CN1162702C - 筛选药物制品的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及到医学领域，特别是涉及到用于筛选药物制品的方法，主要是为了治疗体内病人，同时去选择药品和其最佳剂量。本方法包括：根据在比较制品水溶液的存在下，已加入肝磷脂的病人全血的培养结果选择一种药物。本方法进一步包括分析培养后的病人血液中细胞部分-SH基团和-SS基团的比率，选择一种能引起最满足要求的比率的药品。本方法可降低筛选过程到几个小时，可以被用来治疗病毒性的，癌性的，自身免疫的及其它疾病。

Description

筛选药物制品的方法
                   相关技术
本发明涉及医学，特别是涉及一种为治疗特殊病人选择一种药物及最佳剂量的药物制品的筛选方法。
                   已有技术
现有技术中，为一个特殊病人选择一种药物的常规方式包含病人的体格检查，将检查结果与药典的推荐进行比较，开一种药物或药物结合的处方及根据观察病人的反应矫正处方。(试验化学治疗的方法，在俄罗斯，由莫斯科恩.吉.珀欣(N.G Pershin)1971年编辑的实践指南，234页)。
然而，为一个特殊的病人选择一种治疗方法消费时间及不可靠，且主观程度高，使得寻求新颖的，较客观的方法为患有特殊疾病的特殊病人选择药物及剂量已成急需。
俄罗斯2007117号专利(国际专利分类号：IPC A61 B5/04，1992年)公开了一种筛选药物的方法，其涉及调查者的手置于病人和测试物质的上面，根据调查者的温度反应选择最佳药物。
这种方法十分普遍，然而也有些主观和不够可靠。
俄罗斯专利和苏联创造者证书1806601号(1990年国际专利分类号：IPC A 61 B 5/04476)，1540804号(1987年国际专利分类号：IPC A 61 B 10/00)，2 000 739号(1991年国际专利分类号：IPC A 61 B 5/02)和2 046 341号(1994年国际专利分类号：IPC G 01 N 33/48)公开了用于治疗特殊的中枢神经系统(CNS)疾病及病毒性的、癌性的及其它疾病的筛选治疗药物的方法。这种方法是将测试药物注射到病人体内或施用药物到组织标本或体流中，辨别显著的参数，测量每一测试药物的参数，选择对选定参数产生最大作用的药物做为最佳药物。
然而，这些方法实用性有限，当要求复杂治疗时，产生不了十分可靠的效果。
已公开一种选择一种医药治疗心血管疾病的方法。该方法涉及静脉血与不同浓度的药液孵化后化学发光的分析，选择产生最小化学发光的药物剂量作为目标剂量(俄罗斯2072100号，1997年1月20日化学文摘)。
这种方法的实用性也有限。
                  发明的公开
本发明的目的是提供一种较快速的和通用的筛选药物制品的方法。
为达此目的，建议所实行的筛选是基于培养全肝素化的血液与不同剂量的测试药物水溶液的样品。培养之后，确定病人血液细胞部分中-SH基团和-SS基团的比例，选择能产生最大的-SH基团与-SS基团比率的一定剂量的药物作为在最佳剂量时的最佳药物。(实验已表明，在选择开处方的药物时，应选用最佳剂量时的最佳药物为病人进行治疗，所述比率大约是3.0。)
典型完成的血液培养是在最大温度接近于37℃，用1小时，所加入测试药品的剂量占其治疗剂量的1∶5000。
本发明方法基于假设血液含硫化合物对与体内疾病相关的各种病源体因子最敏感，所以，能够使其正常化的药物在治疗这些疾病时是最有效的。
本发明提供方法的主要区别在于利用全血培养，确定新的参数，例如，确定血液细胞部分中-SH基团和-SS基团的比率，及设定参数的最佳值。
            本发明最优选实施例
如下是实践用于筛选药物制品的方法：
每一测试药物以计算其试管剂量占治疗剂量的1∶5000加到一测试管内，该试管内含1毫升肝素化的从外围脉管获得的全血。各自的载色剂被加入到对照管中。混合物在37℃下培育1小时，培育时间可以选择地拖延到2小时。方法的精确度上可以有一些提高，然而，只有当不同药物的实验结果比较接近时或药物对-SH基团和-SS基团的比率有较少的影响时才可适用。
确定血液细胞部分-SH基团和-SS基团的数量及它们的比率主要使用直接(-SH基团)和反向(-SS基团)电流滴定法。
关于直接电流滴定，将10毫升静脉血加入到测试管，试管内含1至2滴5000国际单位/毫升(IU/ml)的做为一种抗凝血剂的肝磷脂。然后，血样做为1毫升可分量分发到要求数量的试管内(通常为7-9)，试管的数量取决于要测试的药物数量及其剂量。测试药物以所要求的剂量(计算每一试管内的剂量占其各自的治疗剂量的1∶5000)加入到试管内。其中，各自的载色剂被加入到对照管中。然后，混合物在一自动调温器内，在温度为37℃下培育1小时。培育后，试管和对照管在800转/每分钟(rpm)的速度下离心5至7分钟，除去血浆。之后，每个细胞构成部分在0.1Trylon B(特赖朗B)(钠-乙二胺四乙酸，Na-EDTA)溶液(PH值等于7.0)中溶血。为此，将1份血液细胞与19份溶液相混，混合物置入到冰箱(+4℃到+5℃)，30分钟后，混合物在6000转/每分钟(rpm)速度下离心15分钟，离心至沉淀溶解的细胞。上清液(溶血产物)被进一步使用。在滴定器皿(一种30至40毫升的大口杯)里加入25至30毫升的氨(ammonia)缓冲剂(buffer)。大口杯被置入电磁搅拌器内，将铂电极和盐桥自由端淹没在试验溶液内及与一个电表连接。带有磁铁的胶囊被置入到大口杯的底部及被以避免溶液喷贱的速度驱动旋转。当电表指针稳定后，加入0.05毫升或0.1毫升量的一种10-3M(摩尔/升)的硝酸银溶液，开始滴定。每一个接续量后，允许指针稳定后，记录指针的位置，之后，继续滴定。当达到端点后，滴定溶液的后续量引起电流的明显提高及指针位置的相对移动朝向较大的值。在附加4至5次的核对测量后，停止滴定程序及滴定结果用来图示确定滴定溶液所需的硝酸银用量，其是计算-SH基团含量的基础。
关于反向电流滴定，加入25毫升的氨(ammonia)缓冲剂(buffer)于滴定器皿中，该器皿被置入电磁搅拌器的顶部。指示器电极和盐桥的端部连接到参考极浸没在溶液中，电表和电磁搅拌器连接到总线。接通搅拌器，将下列的反应物连续的加入到缓冲剂：0.5毫升的1×10-3M(摩尔/升)的硝酸银溶液，0.2毫升的溶血产物及200毫克的亚硫酸钠。接通电表，当它的指针已经稳定后(大约3至5分钟后)，使用5×10-4M(摩尔/升)的单硫醇(unithiol)溶液以0.05的量或0.01毫升的量直到0.5毫升的最后量加入到反应物。当完成滴定后，滴定样品所需的单硫醇(unithiol)量由图示确定，确定的单硫醇(unithiol)量被用来计算-SS基团的含量，最后，计算SH基团和-SS基团的浓度比率。
                工业实用性
本发明提供的用于筛选药物制品的治疗各种病源体疾病的使用方法其可行性由下列实例所证明。
例1；病人：伯-亚，伊.维(B-ya，E.V.)诊断：横向结肠癌(T3N0M0)，完成了横向切除结肠。一种不同剂量的抗肿瘤和免疫调变药物乌克雷恩(Ukrain)(澳大利亚，诺威基法马公司(Nowicky Pharma，Austria))和一种抗次黄嘌呤剂(antihypoxant)奥利菲恩(Oliphen)(三奥奥利菲恩公司，俄罗斯(OOO Oliphen，Russia))对血液二硫化醇平衡的作用已确定。其结果由表1所示。
根据我们的估计，最佳的药品是以5.0毫克单位剂量施用的乌克雷恩(Ukrain)。因为当各自在试管内加入乌克雷恩(Ukrain)剂量时，-SH/-SS的比率从2.00提高到3.00。病人在手术前使用乌克雷恩(Ukrain)治疗了一个疗程，手术后，接受了两个疗程的治疗。在每个疗程中，乌克雷恩(Ukrain)0.5毫克的剂量每隔一天施用，施用10次。去除的肿瘤组织学调查发现如下：腺状内腔的带有粘液的腺癌，坏死的配光(foci)，基质炎性渗透。三年来到至今，已观察到全部缓解及血清癌胚抗原(CEA)的水平保持正常。(在1996年12月27日是1.2纳克/毫升(ng/ml)及1997年4月10日是1.1纳克/毫升)，正常是5纳克/毫升(ng/ml)
例2，病人吉-瓦恩.维(G-va N.V，)诊断；横向结肠癌(T4N2M1)肿瘤已被切除，以减轻肠内障碍，在手术中发现了腹膜癌病。
乌克雷恩(Ukrain)和雷弗润(Reaferon)((NPO维克多，俄罗斯)，NPO Vector，Russia)对血液二硫化醇平衡的作用已被确定。(见表一)
据我们评估，最佳药品是做为10.0毫克单位剂量施用的乌克雷恩(Ukrain)。当各自在试管内加入乌克雷恩(Ukrain)剂量时，-SH基团/-SS基团  的比率从1.17提高到1.75。使用乌克雷恩(Ukrain)的治疗过程是每隔一天以10.0毫克的剂量静脉给付，(注射10次)。第一次注射后，对施用的药物有明显的反映。(体温提高到37.9℃，且出汗)表明治疗的效力。在后来的注射过程中，反映逐步减少，在治疗结束时，反映达最低。病人主观上感觉有了明显的改进。实验室试验揭示了血清癌性抗原(CEA)的标准(1996年12月9日是1.7纳克/毫升，1996年12月27日是1.3纳克/毫升)。连续地，病人服用乌克雷恩(Ukrain)接受了两个多疗程，明显地，病人病情稳定了8个月。
例3：病人勒-恩贝.阿(L-n.B.A)诊断：左乳腺癌(T3N2M1)与脊骨转移(Th12，L1-2)当乳房切除术后，病人接受了脊骨辐射治疗和4个化疗疗程，骨照相(Bonephos)。
当研究乌克雷恩(Ukrain)和奥利菲恩(Oliphen)对血液二硫化醇平衡的作用后(见表1)，我们注意到，这个病人的-SH/-SS的系数值对药物的所有剂量都低，最佳药物是以每次注射5.0毫克剂量的乌克雷恩(Ukrain)(分别在试管内加入乌克雷恩(Ukrain)剂量，使-SH基团/-SS基团系数从1.00提高到1.67)。然而，按照所采纳的草案，在这种情况下，乌克雷恩(Ukrain)治疗包含每隔1天静脉注射10毫克乌克雷恩(Ukrain)(注射10次)。疗程后，病人的情况没有改善，痛苦仍然存在。肿瘤标记CA15-3的水平有些提高(97年1月14日是38.3U/ml(单位/毫升)，97年2月4日是42.6U/ml(单位/毫升)，正常值是在26.9U/ml(单位/毫升)之内)。逐渐地，疾病迅速进展。
例4，病人阿-瓦谢.奥(A-va，Sh.O)，年龄59岁，诊断，食道癌(T2NXM0)，进行了辐射治疗。
研究乌克雷恩(Ukrain)和赛伊克洛弗润(Cycloferon)(一种免疫干扰素，((NTTF波利桑)，NTTF Polysan)对血液二硫化醇平衡的作用后，表示最佳效果是由5.0毫克剂量的乌克雷恩(Ukrain)提供，(当各自在试管内加入乌克雷恩(Ukrain)剂量时，-SH基团/-SS基团的系数从0.93提高到2.50)。使用乌克雷恩(Ukrain)两个疗程的治疗是每隔1天以5.0毫克给予(10次注射)。在第一次和第二次疗程之前，肿瘤标记水平是正常的，第二次疗程后，注意到CA19-9的水平降低了(在97年1月24日，血清癌胚抗原(CEA)水平是0.53纳克/毫升(ng/ml)和CA19-9的水平是5.0U/ml(单位/毫升)，在98年12月30日，血清癌胚抗原(CEA)值是0.8纳克/毫升(ng/ml)及CA 19-9水平是23.9U/ml(单位/毫升)，在99年1月27日，CA 19-9水平是18.1单位/毫升(U/ml)，它的正常值是在37单位/毫升(U/ml)之间)。三年来到至今，病人情况的稳定性有明显的提高。胃十二指肠检查完成于1998年12月22日，表明了低于食道三分之一的溃疡和侵蚀性的食道炎(纤维蛋白下(under fibrin)有一块0.3×0.5厘米的溃疡)。对腹部超声波调查，没有数据表明病理发生进展。
例5.病人迪-瓦，斯.维(D-va，S.V.)诊断：胃上淋巴细胞的非霍奇金淋巴瘤(T3N2M0)。几乎全部的胃切除((比尔罗思-2型)Billroth-2)已完成。切除肿瘤的组织调查表明是淋巴细胞的淋巴瘤和在胃大弯及胃小弯淋巴结上发现近似的组织图。当研究乌克雷恩(Ukrain)和奥利菲恩(Oliphen)对血液二硫化醇平衡的作用后。注意到，(见表1)对这个病人最佳药物是0.5单位剂量的奥利菲恩(Oliphen)(当各自的奥利菲恩(Oliphen)剂量加入试管内，-SH/-SS系数从2.00提高到3.12)。提供三个疗程奥利菲恩(Oliphen)，每天3次提供1片0.5克药片。疗程是一个半月。疗程间隔是2至3个月。在五年内，全临床血液的缓解已被观察到。
例6.病人：卡-恩，阿.维(K-n A.V)诊断：慢性病毒性肝炎B，不带(丁种因子(delta-agent))。研究雷弗润(Reaferon)和赛伊克洛弗润(Cycloferon)对血液二硫化醇平衡的作用(见表1)，表明对这个病人的最佳药物是以1×106U(单位)的单位剂量的雷弗润Reaferon。(分别加入雷弗润(Reaferon)剂量的试管内，使-SH/-SS比率从1.52增至3.07)提供的疗程治疗是以106U(单位)剂量的雷弗润(Reaferon)肌肉注射，每三天一次，6个月。治疗结合ALT和AST(天冬氨酸转氨酶)的活动标准，逆转HBV DNA(乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸)，HebAg(乙型肝炎e抗原)HbsAg(乙型肝炎表面抗原)，一种稳定的缓解延缓了8个月。
实例7，病人帕-瓦，吉.阿(P-va，G.A.)诊断；二级血清反应阴性，迅速地进展风湿性的多发性关节炎，包含，肱骨的，尺骨的，掌骨的，桡腕的，指(趾)骨的，髋骨的，距骨小腿骨的连接等接合关节等。病人活动的功能级别是3。检测奥利菲恩(Oliphen)和赛伊克洛弗润(Cycloferon)对血液二硫化醇平衡的作用(见表1)表明对于该病人的最佳药物是以单位剂量0.25毫克的赛伊克洛弗润(Cycloferon)。(分别在试管内加入其剂量，使-SH/-SS的比率从1.24增至2.56。使用赛伊克洛弗润(Cycloferon)的疗程包括在第1，2，4，6，8，10，12，14，16，18，和20天肌肉注射2毫升2％的溶液，疗程允许减少每天服用的布洛劳(ibuprofen)剂量，从治疗开始到5天后，从3片(0.6克)减少到2片(0.4克)，10天后，减少到1片(0.2克)，由于痛苦的改善，16天后，全部中断止痛药物的服用。病人的活动能力显著地提高了。实验室试验表明，BSR(红细胞沉降率)从39降低到24毫米/小时及C-反映蛋白(c-reactive protein)从“++”级降到“+”级。
                表1
治疗药物对培养的病人血液中细胞构成部分-SH/-SS比值的作用
药物    剂量例     -SH/-SS比率
例1 例2 例3 例4 例5 例6 例7
对照 0 2.00 1.17 1.00 0.93 2.00 1.52 1.24
乌克雷恩Ukrain，g毫克    0.52.55.010.0     2.292.003.001.75     1.000.501.271.75     1.451.141.671.38     1.421.202.502.00     2.282.552.162.11     ----     ----
奥利菲恩Oliphen，克    0.050.150.51.0     1.892.172.832.51     ----     1.221.101.351.51     ----     2.352.773.122.86     ----     1.451.390.931.12
雷弗润Reaferon，106U单位 0.51.03.06.0 ---- 1.251.501.081.03 ---- ---- ---- 2.533.072.141.79 ----
赛伊克洛弗润Cycloferon，g克 0.250.5 -- -- -- 1.571.94 -- 2.142.66 2.582.18
上述实验证明了本发明提供的方法是合理通用的，提供了处理病毒性的，癌性的，自身免疫的及其它疾病的测试药物。在试管内筛选，选择一种最佳药物的时间是2至3小时。

Claims (2)

1.一种用于为特殊病人筛选药物的方法，包括：
从所述病人获得肝素化全血样品；
测定一份所述肝素化全血样品中-SH基团和-SS基团的浓度并计算-SH基团浓度和-SS基团浓度的比例；
在另外一些所述肝素化全血样品中加入药物，加入量为治疗量的1/5000；
培养加入药物的肝素化全血样品；
测定加入药物并经培养的肝素化全血样品中-SH基团和-SS基团的浓度并计算每个样品中-SH基团浓度和-SS基团浓度的比例；
使加入药物并经培养的肝素化全血样品中-SH基团和-SS基团的浓度的比例增加最大的药物，确定为选择的药物。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，培养是在37℃下，1小时完成。
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