CN116262119A - 一种jak抑制剂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种托法替布的外用软膏制剂，可用于治疗由JAK激酶介导的皮肤炎性疾病，所述的软膏剂具有良好的均匀度、生物药效等有益效果。

Description

一种JAK抑制剂的药物组合物
技术领域
本发明涉及含有3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的一种局部用药组合物、其用途以及制备方法。
背景技术
Janus激酶(Janus kinase，JAK)是一种非受体型酪氨酸激酶，与底物信号转导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)构成JAK-STAT信号通路，影响细胞的生长、活化、分化和凋亡。JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员，这些JAK成员通过组成不同的复合物，与不同的受体结合，发挥不同的生理功能。如JAK1-JAK3复合物可与白细胞介素(interleukin，IL)-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21等细胞因子的受体结合，调节淋巴细胞增殖；IL-6受体经JAK1、JAK2和TYK2复合物介导T细胞分化和炎症反应；JAK2同源二聚体参与粒细胞巨噬细胞集落刺激因子和促红细胞生成素激活的细胞内信号转导；而JAK1-TYK2复合物与干扰素(interferon，IFN)-α、IFN-β、IL-10和IL-22等细胞因子的受体结合，JAK1-JAK2复合物与IFN-γ受体结合，两者共同参与机体固有免疫，发挥抗病毒作用。因此，普遍认为JAK抑制剂可通过调节免疫功能治疗免疫性疾病。
研究表明，许多炎症性皮肤病也是由依赖JAK-STAT信号的可溶性炎症介质驱动，使用JAK抑制剂抑制这一途径可能是治疗这些疾病的有效策略。证据表明JAK抑制剂对特应性皮炎、斑秃、银屑病和白癜风有效。目前，已有JAK抑制剂获批用于治疗炎性皮肤疾病，如迪高替尼已于2020年获批上市治疗特应性皮炎，芦可替尼用于特应性皮炎已在III期临床，其用于白癜风的治疗取得积极效果；另有巴瑞替尼片治疗斑秃也获得FDA突破性疗法，可见JAK抑制剂可能在皮肤病中得到广泛应用。
托法替布是于2012年在美国获批，主要用于治疗类风湿性关节炎的药物。关于其在皮肤性疾病上的应用，仅辉瑞公司曾在2013-2014年对用于治疗中至重度特应性皮炎方面完成IIa临床研究，并达到了主要终点。但截止目前，仍无托法替布用于治疗皮肤性疾病的局部用药上市。
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发明内容
本发明目的是提供一种含有3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的局部用药组合物，其为软膏制剂。
本发明技术方案如下：
一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含以下组分：
(a)3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈或其药学上可接受的盐；
(b)软膏基质；
(c)溶剂和/或吸收促进剂；
(d)抗氧剂。
在本发明一优选的技术方案中，所述的药物组合物，其包含0.1％-5％w/w的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈。
在本发明一优选的技术方案中，所述的药物组合物，其包含0.5％-2％w/w的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈。
在本发明一优选的技术方案中，所述的药物组合物，其包含1％-2％w/w的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈。
在本发明一优选的技术方案中，所述的药物组合物，其包含1.5％-2％w/w的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈。
在本发明一优选技术方案中，所述软膏基质选自：液体石蜡、石蜡、白蜂蜡、白凡士林、单双硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯十八醚、硬脂山梨坦中的一种或多种。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物中，软膏基质选自液体石蜡、白蜂蜡、白凡士林中的一种或多种。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物中，软膏基质包括液体石蜡、白蜂蜡和白凡士林中。
在本发明一优选技术方案中，所述软膏基质在所述药物组合物中的含量为70％-95％w/w。
在本发明一优选技术方案中，所述软膏基质在所述药物组合物中的含量为70％-90％w/w。
在本发明一优选技术方案中，所述软膏基质在所述药物组合物中的含量为80％-90％w/w。
在本发明一优选技术方案中，所述软膏基质在所述药物组合物中的含量为85％-90％w/w。
在本发明一优选技术方案中，所述软膏基质在所述药物组合物中的含量为85％-94％w/w。
在本发明一优选技术方案中，所述软膏基质在所述药物组合物中的含量为86％-91％w/w。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物中，软膏基质选自5％-15％w/w的液体石蜡；和5％-20％w/w的白蜂蜡；和60％-70％w/w的白凡士林。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物中，软膏基质选自10％-15％w/w的液体石蜡；和10％-15％w/w的白蜂蜡；和60％-70％w/w的白凡士林。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物中，软膏基质选自8％-12％w/w的液体石蜡；和10％-15％w/w的白蜂蜡；和65％-70％w/w的白凡士林。
在本发明一优选技术方案中，所述的溶剂和/或吸收促进剂选自：丙二醇、甘油、碳酸丙烯酯、二乙二醇单乙醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、中链甘油三酸酯中的一种或多种。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物中，溶剂和/或吸收促进剂选自：丙二醇、甘油、碳酸丙烯酯、二乙二醇单乙醚中的一种或多种。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物中，溶剂和/或吸收促进剂包括：碳酸丙烯酯和二乙二醇单乙醚。
在本发明一优选技术方案中，所述的溶剂和/或吸收促进剂在所述组合物中的含量为5％-15％w/w。
在本发明一优选技术方案中，所述的溶剂和/或吸收促进剂在所述组合物中的含量为8％-12％w/w。
在本发明一优选技术方案中，所述的溶剂和/或吸收促进剂在所述组合物中的含量为10％-12％w/w。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物中，溶剂和/或吸收促进剂包括：1％-15％w/w的碳酸丙烯酯；和/或1％-15％w/w的二乙二醇单乙醚。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物中，溶剂和/或吸收促进剂包括：3％-10％w/w的碳酸丙烯酯；和/或3％-10％w/w的二乙二醇单乙醚。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物中，溶剂和/或吸收促进剂包括：4％-6％w/w的碳酸丙烯酯；和4％-6％w/w的二乙二醇单乙醚。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物中，抗氧剂选自丁基化羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、抗坏血酸、多酚、生育酚及其衍生物中的一种或多种。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物中，抗氧剂选自丁基化羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯、α-生育酚中的一种或多种。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物中，抗氧剂包括α-生育酚。
在本发明一优选技术方案中，所述的抗氧剂在所述组合物中的含量为0.01％-2％w/w。
在本发明一优选技术方案中，所述的抗氧剂在所述组合物中的含量为0.05％-1％w/w。
在本发明一优选技术方案中，所述的抗氧剂在所述组合物中的含量为0.1％-0.5％w/w。
在本发明一优选技术方案中，所述的抗氧剂在所述组合物中的含量为0.1％-0.3％w/w。
在本发明一优选技术方案中，所述的抗氧剂在所述组合物中的含量为0.1％-0.2％w/w。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物中，抗氧剂包括0.01％-0.5％w/w的α-生育酚。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物中，抗氧剂包括0.05％-0.3％w/w的α-生育酚。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物中，抗氧剂包括0.1％-0.3％w/w的α-生育酚。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物中，抗氧剂包括0.15％-0.25％w/w的α-生育酚。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物中，抗氧剂包括0.1％-0.2％w/w的α-生育酚。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物，其包含以下组分：
(a)0.1％-5％w/w的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(b)85％-94％w/w的软膏基质；
(c)5％-15％w/w溶剂和/或吸收促进剂；
(d)0.1％-0.5％w/w抗氧剂。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物，其包含以下组分：
(a)1％-2％w/w的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(b)86％-91％w/w的软膏基质；
(c)8％-12％w/w溶剂和/或吸收促进剂；
(d)0.1％-0.3％w/w抗氧剂。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物，其包含以下组分：
(a)1％-2％w/w的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(b)8％-12％w/w的液体石蜡、10％-15％w/w的白蜂蜡和65％-70％w/w的白凡士林；
(c)8％-12％w/w的碳酸丙烯酯或8％-12％w/w的二乙二醇单乙醚；
(d)0.15％-0.25％w/w的α-生育酚；
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物，其包含以下组分：
(a)1％-2％w/w的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(b)8％-12％w/w的液体石蜡、10％-15％w/w的白蜂蜡和65％-70％w/w的白凡士林；
(c)4％-6％w/w的碳酸丙烯酯和4％-6％w/w的二乙二醇单乙醚；
(d)0.1％-0.3％w/w的α-生育酚。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物，其包含以下组分：
(a)1％-2％w/w的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(b)10％-15％w/w的液体石蜡、10％-15％w/w的白蜂蜡和60％-70％w/w的白凡士林；
(c)4％-6％w/w的碳酸丙烯酯和4％-6％w/w的二乙二醇单乙醚；
(d)0.1％-0.3％w/w的α-生育酚。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物，其包含以下组分：
(a)2％w/w的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(b)10％w/w的液体石蜡、12％w/w的白蜂蜡和65.9％w/w的白凡士林；
(c)5％w/w的碳酸丙烯酯和5％w/w的二乙二醇单乙醚；
(d)0.1％w/w的α-生育酚。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物，其包含以下组分：
(a)2％w/w的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(b)12％w/w的液体石蜡、12％w/w的白蜂蜡和63.8％w/w的白凡士林；
(c)5％w/w的碳酸丙烯酯和5％w/w的二乙二醇单乙醚；
(d)0.2％w/w的α-生育酚。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物，其包含以下组分：
(a)1.5％w/w的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(b)10％-15％w/w的液体石蜡、10％-15％w/w的白蜂蜡和60％-70％w/w的白凡士林；
(c)4％-6％w/w的碳酸丙烯酯和4％-6％w/w的二乙二醇单乙醚；
(d)0.1％-0.3％w/w的α-生育酚。
在本发明一优选技术方案中，所述的药物组合物，其包含以下组分：
(a)1.5％w/w的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(b)12％w/w的液体石蜡、12％w/w的白蜂蜡和66.3％w/w的白凡士林；
(c)4％w/w的碳酸丙烯酯和4％w/w的二乙二醇单乙醚；
(d)0.2％w/w的α-生育酚。
另一方面，本发明提供了前文中任一技术方案所述的药物组合物在用于制备治疗JAK激酶介导的相关疾病中的用途；所述的JAK激酶介导的疾病为炎性皮肤疾病，选自特应性皮炎、银屑病、斑秃、白癜风、狼疮、脂溢性皮炎、接触性皮炎、异位性皮炎、湿疹、皮肌炎、大疱性皮肤病症。
另一方面，本发明提供了软膏的制备方法，该方法包括将托法替布、抗氧剂溶于溶剂中获得第一溶液；将基质加热溶解形成第二溶液；将第一溶液与第二溶液混合，均质搅拌、降温获得软膏剂。
在本发明一优选技术方案中，所述软膏制备方法中，不限第一溶液、第二溶液的制备顺序。
发明详述
本发明中，“w/w”是指各相应组分在组合物或软膏剂中所占的质量分数，例如组分A的％w/w＝[(组分A的质量)/(制剂的总质量)]×100％。
本发明中，“所述药学上可接受的盐”指化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐；如枸橼酸盐。
本发明中，所述“溶剂”是指当用托法替布制备软膏时，能够溶解该化合物或其盐，溶解的浓度至少达到0.1％(w/w)或更高；更优选地，所述的溶剂也具有促进剂的功效，即促进托法替布或其盐经皮肤的吸收。所述的溶剂或吸收促进剂可以单独使用，也可以混合使用。所述的溶剂或吸收促进剂包括但不限于：丙二醇、甘油、碳酸丙烯酯、二乙二醇单乙醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、中链甘油三酸酯中的一种或多种
本发明中，所述“抗氧剂”是指能够防止组合中活性成分或非活性成分氧化的添加剂。所述抗氧剂的种类包括但不限于：二丁基羟基甲苯、抗坏血酸或其药学上可接受的盐、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(丁基化羟基苯甲醚)、2,4,5-三羟基苯丁酮、4-羟甲基-2,6-二-叔丁基苯酚、异抗坏血酸、愈创树脂、没食子酸丙酯、硫二丙酸、硫代二丙酸二月桂酯、叔丁基对苯二酚和生育酚(如维生素E)等，包括其药学上可接受的盐和酯及其混合物。本发明优选的抗氧剂优选为α-生育酚，其可以为左旋异构体、右旋异构体或者消旋体。
本发明中，所述的“基质”是指软膏剂中的赋形剂，也可以作为乳化剂。所述基质的种类包括(1)油脂性基质：选自①烃类有凡士林、固体石蜡、液状石蜡、硅酮；②油脂类有动、植物的脂肪酸甘油酯及其混合物；③类脂有羊毛脂、蜂蜡。(2)乳剂型基质：选自①肥皂类一价皂为o/w型乳剂基质，二价皂为w/o型乳化剂；②脂肪醇与脂肪醇硫酸酯类：脂肪醇为十六醇，十八醇，月桂醇硫酸酯钠：③多元醇单硬脂酸甘油酯、司盘；④其他乳化剂：脂肪醇聚氧乙烯醚类、烷基酚聚氧乙烯醚类等。(3)水溶性基质：①甘油明胶；②纤维素衍生物；③聚羧乙烯；④聚乙二醇类。本发明中优选油脂性基质，所述基质可以是一种成分或多种成分的混合物。
本发明中所采用的非活性成分，其在药物组合物中的功效不限于本申请中的定义。
本发明组合物中还可含有其他软膏添加剂，如香料、颜料、防腐剂或其他对皮肤病有效的药物。
本发明的药物组合物主要采用经皮肤给药，具体给药的方式可以根据受试者年龄、体重、性别、身体状况、生物学反应等因素或遵医嘱采用不同的给药剂量、给药次数。
发明人发现，本发明托法替布软膏药物的含量均匀度好、且质量稳定，对炎性皮肤疾病具有良好的治疗效果。
附图说明
图1.不同浓度托法替布对IMQ引起的小鼠耳部增厚的治疗效果。
图2.不同浓度托法替布对IMQ引起的小鼠脾脏肿大的治疗效果。
图3.本发明组合物对FITC诱导的小鼠模型中各组动物耳厚变化均值。
图4.本发明组合物对FITC诱导的小鼠模型中各组动物耳重变化情况。
具体实施方式
以通过具体实施方式进一步阐述本发明获得以及有益效果，本发明化合物的有益效果包括但不限于以下具体实施内容。
托法替布化合物的制备：
Figure BDA0003989768290000091
原材料SM1：(3R,4R)-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐
原材料SM2：2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
原材料SM3：氰乙酸乙酯
中间体HY：N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
中间体TM、中间体PJ：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基-3-氧代丙腈枸橼酸盐
步骤1.N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-2-氯-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
搅拌下依次投入纯化水(3kg)、(3R,4R)-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐(240g)、原材料2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(160g)，加入的碳酸钾水溶液(750g)，反应20小时，降温过滤固体；采用乙酸乙酯和正庚烷重结晶得到标题化合物；
MS m/z(ESI):370[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO,δppm)：0.83(d,3H),1.56(m,2H),2.15(d,2H),2.47(m,2H),2.75(dd,1H),3.31(s,1H)，3.45(m,5H),6.54(s,1H),7.09(s,1H),7.19(m,1H),7.27(m,4H),11.77(s,1H)
步骤2.N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
高压釜中投入纯化水(1.2kg)，启动搅拌，投入第一步中间体(120g)、磷酸(75g)和10％氢氧化钯/碳(8.25g)，氢气置换；氢气加压，加热至50℃，反应10小时；加入氯化钠、正丁醇，氢氧化钠调节pH为碱性，正丁醇萃取后减压浓缩得到目标化合物。
MS m/z(ESI):246[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO,δppm)：0.99(d,3H),1.48(m,1H),1.75(t,1H),2.32(t,1H),2.65(m,1H),2.76(t,1H),2.86(dd,1H),3.03(s,1H),3.15(dd,1H),3.32(s,3H),4.81(s,1H),6.54(d,1H),7.13(d,1H),8.10(d,1H),11.63(d,1H)；
MS m/z(ESI):246.17[M+H]+
步骤3.(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基-3-氧代丙腈枸橼酸盐的合成
上一步中间体的正丁醇溶液(421g)，加入氰乙酸乙酯(73g)和DBU(60g)；加热至50℃反应10小时，投入正丁醇、纯化水加热搅拌，降温至室温析晶，过滤得到目标化合物。
MS m/z(ESI):313[M+H]+
步骤4.托法替布制备
枸橼酸托法替布(150g)与乙醇(650g)、纯化水(3kg)投入反应瓶，搅拌升温至50℃，加入碳酸氢钠(80g)，搅拌3小时，过滤得托法替布化合物。
MS m/z(ESI):313[M+H]+
实验例1、溶剂的筛选
托法替布软膏处方研究中遇到的关键方面之一是活性成分完全溶解于溶剂内。假设药品处方中含有10％的溶剂，托法替布含量为2％，则托法替布在溶剂中的溶解度至少≥20％。
通过目测溶解度筛选溶剂，结果见表1。结果表明，碳酸丙烯酯和二乙二醇单乙醚有可能满足要求。
表1.托法替布目视溶解度结果
Figure BDA0003989768290000101
Figure BDA0003989768290000111
同时考察托法替布在碳酸丙烯酯和二乙二醇单乙醚复合溶剂中(1:1)的溶解情况及稳定性，结果见表2。结果表明，托法替布在复合溶剂中的溶解度更大。
表2.托法替布在复合溶剂中的溶解行为
Figure BDA0003989768290000112
API:托法替布原料
实验例2、抗氧剂筛选
以性状、有关物质为指标筛选抗氧剂。
处方：
Figure BDA0003989768290000113
工艺：
基质的配制：
称取处方量的白凡士林、白蜂蜡、轻质液状石蜡于烧杯中，70-80℃水浴加热熔化，搅拌降温至50-60℃，备用。
托法替布溶液的配制：
称取处方量碳酸丙烯酯、二乙二醇单乙醚于烧杯中，将处方量抗氧剂(二丁基羟基甲苯或a-生育酚)加入其中搅拌溶解，加入处方量托法替布，50-60℃加热搅拌溶解，为托法替布溶液，备用。
乳化均质：
将托法替布溶液加入基质溶液中，降温至55-60℃，10000rpm均质10min。
降温成膏：
搅拌降温至室温得到均匀的类白色软膏。
结果：
两种处方稳定性对比结果如表3所示，结果表明，两个处方样品在40℃放置30天，处方1(α-生育酚作为抗氧剂)性状、有关物质明显较优。因此，选择α-生育酚作为抗氧剂。
表3.抗氧剂筛选稳定性对比结果
Figure BDA0003989768290000121
实验例3、a-生育酚用量筛选
考察了不同a-生育酚用量对样品质量的影响。
不同a-生育酚用量(0.1％、0.2％、0.5％)样品置于40℃条件下，考察0、1、2、3个月，检测有关物质，结果见表4。结果表明：不同a-生育酚用量样品，在40℃条件下放置3个月，有关物质略有增加。a-生育酚用量0.2％、0.5％样品，有关物质优于0.1％
样品。因此，拟定本品处方中a-生育酚用量为0.2％。
表4.a-生育酚不同用量稳定性结果(规格：10g﹕0.2g)
Figure BDA0003989768290000122
Figure BDA0003989768290000131
实验例4、乳化剂筛选
以软膏外观、4500rpm15min离心稳定性、液滴粒径为指标，筛选乳化剂。
处方：
Figure BDA0003989768290000132
制备工艺同实验例2。
结果：
不同制剂处方的稳定性参见表5，综合评价，处方1较优，选择白蜂蜡为乳化剂。
表5.不同乳化剂对软膏状态的测试结果
编号 外观 离心稳定性 液滴粒径
处方1 类白色乳膏，外观细腻有光泽 无分层 液滴分布均匀
处方3 类白色乳膏，外观有颗粒感 分层 液滴分布不均匀，有团聚现象
处方4 类白色乳膏，外观细腻有光泽 无分层 液滴粒径偏大
处方5 类白色乳膏，外观细腻有光泽 无分层 液滴分布基本均匀，偶有团聚现象
实验例5、API浓度对软膏稳定性的影响
处方：
Figure BDA0003989768290000133
Figure BDA0003989768290000141
制备工艺同实施例2
结果：
三种浓度托法替布软膏稳定性考察结果参见表6，结果表明三种不同浓度托法替布软膏均具有较好的稳定性。
表6.三种浓度托法替布软膏稳定性考察结果
Figure BDA0003989768290000142
三种浓度托法替布软膏，30℃放置3个月，含量均匀度结果参见表7，结果表明三种不同浓度托法替布软膏，长期储存后含量均匀稳定。
表7.三种浓度托法替布软膏30℃放置3个月稳定性考察结果
Figure BDA0003989768290000143
Figure BDA0003989768290000151
实验例6、本发明组合物与聚乙二醇基质托法替布软膏的稳定性对比
聚乙二醇基质托法替布软膏制备参照专利CN201280015604.2制备方法，具体处方为：
成分 百分含量
托法替布 2％
二丁基羟基甲苯 0.1％
油醇 2.0％
丙二醇 18％
甘油 17.9％
聚乙二醇400 30％
聚乙二醇3350 30％
称取处方量聚乙二醇3500、聚乙二醇400于烧杯中，70-80℃加热熔化，将油醇、BHT加入其中，搅拌溶解，为基质。
称取处方量丙二醇、甘油于烧杯中，加入处方量托法替布，高速剪切至完全溶解。加入基质溶液中，搅拌均匀，冷却成膏。分装于铝管中。
本发明组分：
成分 百分含量
托法替布 2％
a-生育酚 0.1％
碳酸丙烯酯 5％
二乙二醇单乙醚 5％
轻质液状石蜡 10％
白蜂蜡 12％
白凡士林 65.9％
结果：
凡士林基质和聚乙二醇基质下托法替布软膏的稳定性结果参见表8，对比结果显示，本发明凡士林基质的托法替布软膏，有关物质明显低于聚乙二醇基质。
表8.凡士林基质和聚乙二醇基质下托法替布软膏的稳定性
单杂(％) 总杂(％)
凡士林基质2％托法替布软膏 0.08 0.13
聚乙二醇基质2％托法替布软膏 0.36 1.38
实验例7本发明组合物在恶唑酮诱导的小鼠特异性皮炎模型中的药效
目的：考察不同浓度托法替布软膏在恶唑酮诱导的小鼠特异性皮炎模型中的药效
编号 模型诱导 给药处理 给药频率 给药剂量
G1 恶唑酮 空白辅料 1次 20μl/耳
G2 恶唑酮 托法替布软膏1％ 1次 20μl/耳
G3 恶唑酮 托法替布软膏1.5％ 1次 20μl/耳
G4 恶唑酮 托法替布软膏2％ 1次 20μl/耳
G2、G3、G4处方同实施例5。
给药方式：
0天3％恶唑酮腹部致敏。
第5天，激发前检测左侧耳缘厚度。左耳内、外两侧涂抹1％恶唑酮以激发。激发1小时后，左耳内、外两侧涂抹给药20μl。第6天(激发24小时)后测量小鼠左耳耳厚。
以空白辅料组左耳厚或左耳重量作为100％，计算三个浓度的托法替布软膏组的耳厚或耳重抑制率(抑制率％＝100％-给药组耳厚/空白组耳厚*100％)。
结果：
药效结果参见表9，结果表明与空白辅料组相比，1.5％与2％药效相当，1％药效偏弱。
表9.不同浓度托法替布组合物在小鼠特异性皮炎模型中的药效
编号 耳厚抑制率(％) 耳重抑制率(％)
G1:空白辅料 \ \
G2:托法替布软膏1％ 8.941 4.703
G3:托法替布软膏1.5％ 12.824 8.558
G4:托法替布软膏2％ 13.824 7.170
实验例8本发明组合物在咪喹莫特(IMQ)软膏诱导的小鼠银屑病模型中的药效
目的：评价不同浓度托法替布软膏对咪喹莫特(IMQ)软膏诱导的小鼠银屑病模型的药效特征。试验分组及药物治疗信息参见表10。
表10.实验动物分组及给药方案
Figure BDA0003989768290000161
Figure BDA0003989768290000171
备注：每只小鼠耳部涂抹给药，给药体积为20μL/只/次。
实验处方同实施例5。
给药方式：
(1)在涂IMQ前一天，小鼠剃除毛发(约2*3cm)，每天每只动物涂62mg的IMQ乳膏，左耳涂15mg，连续7天(从Day 0到Day 6)。首次涂IMQ设为Day 0。
(2)药物治疗：G1-G4组受试药均通过局部涂抹方式给药，从Day 1到Day 7，共6.5天(Day 7时只涂抹一次)；耳部涂抹20μL/只，每天2次(间隔8h)。托法替布软膏涂抹后间隔2h进行IMQ涂抹。
考察指标：
(1)在Day 0、3、5、7，测量所有小鼠的左耳厚度并记录。
(2)于Day 7，待完成称重、拍照、测量耳厚后，进行最后一次给药，末次给药后2小时，通过CO2吸入方式安乐死各组小鼠。取脾脏并进行称重，计算脾脏指数：脾脏指数＝脾脏重量(g)/体重(g)*100。
试验结果：
(1)1％、1.5％和2％浓度的托法替布软膏，可以显著改善IMQ引起的小鼠耳部增厚，且三个浓度的软膏药效相当，参见附图1。
(2)1％、1.5％和2％浓度的托法替布软膏，可以显著改善IMQ引起的小鼠脾脏肿大，且三个浓度的软膏药效相当，参见附图2。
实施例9本发明组合物在异硫氰酸荧光素异构体-I(FITC)诱导的小鼠特异性皮炎模型中的药效
目的：通过构建FITC诱导的小鼠特异性皮炎模型，探索1.5％托法替布软膏在不同给药剂量下对小鼠皮炎模型的药效学活性。
本发明组分：
Figure BDA0003989768290000172
Figure BDA0003989768290000181
制备工艺同实施例2。
小鼠特应性皮炎模型造模方法：
小鼠腹部除毛(3×3cm2)，并分别在Day0和Day1时腹部涂抹200μL 0.5％(w/v)FITC溶液(溶媒为丙酮-邻苯二甲酸二丁酯1:1，v:v)致敏。分别在Day5、12和19用20μL0.5％FITC溶液涂抹小鼠右耳内外两侧，以激发小鼠出现耳朵皮炎症状。
试验分组及给药方案：
Day0时根据体重，将小鼠分为正常组(8只)和0.5％FITC诱导组(48只)。
FITC诱导组小鼠Day4时测量小鼠耳厚和体重，并根据小鼠耳厚和体重数据将FITC诱导组随机分为6组(G2-G7)。
试验分组和药物治疗信息见表11。
表11分组及给药方案表
Figure BDA0003989768290000182
备注：G1和G2组不给予任何治疗药物。
1)耳厚变化
Day0时BALB/c小鼠按体重随机分为正常对照组和FITC诱导组，FITC诱导组在Day0和Day1腹部涂抹0.5％FITC溶液200μL致敏。Day4时测量耳厚，根据耳厚随机分组。小鼠在Day5、12和19耳部涂抹20μL 0.5％FITC溶液激发，并于激发24h后测量耳厚。激发当天、次日，每天给药两次(上午和下午各一次，两次给药间隔约6～7h，上午给药约3h后给予FITC激发)，Day20上午给药一次。
试验期间各组动物的耳厚变化见表12和图3。结果显示，试验期间模型对照组和阴性对照组小鼠耳厚持续增加，模型对照组及阴性对照组试验终点(Day20)时耳厚分别为0.423mm和0.353mm，阴性对照组小鼠耳厚低于模型对照组可能是由于软膏基质涂抹耳朵后，擦拭后残留基质影响了部分FITC激发导致。与阴性对照组相比，1.5％托法替布软膏(20μL、10μL、5μL,BID和10μL,QD)对0.5％FITC诱导的特应性皮炎小鼠耳厚增加均有显著抑制作用(P＜0.01)，并且呈现剂量依赖性，试验终点(Day20)时，各给药组耳厚分别为0.229、0.245、0.279、0.292mm。
表12试验期间各组动物耳厚均值变化(平均值±标准误)(单位：mm)
Figure BDA0003989768290000191
备注：各给药组(G4-G7)与阴性对照组(G3)进行统计学分析，**P<0.01；G3组与G2组进行统计学分析，$$P<0.01；G2组与G1组进行统计学分析，##P<0.01。
2)右耳耳重
试验终点(Day20)分离右耳，并进行称重，试验终点各组动物耳重见表13、图4。结果显示，模型对照组及阴性对照组试验终点(Day20)时耳重分别为0.070g和0.061g，与阴性对照组相比1.5％托法替布软膏(20μL、10μL、5μL,BID和10μL,QD)显著降低特应性皮炎小鼠耳朵重量(P＜0.01)，分别为0.040、0.038、0.041、0.044g。
表13试验期间各组动物耳重均值变化(平均值±标准误)(单位：g)
Figure BDA0003989768290000192
Figure BDA0003989768290000201
备注：各给药组(G4-G7)与阴性对照组(G3)进行统计学分析，**P<0.01；G3组与G2组进行统计学分析，$P<0.05；G2组与G1组进行统计学分析，##P<0.01。
实施例10、稳定性试验
处方：
成分 1％规格处方 1.5％规格处方 2％规格处方
托法替布 1％ 1.5％ 2％
α-生育酚 0.2％ 0.2％ 0.2％
碳酸丙烯酯 4％ 4％ 5％
二乙二醇单乙醚 4％ 4％ 5％
白蜂蜡 12％ 12％ 12％
轻质液状石蜡 12％ 12％ 12％
白凡士林 66.8％ 66.3％ 63.8％
制备方法同实施例2。
三个规格样品[1％(10g：0.1g)，1.5％(10g：0.15g)，2％(10g：0.2g)]，于温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％的条件下放置6个月，实验结果检表14-表16,。结果表明，各项指标均无明显变化，均符合质量标准规定。
表14 1％规格托法替布软膏加速试验结果
Figure BDA0003989768290000202
表15 1.5％规格托法替布软膏加速试验结果
Figure BDA0003989768290000203
Figure BDA0003989768290000211
表16 1.5％规格托法替布软膏加速试验结果
Figure BDA0003989768290000212

Claims (14)

1.药物组合物，其包含以下组分：
(a)3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈或其药学上可接受的盐；
(b)软膏基质；
(c)溶剂和/或吸收促进剂；
(d)抗氧剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含0.1％-5％w/w的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
优选地，所述的药物组合物，其包含0.5％-2％w/w的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
优选地，所述的药物组合物，其包含1％-2％w/w的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
优选地，所述的药物组合物，其包含1.5％-2％w/w的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈。
3.根据权利要求1-2任一项所述的药物组合物，其中所述软膏基质选自：液体石蜡、石蜡、白蜂蜡、白凡士林、单双硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯十八醚、硬脂山梨坦中的一种或多种；
优选地，所述的软膏基质选自液体石蜡、白蜂蜡、白凡士林中的一种或多种。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，所述软膏基质在所述药物组合物中的含量为70％-95％w/w；
优选地，所述软膏基质含量为70％-90％w/w；
优选地，所述软膏基质含量为80％-90％w/w；
优选地，所述软膏基质的含量为85％-90％w/w；
优选地，所述软膏基质的含量为85％-94％w/w
优选地，所述软膏基质的含量为86％-91％w/w。
5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，所述的软膏基质包括：
5％-15％w/w的液体石蜡；和
5％-20％w/w的白蜂蜡；和
60％-70％w/w的白凡士林；
优选地，所述的软膏基质包括：
8％-12％w/w的液体石蜡；和
10％-15％w/w的白蜂蜡；和
65％-70％w/w的白凡士林；
优选地，所述的软膏基质包括：
10％-15％w/w的液体石蜡；
10％-15％w/w的白蜂蜡；
60％-70％w/w的白凡士林。
6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，所述的溶剂和/或吸收促进剂选自：
丙二醇、甘油、碳酸丙烯酯、二乙二醇单乙醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、中链甘油三酸酯中的一种或多种；
优选地，所述的溶剂和/或吸收促进剂选自：丙二醇、甘油、碳酸丙烯酯、二乙二醇单乙醚中的一种或多种。
7.根据权利要求1-6任一项所述的药物组合物，所述的溶剂和/或吸收促进剂在所述组合物中的含量为5％-15％w/w；
优选地，所述的溶剂和/或吸收促进剂的含量为8％-12％w/w；
优选地，所述的溶剂和/或吸收促进剂的含量为10％-12％w/w。
8.根据权利要求1-7任一项所述的药物组合物，所述的溶剂和/或吸收促进剂包括：
1％-15％w/w的碳酸丙烯酯；和/或
1％-15％w/w的二乙二醇单乙醚；
优选地，所述的溶剂和/或吸收促进剂包括：
3％-10％w/w的碳酸丙烯酯；和/或
3％-10％w/w的二乙二醇单乙醚；
优选地，所述的溶剂和/或吸收促进剂包括：
4％-6％w/w的碳酸丙烯酯；和
4％-6％w/w的二乙二醇单乙醚。
9.根据权利要求1-8任一项所述的药物组合物，所述的抗氧剂选自：丁基化羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、抗坏血酸、多酚、生育酚及其衍生物中的一种或多种；
优选地，所述的抗氧剂选自：丁基化羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯、α-生育酚中的一种或多种。
10.根据权利要求1-9任一项所述的药物组合物，所述的抗氧剂在所述组合物中的含量为0.01％-2％w/w；
优选地，所述的抗氧剂含量为0.05％-1％w/w；
优选地，所述的抗氧剂含量为0.1％-0.5％w/w；
优选地，所述的抗氧剂含量为0.1％-0.3％w/w；
优选地，所述的抗氧剂含量为0.1％-0.2％w/w。
11.根据权利要求1-10任一项所述的药物组合物，所述的抗氧剂包括：0.01％-0.5％w/w的α-生育酚；
优选地，所述的抗氧剂包括0.1％-0.3％w/w的α-生育酚；
优选地，所述的抗氧剂包括0.15％-0.25％w/w的α-生育酚；
优选地，所述的抗氧剂包括0.1％-0.2％w/w的α-生育酚。
12.根据权利要求1-11任一项所述的药物组合物，其包含以下组分：
(a)0.1％-5％w/w的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(b)85％-94％w/w的软膏基质；
(c)5％-15％w/w溶剂和/或吸收促进剂；
(d)0.1％-0.5％w/w抗氧剂。
或者，
(a)1％-2％w/w的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(b)86％-91％w/w的软膏基质；
(c)8％-12％w/w溶剂和/或吸收促进剂；
(d)0.1％-0.3％w/w抗氧剂；
或者，
(a)1％-2％w/w的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(b)8％-12％w/w的液体石蜡、10％-15％w/w的白蜂蜡和65％-70％w/w的白凡士林；
(c)8％-12％w/w的碳酸丙烯酯或8％-12％w/w的二乙二醇单乙醚；
(d)0.15％-0.25％w/w的α-生育酚；
或者，
(a)1％-2％w/w的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(b)8％-12％w/w的液体石蜡、10％-15％w/w的白蜂蜡和65％-70％w/w的白凡士林；
(c)4％-6％w/w的碳酸丙烯酯和4％-6％w/w的二乙二醇单乙醚；
(d)0.1％-0.3％w/w的α-生育酚；
或者，
(a)1％-2％w/w的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(b)10％-15％w/w的液体石蜡、10％-15％w/w的白蜂蜡和60％-70％w/w的白凡士林；
(c)4％-6％w/w的碳酸丙烯酯和4％-6％w/w的二乙二醇单乙醚；
(d)0.1％-0.3％w/w的α-生育酚；
或者，
(a)1.5％w/w的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(b)10％-15％w/w的液体石蜡、10％-15％w/w的白蜂蜡和60％-70％w/w的白凡士林；
(c)4％-6％w/w的碳酸丙烯酯和4％-6％w/w的二乙二醇单乙醚；
(d)0.1％-0.3％w/w的α-生育酚；
或者，
(a)1.5％w/w的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(b)12％w/w的液体石蜡、12％w/w的白蜂蜡和66.3％w/w的白凡士林；
(c)4％w/w的碳酸丙烯酯和4％w/w的二乙二醇单乙醚；
(d)0.2％w/w的α-生育酚。
13.权利要求1-12任一项所述的药物组合物在用于制备治疗JAK激酶介导的相关疾病中的用途；所述的JAK激酶介导的疾病为炎性皮肤疾病，选自特应性皮炎、银屑病、斑秃、白癜风、狼疮、脂溢性皮炎、接触性皮炎、异位性皮炎、湿疹、皮肌炎、大疱性皮肤病症。
14.一种制备权利要求1-12任一项所述药物组合物的方法，其包括以下步骤：
将3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈、抗氧剂溶于溶剂中获得第一溶液；将基质加热溶解形成第二溶液；将第一溶液与第二溶液混合，均质搅拌、降温获得软膏剂。
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