69(2H, m), 7,48-7,34(3H, m), 7,12-7,10(1H, m), 2,54(2H, d, J=7,5 Hz), 1,64(2H, m), 0,93(3H, t, J=7,3 Hz); EIMS(70 eV) m/z(rel intensity) 279(M+, 37), 250(100)
<Пример синтеза 4> Синтез гидрохлорида 3-фенил-4-пропил-1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ола (соединение 1)
3-Фенил-4-пропил-1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ол (280 мг, 1,0 ммоля), полученный выше в примере синтеза 3, растворяли в 4 мл этилового эфира в круглодонной колбе и затем к нему медленно по каплям добавляли при 0°C 0,55 мл этилового эфира, растворенного в 2 M HCl. Твердое вещество, образовавшееся из раствора реакционной смеси, отфильтровывали при пониженном давлении, растворитель удаляли, промывали гексаном и этилацетатом и затем сушили в вакууме и получали искомое соединение (270 мг, 0,85 ммоля).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8,44(1H, d, J=4,2 Hz), 8,0-8,03(2H, m), 7,66-7,64(2H, m), 7,48-7,42(3H, m), 7,34-7,30(1H, m), 2,49(2H, brs), 2,43(2H, t, J=7,5 Hz), 1,48(2H, m), 0,48(3H, t, J=7,3 Hz)
< Пример 1> Анализ изменений количества образующихся реакционноспособных кислородсодержащих частиц в нормальных фибробластах легких человека
Для подтверждения влияния соединений примеров синтеза на образование реакционноспособных кислородсодержащих частиц в фибробластах легких образование реакционноспособных кислородсодержащих частиц было вызвано стимулированием посредством PMA в нормальных фибробластах легких человека (NHLFs, Lonza) и при этих условиях наблюдали эффект подавления соединением 1 образования реакционноспособных кислородсодержащих частиц.
Все клетки, суспендированные в культуральной среде, содержащей 10% FBS, высевали в 96-луночный планшет и выращивали в течение 24 ч при условиях 5% CO2 и 37°C. После предварительной обработки соединением 1 в течение от 30 мин до 1 ч стимулирование посредством TGF-β1 или форбол-12-миристат-13-ацетатом (PMA) проводили в каждой лунке, содержащей клетки и лекарственные средства. После дополнительного выращивания в течение 30 мин или 48 ч степень образования реакционноспособных кислородсодержащих частиц подтверждали с помощью 8-амино-5-хлор-7-фенил-2,3-дигидропиридо[3,4-d]пиридазин-1,4-диона (L-012) или диацетата 2',7'-дихлордигидрофлуоресцеина (DCF-DA).
Было подтверждено, что при обработке соединением 1 образование вызванных стимулированием посредством PMA реакционноспособных кислородсодержащих частиц подавлялось зависимым от концентрации образом (фиг. 1).
< Пример 2> Вызванная посредством TGF-β1 экспрессия αSMA и коллагена типа I в нормальных фибробластах легких человека
Для анализа влияния соединения 1 на дифференциацию фибробластов легких в миофибробласты наблюдали подавляющее воздействие соединения 1 на увеличение вызванной TGF-β1 экспрессии α-актина гладких мышц (αSMA) и коллагена типа I (коллаген I) в нормальных фибробластах легких человека (NHLFs, Lonza). Клетки NHLF суспендировали в культуральной среде (FGM-2 Bulletkit media, Lonza) и инокулировали в концентрации 1×104 клеток/лунка в 4-луночную слайд-камеру (Nunc).
После выращивания в течение 24 ч в инкубаторе с CO2 среду заменяли на бессывороточную среду и дополнительно выращивали в течение 12 ч. Затем проводили предварительную обработку разбавителем и с помощью и 2 мМ соединения 1 в соответствующих лунках в течение 1 ч и затем проводили обработку с помощью 10 нг/мл TGF-β1 в каждой лунке кроме лунки с отрицательным контролем (группа с введением разбавителя) в течение 72 ч.
Подтверждение экспрессии αSMA и коллагена I в приготовленных клетках проводили с помощью иммуноцитохимического анализа следующим образом. Клетки фиксировали в 4% параформальдегида в течение 10 мин и пропитывали с помощью 0,1% Triton X-100 и первичных антител (антитела к αSMA Ab, 1:200; антитела к коллагену I Ab, 1:500, реакцию проводили в течение 3 ч при комнатной температуре) и вторичных антител (с Alexa-594 конъюгированный Ab, 1:1000, реакцию проводили в течение 1 ч при комнатной температуре) последовательно проводили процесс обработки и затем экспрессию αSMA и коллагена I исследовали с помощью флуоресцентного микроскопа.
На этом этапе для количественного подтверждения степени экспрессии αSMA и коллагена I подсчитывали количество DAPI (маркер окрашивания ядер клеток)-позитивных клеток и αSMA- и коллаген I-позитивных клеток а каждом поле соответственно и затем рассчитывали содержание в процентах αSMA- и коллаген I-позитивных клеток проводили сопоставление по следующей формуле:
% αSMA (или коллаген I)-позитивных клеток/в поле=αSMA(или коллаген I)-позитивных клеток/DAPI-позитивных клеток×100/поле
Как показано на фиг. 2 и 3, обнаружено, что экспрессия αSMA и коллагена I значительно увеличивалась по сравнению с контрольной группой, когда NHLFs обрабатывали с помощью 10 нг/мл TGF-β1, и увеличение экспрессии обоих маркеров заметно подавлялось, когда обрабатывали соединением 1.
На основании этих результатов подтверждено, что соединение 1 может эффективно подавлять дифференциацию фибробластов легких в миофибробласты, вызванную обработкой с помощью TGF-β1 (см. фиг. 2 и 3).
< Пример 3> Анализ изменений вызванной посредством LPS экспрессии IL-1β
Для подтверждения влияния соединений примеров синтеза, приведенных в настоящем изобретении, на воспалительный ответ в нормальных фибробластах легких (NHLFs, Lonza), исследовали, подавляет ли соединение 1 вызванную посредством LPS увеличенную экспрессию IL-1β
2×105 Клеток инокулировали в 6-луночный планшет, выращивали в течение 24 ч и дополнительно выращивали в течение 16 ч в бессывороточной культуральной среде, и затем предварительно обрабатывали соединением 1 в течение 30 мин при каждый условиях и посредством LPS вызывали воспалительный ответ в течение 6 ч. Экспрессию IL-1β подтверждали с помощью RT-PCR. Полную RNA выделяли из клеток с использованием мини-набора RNeasy (Qiagen) и cDNA синтезировали из 2 мкг выделенной RNA с использованием набора для синтеза PrimeScriptTM II однонитевой cDNA (TaKaRa) и затем для амплификации гена проводили PCR с помощью AccuPower® PCR PreMix (Bioneer). Базовая последовательность для целевого праймера является следующей: IL-1β (прямая: 5′-CCACAGACCTTCCAGGAGAATG-3′, обратная: 5′-GTGCAGTTCAGTGATCGTACAGG-3′); GAPDH (прямая: 5′-GTGGCTGGCTCAGAAAAAGG-3′, обратная: 5′-GGTGGTCCAGGGGTCTTACT-3′); β-актин (прямая: 5′-CACCATTGGCAATGAGCGGTTC-3′, обратная: 5′-AGGTCTTTGCGGATGTCCACGT-3′. Продукт PCR подтверждали электрофорезом на 1,5% агарозном геле.
Как можно видеть на фиг. 4, в результате эксперимента обнаруживается, что при обработке соединением 1 вызванная посредством LPS экспрессия IL-1β эффективно подавлялась зависимым от концентрации образом (см. фиг. 4).
< Пример 4> Подтверждение терапевтического эффекта для фиброза легких в модели на мышах вызванного блеомицином фиброза легких
В модели на мышах вызванного блеомицином фиброза легких использовали самцов мышей C57BL/6J в возрасте 5 недель с массой тела 20 г. Мышей C57BL/6J анестезировали внутрибрюшинной инъекцией пентобарбитала (40 мг/кг), кожу передней части или середины шеи разрезали, трахею обнажали с помощью самоудерживающегося ранорасширителя и затем с затылочной стороны в легкие вставляли микрошприц для медленного введения блеомицина (2 мг/кг), проверяя состояние дыхания. Сразу после инъекции кожу на разрезанной передней части или середины шеи зашивали и затем их содержали в стерильной камере для животных при постоянной температуре (22-26°C) и постоянной влажности (55-60%). При использовании этой методики в легких образовывался заметный фиброз, обычно после 3 недель обработки.
В каждой группе было 7 животных и эксперимент проводили, разделяя из на следующие группы: контрольная группа (контроль) с пероральным введением дистиллированной воды, группа (BLM) с вызванным блеомицином фиброзом легких, экспериментальная группа в качестве положительной контрольной группы (BLM+нинтеданиб) с пероральным введением 100 мг/кг нинтеданиба ежедневно в течение 3 недель после введения блеомицина и экспериментальная группа (BLM+соединение 1) с пероральным введением 60 мг/кг соединения 1 ежедневно в течение 3 недель после введения блеомицина.
Нинтеданиб и соединение 1 вводили перорально один раз в сутки в течение 28 дней. Через день после последнего введения нинтеданиба или соединения 1 каждого животного анестезировали и затем иглой для пункции сердца отбирали кровь и умерщвляли.
Ткани легких вылущивали у всех животных для гистопатологического исследования. Вылущенную ткань легких фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине (NBF). Фиксированную ткань легких включали в парафин и нарезали толщиной 4 мкм для приготовления препаратов тканей.
Препараты тканей окрашивали гематоксилином и эозином (H&E), которые использую для окраски клеток и окрашивали трихромом по Массон (MT) для подтверждения фиброза. Результаты гистопатологического исследования приготовленных препаратов тканей подтверждали с помощью оптического микроскопа (Carl Zeiss, Oberkochen, Germany). Тяжесть фиброза оценивали с помощью модифицированной шкалы Ashcroft, которую использовали для полуколичественной гистопатологической оценки.
Для иммуногистохимического окрашивания полученные выше препараты тканей обеспарафинивали и затем в качестве первичных антител использовали кроличьи антитела к α-актину гладких мышц (SMA) или кроличьи антитела к коллагену типа I. И для подтверждения экспрессии антигена, взаимодействующего с каждыми антителами использовали набор Vectastatin ABC (Vector Laboratories, Inc, Burlingame, CA).
После реакции в течение 5 мин с использованием 3,3'-диаминобензидина (DAB) в качестве субстрата для пероксидазы их исследовали при увеличении 400× с помощью оптического микроскопа. Если при рассмотрении результатов окрашивания цитоплазма полностью или частично обладает красновато-коричневым цветом, считается, что имеется иммунная реакция и она считается положительной.
По экспериментальным данным среднее значение и стандартное отклонение получали с помощью статистической программы SPSS ver. 22.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) и значимость различий между экспериментальными группами проверяли при p<0,05 с помощью t-критерия Стьюдента.
В результате гистологического анализа с помощью окрашивания посредством H&E для экспериментальной группы (BLM) с вызванным блеомицином фиброзом легких, положительной контрольной группы (BLM+нинтеданиб) с введением нинтеданиба и группы с введением соединения 1 (BLM+соединение 1) подтверждено, что в группе с введением соединения 1 (BLM+соединение 1) степень инфильтрации воспалительных клеток в альвеолы и бронхиолы была значительно меньше, чем в экспериментальной группе и положительной контрольной группе. Кроме того, подтверждено, что содержание гипертрофированных эпителиальных клеток было снижено, деформация структуры легких уменьшилась и уменьшился участок аномального осаждения ткани (см. фиг. 5).
На фиг. 6 степень фиброза легких в группе с введением соединения 1 (BLM+соединение 1) сопоставлена с данными для экспериментальной группы с вызванным блеомицином фиброзом легких (BLM) и положительной контрольной группы с введением нинтеданиба (BLM+нинтеданиб) с помощью методики окрашивания трихромом по Массон (MT), специфической для фиброза легких. В результате подтверждено, что размеры фиброзного участка и участка осаждения коллагена вследствие фиброза заметно уменьшились в группе с введением соединения 1 (BLM+соединение 1) по сравнению с данными для экспериментальной группы и положительной контрольной группы.
По данным, приведенным на фиг. 7 и 8, можно подтвердить, что экспрессия α-SMA уменьшается в группе с введением соединения 1 (BLM+соединение 1) по сравнению с данными для экспериментальной группы с вызванным блеомицином фиброзом легких (BLM) и положительной контрольной группы с введением нинтеданиба (BLM+нинтеданиб) (фиг. 7), и подтверждено, что экспрессия коллагена типа I (коллаген I) также заметно уменьшена в группе с введением соединения 1 (BLM+соединение 1) по сравнению с данными для экспериментальной группы (BLM) и положительной контрольной группы (BLM+нинтеданиб) (фиг. 8).
В итоге на основании количественных гистологических и иммунологических данных с использованием модифицированной шкалы Ashcroft, широко применяющейся в области гистологии фиброза легких, тяжесть фиброза легких в группе с введением соединения 1 (BLM+соединение 1) сопоставлена с данными для отрицательной контрольной группы (контроль), экспериментальной группы (BLM) и положительной контрольной группы (BLM+нинтеданиб) соответственно.
Как показано на фиг. 9, показатель равнялся 0 для отрицательной контрольной группы (PBS), что является нормальным результатом, и показатель равнялся 5,5±0,8 для экспериментальной группы (BLM) с вызванным блеомицином фиброзом легких. Улучшенный показатель по шкале Ashcroft для положительной контрольной группы с введением нинтеданиба (BLM+нинтеданиб) снижался до 5,2±0,45 и улучшенный показатель по шкале Ashcroft для экспериментальной группы с введением соединения 1 (BLM+соединение 1) равнялся 4,0±1,1 и, таким образом, подтверждено, что соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, эффективно улучшает состояние фиброза легких по сравнению со случаем введения нинтеданиба, который использовали в качестве обычного терапевтического средства для идиопатического фиброза легких.
< Пример 5> Подтверждение эффекта подавления вирусов в эпителиальных клетках легких человека
Для анализа противовирусной активности соединений примеров синтеза проводили qRT-PCR в реальном масштабе времени (количественный RT-PCR) с использованием связанного с тяжелым острым респираторным синдромом коронавируса 2 (SARS-CoV2) и клеток Calu-3, которые являются эпителиальными клетками легких человека (Calu-3), которые выращивали в модифицированной Дульбекко среде Игла (DMEM) при 37°C в 5% CO2. Концентрация соединения 1 равнялась 15, 12,5, 6,25, 3,125, 1,563, 0,781, 0,391, 0,195, 0,098, 0,049, 0,024, 0,012 мкМ. Противовирусную эффективность (IC50; 50% ингибирующая концентрация) и токсичность для клеток (CC50; 50% цитотоксичная концентрация), соответствующие концентрации лекарственного средства, определяли через 24 ч и 48 ч после обработки клеток при указанных концентрациях и они приведены в таблице 1 и на фиг. 10.
Таблица 1
Время (ч) | CC50 | IC50 | SI |
24 | 435 | 31,53 | 13,80 |
48 | 164,5 | 1,67 | 98,50 |
Как показано в таблице 1 и на фиг. 10, противовирусная эффективность характеризуется значением IC50, равным 1,67 мкМ через 48 ч, и цитотоксичность является очень низкой и характеризуется значением CC50, равным 164,5 мкМ через 48 ч. Поэтому подтверждено, что соединение 1 может подавлять репликацию SARS-CoV-2 и является лекарственным средством, обладающим очень низкой цитотоксичностью.
Claims (20)
1. Применение фармацевтической композиции для предупреждения или лечения фиброза легких, содержащей соединение следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль:
Формула 1
где R означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода,
где фармацевтическая композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
2. Применение по п. 1, где в формуле 1 R означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.
3. Применение по п. 2, где соединением формулы 1 является:
3-фенил-4-метил-1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ол или его гидрохлорид;
3-фенил-4-этил-1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ол или его гидрохлорид;
3-фенил-4-н-пропил-1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ол или его гидрохлорид;
3-фенил-4-изопропил-1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ол или его гидрохлорид;
3-фенил-4-н-бутил-1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ол или его гидрохлорид;
3-фенил-4-трет-бутил-1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ол или его гидрохлорид;
3-фенил-4-н-пентил-1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ол или его гидрохлорид; или
3-фенил-4-н-гексил-1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ол или его гидрохлорид.
4. Применение по п. 3, где соединением формулы 1 является 3-фенил-4-н-пропил-1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ол или его гидрохлорид.
5. Применение по пп. 1-4, где фиброз легких вызван воспалительным фиброзом легких, хроническим обструктивным заболеванием легких (COPD), объединенным с фиброзом легких, идиопатическим фиброзом легких (IPF) или астмой.
6. Применение по п. 5, где воспалительный фиброз легких вызван любым одним или комбинацией следующих: вирусная пневмония, бактериальная пневмония, грибковая пневмония, микоплазменная пневмония, гиперчувствительный пневмонит, аспирационная пневмония, интерстициальное заболевание легких и пневмокониоз.
7. Применение по п. 6, где вирусная пневмония вызвана вирусом, выбранным из аденовируса, вируса вакцины, вируса простого герпеса, паравируса гриппа, риновируса, вируса ветряной оспы, вируса кори, респираторно-синцитиального вируса, вируса денге, вируса иммунодефицита человека (HIV), вируса гриппа, коронавируса, связанного с тяжелым острым респираторным синдромом коронавируса 2 (SARS-CoV2), связанного с ближневосточным респираторным синдромом коронавируса (MERS-CoV) или вариантных вирусов этих вирусов.
8. Применение по п. 5, где фиброз легких вызван идиопатическим фиброзом легких.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2020-0044598 | 2020-04-13 | ||
KR10-2021-0036863 | 2021-03-22 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2023126744A Division RU2023126744A (ru) | 2020-04-13 | 2021-03-23 | Противовирусное средство, содержащее производное пиразола |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2817989C1 true RU2817989C1 (ru) | 2024-04-23 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2561672C2 (ru) * | 2009-08-21 | 2015-08-27 | Джилид Байолоджикс, Инк. | Способы и композиции для лечения фиброзных заболеваний легких |
WO2019088444A1 (en) * | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Aptabio Therapeutics Inc. | Therapeutic agent for liver diseases |
EP3613733A1 (en) * | 2017-04-20 | 2020-02-26 | Aptabio Therapeutics Inc. | Novel crystalline solid compound of 3-phenyl-4-propyl-1-(pyridin-2-yl)-1h-pyrazol-5-ol hydrochloride |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2561672C2 (ru) * | 2009-08-21 | 2015-08-27 | Джилид Байолоджикс, Инк. | Способы и композиции для лечения фиброзных заболеваний легких |
EP3613733A1 (en) * | 2017-04-20 | 2020-02-26 | Aptabio Therapeutics Inc. | Novel crystalline solid compound of 3-phenyl-4-propyl-1-(pyridin-2-yl)-1h-pyrazol-5-ol hydrochloride |
WO2019088444A1 (en) * | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Aptabio Therapeutics Inc. | Therapeutic agent for liver diseases |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Seung-Woo Hong et al. APX-115A, a pan-NADPH oxidase inhibitor, induces caspase-dependent cell death by suppressing NOX4-ROS signaling in EBV-infected retinal epithelial cells / Current Eye Research, 2020, V. 45, N. 9, pp. 1136-1143. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW202140046A (zh) | 治療sars cov-2感染之方法 | |
KR102347721B1 (ko) | 섬유성 질환의 치료에 사용하기 위한 ppar 화합물 | |
BR112021003071A2 (pt) | composições especialmente formuladas de nintedanib e sais de nintedanib inalados | |
US11834663B2 (en) | Fibrotic treatment | |
US10981943B2 (en) | Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof | |
JP6697808B2 (ja) | 感覚有毛細胞の死を防ぐまたは処置するための化合物と方法 | |
RU2817989C1 (ru) | Средство для лечения фиброза легких, содержащее производное пиразола | |
KR102567012B1 (ko) | 피라졸 유도체의 폐섬유증 치료제 | |
KR102386097B1 (ko) | 피라졸 유도체의 폐섬유증 치료제 | |
US20070004777A1 (en) | Methods for treating or preventing acute myelogenous leukemia | |
KR20210084442A (ko) | 포도막 흑색종 치료를 위한 병용 요법 | |
WO2018115319A2 (en) | Inhibitors of cytochrome p450 family 7 subfamily b member 1 (cyp7b1) for use in treating diseases | |
WO2021047525A1 (zh) | 苯并硫代吡喃酮类化合物的盐及其制备方法和用途 | |
JP2021515811A (ja) | 3”,5”−ジアルコシベンゾイル−3’−アミノ−3’−デオキシアデノシン−5’−三リン酸及びその医薬用途 | |
US11795192B2 (en) | Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof | |
US11377468B2 (en) | Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof | |
KR20220000460A (ko) | 폐섬유화증 치료용 조성물 | |
US20210332056A1 (en) | Crystal of pyrazolo[3,4-d]pyrimidine | |
JP2023514837A (ja) | 線維症を治療するためのシクロスポリン類似体の使用 | |
TW201943716A (zh) | 吳茱萸次鹼類似物及其應用 | |
WO2005041858A2 (ja) | ムチン産生抑制剤 |