CN116251118A - 一种人工唾液、人工唾液爆珠及其制备和在口干症中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于人工唾液技术领域，具体公开了一种人工唾液，其为包含西吡氯铵、HPMC、甘油、电解质、甜味剂、防腐剂、pH调节剂的水溶液；其中，西吡氯铵0.01～0.12wt.％；HPMC0.2～2.5wt.％；甘油的含量为1～5wt.％。此外，本发明还包括包含所述人工唾液的爆爆珠及其制备和应用。本发明所述的人工唾液，基于所述的成分联合，能够协同改善抗菌以及口腔粘附作用，创新地将其制备成爆爆珠制剂，能够进一步改善其口腔局部应用效果。

Description

一种人工唾液、人工唾液爆珠及其制备和在口干症中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗口干症的人工唾液领域。
背景技术
唾液是口腔黏膜分泌的一种具有保湿、润滑、抑菌、保护口腔内软硬组织和促进消化的体液，是口腔内最重要的组分之一。正常人每天唾液分泌总量大约为1000～1500ml。其组成包括99％以上的水；有机物主要是唾液淀粉酶、粘蛋白、溶菌酶和粘多糖；无机离子以钾、钠、钙为主等。
口腔干燥症(xerostomia)，也即口干症，是指主观感觉上的口干以及客观上唾液分泌减少，包括唾液流量减少和唾液成分的改变。口干症的患病率约5.5％～46％，并且患病率随年龄增长而增加。引起口干症的原因很多，大致包括药物、衰老、放疗、化疗和类风湿、内分泌、神经、遗传、代谢和传染病等系统性疾病。定性和定量的唾液分泌功能障碍导致口干的感觉，给患者带来极大的不适甚至疼痛，对患者生活质量造成了极大的负面影响，导致口腔菌群和唾液成分的改变，造成龋病、口臭、牙周炎、粘膜炎、念珠菌感染。
口干症没有得到适当的治疗，会导致更严重的其他症状，严重影响人群生活质量。对于那些忍受口干症的患者来说，他们得到治疗并维持疗效是很困难的。根据口干症的病因和症状，为预防和纠正缺乏天然唾液的可能后果，治疗大致可以分为内源性和外源性两类。内源性方法包括药物治疗，机械刺激，基因疗法等，通过替代或增强唾液腺的功能，刺激水、电解质以及大分子物质的分泌，或对有害因素如电离辐射的预防性保护。外源性方法包括局部应用唾液替代物来替代失去的或增强天然唾液的现有功能，如喝水，湿润剂，唾液替代品等。在口干症状不明显时，患者会大量饮水。但水本身不能提供足够的水合作用和润滑作用，也不能提供抗菌性能。人工唾液含有天然来源的物质，且具有良好的生物相容性，可以减轻症状，代替经常喝水，滋润黏膜，缓解口腔不适。其粘度比水高，类似于天然唾液的粘度，可提供组织保护，方便说话、进食，并减轻口腔干燥症的症状，减少龋齿、黏膜炎症。
现有技术中，有一些关于溶解有无机盐、增稠剂、矫味剂等成分的人工唾液的报道，但现有人工唾液的口腔粘附能力以及抗菌性能、生物利用度等方面有待提高，另外，现有的人工唾液主要是溶液型、针对性不强，容易导致依从性，不易长期使用。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，本发明第一目的在于，提供了一种人工唾液，旨在基于所述的全新人工唾液配方的联合，协同改善抗菌、附着力以及口干症治疗效果。
本发明第二目的在于，提供所述的人工唾液在口干症中的应用。
本发明第三目的在于，提供了一种包封有所述人工唾液的爆珠(本发明也称为爆爆珠或凝胶珠)，旨在填补人工唾液爆珠技术空白，并通过所述的人工唾液和爆珠结构联合，协同改善全新人工唾液制剂的物化性质以及药效。
本发明第四目的在于，提供所述的人工唾液爆珠的制备方法，旨在提供一种能够实现人工唾液包封、改善包封率、改善爆珠性质以及口腔适应性和药效的制备方法。
本发明第五目的在于，提供所述的人工唾液爆珠在口干症中的应用。
一种人工唾液，为包含西吡氯铵、HPMC、甘油、电解质、甜味剂、防腐剂、pH调节剂的水溶液；其中，西吡氯铵0.01～0.12wt.％；HPMC0.2～2.5wt.％；甘油的含量为1～5wt.％。
本发明提供了一种全新的人工唾液配方。本发明所述的人工唾液中，通过西吡氯铵、HPMC、甘油等成分以及含量的联合，能够意外地实现协同，能够显著改善抗菌性能，改善局部附着能力，改善在口干症的治疗效果。
本发明中，所述的电解质为氯化钾、氯化钠中的至少一种；优选为包含氯化钾和氯化钠；进一步优选为重量比为1～2:1的氯化钾和氯化钠。
优选地，所述的甜味剂为木糖醇、甜菊糖苷中的至少一种，优选包括木糖醇和甜菊糖苷。
优选地，所述的防腐剂为山梨酸、苯甲酸钠中的至少一种，优选包括山梨酸和苯甲酸钠。
优选地，所述的pH调节剂为磷酸二氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；
优选地，HPMC的分子量为1～150万。
本发明中，所述的人工唾液，各成分的重量百分含量为：西吡氯铵0.08～0.12wt.％；HPMC1.2～2.5wt.％；甘油的含量为1.5～5.5wt.％；电解质0.16～0.25％；甜味剂2.4～3.6％；防腐剂：0.1～0.3％、pH为6～8；余量为水。本发明中，优选比例下的人工唾液，除了能够协同改善抗菌性能和粘附性，此外，还利于成功实现包封，改善包封后的爆爆珠的物化性质，改善其口腔局部释放效果。
优选地，所述的人工唾液，各成分的重量百分含量为：西吡氯铵0.08～0.12wt.％；HPMC1.6～1.8wt.％；甘油的含量为1～3wt.％；电解质0.2～0.25％；甜味剂2.4～3.2％；防腐剂：0.1～0.2％、pH为6～7；余量为水。本发明中，在优选的比例下，有助于保证良好协同抗菌以及口腔局部适用下，还有助于意外地进一步改善可包封性能，避免破碎，此外，还有助于改善包封的材料的锂化性质，使其适宜口腔局部释放。
本发明还提供了所述人工唾液的制备方法，其通过各成分复合形成。
优选的制备步骤例如为：将西吡氯铵、甘油、电解质、甜味剂、防腐剂、pH调节剂用水分散，随后添加HPMC，再用水定容，制得所述的人工唾液。
本发明中，所述的复合过程在搅拌、超声等条件下进行。
本发明还提供了一种所述的人工唾液的应用，将其用于制备用于预防和/或治疗口干症的药物。
优选地，将其用于制备预防和/或治疗口干症的口腔局部释放的药物。
本发明还提供了一种人工唾液爆珠，包括壁材，以及包覆在壁材中的芯材，所述的芯材为所述的人工唾液。
本发明提供了一种全新的爆珠制剂类型的人工唾液制剂，填补了人工唾液爆珠技术空白。本发明中，得益于所述的人工唾液成分以及爆珠制剂类型的联合，能够意外地实现协同，不仅能够改善人工唾液爆珠的雾化性质，如改善人工唾液爆珠的稳定性、表面光泽性；此外，还有助于协同改善人工唾液爆珠的抗菌、药效等性能，不仅如此，还能够改善人工唾液的稳定性、降低毒副作用。
作为优选，所述的人工唾液爆珠芯材的人工唾液中，所述的作为芯材的人工唾液中，各成分的重量百分含量为：西吡氯铵0.08～0.12wt.％；HPMC 1.2～2.5wt.％；甘油的含量为1～5wt.％；电解质0.16～0.25％；甜味剂2.4～3.6％；防腐剂：0.1～0.3％、pH为6～8，余量为水。进一步优选地，西吡氯铵0.08～0.12wt.％；HPMC1.6～1.8wt.％；甘油的含量为1～3wt.％；电解质0.2～0.25％；甜味剂2.4～3.2％；防腐剂：0.1～0.2％、pH为6～7；余量为水；
本发明中，所述的壁材为海藻酸及其盐的交联物；
优选地，所述的壁材为海藻酸钠在钙盐中的交联物。
本发明所述的人工唾液爆珠，所述的人工唾液爆珠的颗粒大小为12～16mm；人工唾液的含量为90％～98Wt％。
优选地，所述的人工唾液爆珠的颗粒大小为13～15mm；人工唾液的含量为93～96Wt％。
本发明还提供了一种所述的人工唾液爆珠的制备方法，采用反向球化、二次凝胶化和联合改性工艺制备，其步骤包括：
步骤(1)：将包含人工唾液、钙源的原料溶液滴加至壁材溶液中，进行反向球化处理，随后分离得到初生爆珠；
步骤(2)：将初生爆珠继续置于钙源溶液中，进行二次凝胶化，随后再置于甘油中浸泡改性，制得所述的人工唾液爆珠；
浸泡改性处理的时间为10～50s。
爆珠包封内容物的不同，包封的难度不同、需要克服不同内容物所致的不同包封问题。例如，对于本发明而言，为填补行业空白，在行业内首次成功对人工唾液进行包封，其需要克服人工唾液成分所致的难于包封、包封结构疏松易碎、硬度和圆度不够、表面易脱水褶皱、光滑度不理想、包封手段带来的苦味、包封率不高等诸多的技术问题。针对人工唾液包封制备爆珠存在的问题，本发明经过研究创新地发现，在对人工唾液的成分进行协同控制下，进一步配合反向球化、二段凝胶化以及甘油浸泡改性处理下，能够成功实现人工唾液的包封，不仅如此，有助于改善包封的结构的紧实度、降低破碎率，此外，还能够改善球化度、降低脱水褶皱，改善光滑度，不仅如此，还能够改善包封率、规避包封所致的不适宜口感问题，此外，还能够协同改善制得的人工唾液爆珠的药效。
本发明中，所述的人工唾液成分以及反向球化、二次凝胶化和甘油改性工艺的联合是成功实现人工唾液包封，解决解决过程问题，并改善爆珠制剂性质以及药效的关键。在此基础上，进一步对人工唾液中的成分含量进行控制，有助于进一步协同改善包封物化性质，并改善爆爆珠的口腔局部释放效果。
本发明中，所述的人工唾液的成分的联合，能够有效镶嵌至壁材的结构中，改善爆珠的结构致密性、韧性和硬度、改善保存稳定性，降低失水率，改善表面光滑性。
本发明中，为了获得更好的人工唾液包封效果，优选地，控制人工唾液中西吡氯铵0.08～0.12wt.％；HPMC 1.2～2.5wt.％；甘油的含量为1～5wt.％；电解质0.16～0.25％；甜味剂2.4～3.6％；防腐剂：0.1～0.3％、pH为6～8，余量为水。进一步优选控制人工唾液中的西吡氯铵0.08～0.12wt.％；HPMC1.6～1.8wt.％；甘油的含量为1～3wt.％；电解质0.2～0.25％；甜味剂2.4～3.2％；防腐剂：0.1～0.2％、pH为6～7；余量为水。再结合反向球化、二次凝固和甘油改性工艺，制备物化性质更优、具有更优包封率的人工爆爆珠。
本发明所述的反向球化指将人工唾液滴加至壁材溶液中进行球化的技术，本发明研究发现，通过反向球化处理能够意外地实现人工唾液的包封，并利于和其他工艺协同，改善人工唾液爆珠的物化性质以及药效，如，利于改善其球化度、表面光滑度、结构致密性、硬度及韧性、利于其口腔局部释放。
本发明中，所述的钙源为水溶性钙盐，优选为氯化钙、乳酸钙、硝酸钙、醋酸钙中的至少一种。
优选地，步骤(1)中，原料溶液中，钙源的浓度为4％～6％。
所述的海藻酸盐为海藻酸的钠盐、钾盐等，优选地，海藻酸盐溶液中的溶质的浓度为0.25％～1％。
优选地，步骤(2)中，钙源溶液为水溶性钙盐的水溶液，优选为氯化钙、乳酸钙、硝酸钙、醋酸钙中的至少一种的水溶液，钙源溶液中，溶质的浓度为4％～6％。
优选地，二次凝胶化处理过程的温度为35～37℃；时间为4～10min。
滴定过程中，控制滴定距离6～8cm。滴定后，硬化时间4～10min。使用超声及磁力搅拌器不断搅拌/振荡，避免粘连。
作为优选，甘油浸泡改性处理的时间为15s～30s，优选为12～18s。本发明中，优选的工艺参数下，能够意外地改善制备的爆珠的球形度、包封率、表面光洁度、适宜口腔局部释放的物化性质。
本发明还提供了一种所述的人工唾液爆珠的应用，将其用于制备预防和/或治疗口干症的药物。
有益效果：
1、本发明提供了一种人工唾液组方，其基于配方中的西吡氯铵、HPMC、甘油等成分的联合，能够实现协同，协同改善抗菌性，改善抗菌药物对口腔上皮黏膜的附着性，此外，进一步对成分的含量进行控制，有助于进一步改善包封率和负载率，并改善包封的物化性质。
2、本发明还提供了一种人工唾液爆珠剂型，本发明研究发现，得益于所述的人工唾液成分以及爆珠剂型的联合，能够进一步实现协同，提供一种人工唾液新剂型，改善抗菌药物活性及稳定性、协同改善口干症的治疗效果，降低依赖性。
3、本发明创新地提供了一种基于人工唾液配方、反向球化、二次凝固和甘油～HPMC协同改性联合的人工唾液包封方法。本发明基于所述的成分以及工艺的联合，能够实现协同，能够解决人工唾液包封过程面临的制剂形态以及性能不理想的问题。
附图说明
图1：实施例2的正交实验4的产品图；
图2：实施例2的正交实验1的产品图，存在一定的拖尾变形，产品形态不及实施例2-第四组；
图3为实施例2的正交实验的直径和重量分析图；
图4为实施例2的正交实验的球形度分析图；
图5为实施例2的正交实验的负载能力分析图；
图6为实施例2的正交实验的硬度-膜经分析图；
图7为对比例A产品图；
图8为对比例C的b组的产品图；
图9各剂量组及阴性组微核数与阳性组微核数对比图(红色表示微核，放大倍数1000×)；
图10为实施例4专属性实验图；
具体实施方式
主要材料与试剂
Figure BDA0003896801390000071
含西吡氯铵的人工唾液凝胶珠质量评价，需对西吡氯铵进项含量测定并对制剂进行微生物和毒理研究。
复方制剂中有效成分含量测定的分析方法以仪器分析法为主，如色谱法、光学分析法、化学分析法(经证实可靠者，也可以采用)等。测量西吡氯铵时，色谱条件的选择多样。本研究选用检测波长258nm，色谱柱为CN柱。因测量CPC采用C18柱时，色谱峰严重拖尾，出峰时间靠后。选用乙腈做提取溶剂，主要因其峰形较好，具有较少的杂质峰，对主峰影响很小(徐芳辉,张献冲,肖本友,等.复方西吡氯铵凝胶的制备及含量测定[J].中南药学,2017(11):1532-1536.)。
同时，这种分析方法需进行一系列的可靠性论证试验。专属性试验是为证明除有效成分外，各其它成分均不会对有效成分的测定产生干扰。回归方程的线性，是用该法测定配制的一系列已知浓度的五份模拟样品(倍数差值多为5-10倍)，使用测量信号(如色谱峰面积或峰高等)对其浓度或者质量进行线性回归(相关系数r≥0.999,n≥5)。回收试验是“对照试验”的一种，用加标回收百分率(平均值±10.0％，n≥6)表示，称“百分回收率”，又称“回收率”。当回收试验分析的样品各组分复杂且尚不能完全清楚时，将已知量的待测组分加入样品中进行测定，以检查添加的组分是否能定量回收，最终判断分析过程中是否存在系统误差。重复性试验是连续六次测定已知含量的模拟样品(RSD≤5.0％,n≥6)。在制剂稳定性测定中，外观检查应观察并记录制剂颜色是否发生变化，是否有沉淀物或悬浮物(液体)，外观性状完好与否(片剂)。其中，加速试验法或加速法是将药物置于模拟极端气候条件下进行稳定性研究，以确定制剂中有效成分的含量。其目的是通过加速药物的物理或化学变化，进而探索药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输和储存提供必要的依据。样品在37℃下保存3个月，有效杀菌成分含量下降率小于10％时，保存有效期可设定为2年；在54℃下贮存14天，有效杀菌成分含量的减少率小于10％，则贮存有效期可设定为2年(中华人民共和国卫生部，消毒技术规范[S].)。
据规定，应对所有消毒制剂进行微生物杀灭试验(中华人民共和国卫生部，消毒技术规范[S])。模拟现场试验或现场试验中，黏膜制剂测定可由皮肤替代黏膜(高东旗.国家卫生部颁布新的《消毒技术规范》[J].医学动物防制,2003,19(6):384-384)。通过测定制剂对自然皮肤表面细菌的杀灭作用，以验证该制剂对手、皮肤消毒的实用剂量。为确保制剂的安全性，除严格执行相关技术法规、相关强制性标准和或国家相关部门对制剂中各成分或杂质(即污染物)含量的禁止或限制要求外，还应进行相应的安全性和毒理学评估。安全性研究的主要目的是确定制剂可能存在的与人安全性相关的但又非所期望的药理作用；评估毒理学和或临床研究中所观察到的不良反应和或病理生理学效应；研究观察到的不良反应和或推测制剂可能出现的不良反应机制。(刘美,田心.《药物安全药理学研究技术指导原则》和《药物QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则》与ICH S7A/S7B的对比研究及实施建议[J].现代药物与临床,33(10):2745-2748.
光红梅,王庆利,王海学.《药物刺激性,过敏性和溶血性研究技术指导原则》修订情况介绍[J].中国临床药理学杂志,2015,31(6):482-484.)
第一部分：人工唾液成分以及性能筛查：
1.1：人工唾液配方
实施例1：
人工唾液为包含抗菌剂、增稠剂、甘油、电解质、甜味剂、防腐剂、pH调节剂的水溶液。其制备的步骤为：将抗菌剂、甘油、电解质(重量比为2.11：3的氯化钠和氯化钾)、甜味剂(重量比为0.08：0.1的山梨酸和苯甲酸钠)、防腐剂(重量比为3：4的山梨酸和苯甲酸钠)、pH调节剂(磷酸二氢钾)用水分散，随后添加增稠剂，再用水定容，制得所述的人工唾液。
在实施例1的基础上，进一步调整成分以及比例，各案例的成分以及比例见表1：
表1
Figure BDA0003896801390000091
Figure BDA0003896801390000101
(1)抗菌性能数据
采用实施例1不同案例(实验1～3)以及对比例1～5提供的人工唾液，进行抗菌性研究，
测定抗菌制剂对细菌和真菌的抑制作用，常用试验有抑菌环试验、滞留抑菌效果测定试验和最小抑制浓度测定试验等。抑菌环试验的原理是，抑菌制剂连续溶解后，琼脂扩散可形成不同的浓度梯度。该制剂可根据环的大小来确定制剂是否具有抑菌能力。
试验前应选择中和试验微生物的适当代表进行微生物研究。在细菌繁殖体中，金黄色葡萄球菌ATCC 6538是化脓性球菌的代表；8099大肠杆菌是肠道细菌的代表；铜绿假单胞菌ATCC15442可作为医院感染中最常见的分离细菌繁殖体的代表；其他细菌，如空气中的细菌，则以白色葡萄球菌8032为代表；致病真菌以白色念珠菌ATCC10231和黑曲霉ATCC16404为代表。
测试方法可参考中华人民共和国卫生部，消毒技术规范方法：
实验的结果见表2：
抗菌性能表2：
Figure BDA0003896801390000102
Figure BDA0003896801390000111
通过表2可知，采用本发明所述的组合物，能够意外地实现协同，可以意外地获得更优的抗菌性能，并改善广谱抗菌性能。
(2)粘附力数据
采用实施例1不同案例(实验1～3)以及对比例1～5提供的人工唾液，进行粘附力研究，
粘附力研究的测试方法：
试验条件：温度25±1℃。
试验工具：NDJ-8s粘度计。
试验过程：取一份制剂样本，将其放入粘度计中的容器中，待其稳定后，选择合适的转子和转速(转子：2号，转速：6转/分钟，)。测量时量程百分比读数应在10％-100％之间，以50％左右(50％±10％)最适宜。
实验的结果为：表3
表3
案例 粘度平均(mPa·s)
实施例1-实验1 506.5
对比例1缺CPC 375
对比例2缺HPMC 120
对比例3缺甘油 603
对比例4改氯己定 413.5
对比例5改CMC 422
通过表3可知，通过本发明所述的组合成分，能够意外地实现协同，可以使人工唾液成分达到500～550mPa·s的使用要求，使其符合口腔使用需要。
第二部分：爆珠制备以及性质研究
2.1：爆珠案例制备案例：
实施例2
步骤1)：人工唾液的制备
按实施例1的配方进行配料、混料，制得人工唾液(其中的HPMC和甘油的浓度作为正交设计因素(具体正交赋值见表2))，随后4±2℃的冰箱中静置过夜，以去除在搅拌过程中产生的气泡。
步骤2)：海藻酸盐溶液的制备
将总共5g海藻酸钠溶解在1000ml蒸馏水中，并使用磁力搅拌器搅拌，直到出现澄清溶液。此后，对其进行过滤.
4±2℃的冰箱中静置过夜，以去除在搅拌过程中产生的气泡。
步骤3)：原液制备。
在步骤1)制备好的人工唾液中加入氯化钙，控制混合溶液中氯化钙的浓度为4wt.％；
超声震荡30min，4℃冰箱中静置过夜。
步骤4)：制备人工唾液LHBs
步骤4-a):海藻酸盐溶液(浓度为0.5Wt.％)转移到透明容器中，并保存在磁搅拌器上。
步骤4-b):使用滴定仪向海藻酸盐浴中滴加步骤3)原液，反向球化处理，其中，固定滴定高度8cm和速度为1滴/s，总原液的体积为海藻酸盐溶液的0.5倍；滴加过程中的搅拌速度为500-600rpm，滴加完成后并使液滴硬化10分钟。
步骤4-c):从海藻酸盐浴中分离爆珠，无水乙醇与去离子水水交替漂洗，以去除多余的海藻酸盐。
步骤4-d):分离爆珠，放入质量分数为6％的氯化钙溶液中进行二次固化，时间为10min。
步骤4-e):无水乙醇与去离子水交替漂洗，去除多余钙盐和乙醇。
步骤4-f):将步骤4-e):制得的产物置于甘油中进行浸泡改性，随后分离并用纯化水漂洗，分装，保存备用。
对人工唾液中的HPMC、甘油的浓度以及步骤4-f)的甘油浸泡改性的时间进行正交研究，正交设计如表4：
表4：
Figure BDA0003896801390000131
制备效果分析：
选择第四组为最优组合(最终配方)，此时控制HPMC浓度1.75％、甘油浓度1％和甘油浸泡时间15s。优点如下：
①直径、重量(储存性能)(结果见图3)；
在4±2℃下储存，储存1、2、3和4周后提取凝胶珠，分别测量样品直径和重量两次(结果取算数平均值)。设第
Figure BDA0003896801390000135
组的直径/重量在第i周与第j周/>
Figure BDA0003896801390000132
的平均值差为dijk。定义第k组的最大平均值差为dmax＝maxdijk。
定义
Figure BDA0003896801390000133
fe越小，则该组直径/重量的差异性越小。
发现组内最大差异，第四组与其他组比较为最小值，因此此时储存性能最好。
②球形度
Figure BDA0003896801390000134
(外形圆度(结果见图4))。
分别计算制备后各组凝胶珠的最大直径和最小直径，
SF越大，变形越大，SF＝0，标准球体；SF<0.5，近似为球形；SF＝1，为直线。
9组试验中：第4组球形度取最小值，形变最小。
③负载能力LC＝(W1-W2)/W1(结果见图5)。
固定第四组的各浓度配比有助于将更多的人工唾液内容物包裹在凝胶珠中。这可能是因为在凝胶珠的形成过程中，HPMC和甘油起到了栅栏的作用，阻碍了包裹的人工唾液内容物向周围溶液的扩散
原因：凝胶珠形成过程中，HPMC和甘油起到了栅栏的作用，阻碍内容物向周围溶液的扩散。
·平均值：第四组＝第五组＝0.946，
·标准差：第四组(0.012)<第五组(0.016)。
说明:第四组的负载能力值要更加稳定。更多的人工唾液内容物包裹在凝胶珠中。
表5：九组试验中凝胶珠负载能力值
Figure BDA0003896801390000141
附注：表中数据为平均值±标准偏差。
④硬度-膜径(结果见图6)
硬度平均水平(3.643)：第四组(3.56)与第五组(3.667)均接近。
标准差：第四组(0.282)<第五组(0.611)。
说明：第四组制作凝胶珠的工艺更为稳定；
第4组在9组试验中处于中上水平。
说明：膜径太厚口感欠佳、难咬破；太薄易破损、难储存。因此，第四组试验制作的凝胶珠理化性能更好。
2.2：爆珠案例制备对比案例：
对比例A
和实施例2的第四组实验相比，区别仅在于，采用正向球化技术，也即是，将海藻酸盐溶液滴加至人工唾液和钙盐的原液中。结果为，制得实心颗粒，人工唾液包封失败。
对比例B
和实施例2的第四组实验相比，区别仅在于，未进行第二段钙盐固化处理。结果为，人工唾液包封失败，爆珠制备失败。
对比例C
和实施例2的第四组实验相比，区别仅在于，步骤4-f)中，浸泡改性的时间分别为:(a):浸泡时间为0min；(b)：浸泡时间为120s。
结果可知，(a)组脆性大，极易破碎；(b)：失水皱缩，制备失败。
对比例D
和实施例2的第四组实验相比，区别仅在于，未采用本发明协同的人工唾液成分，采用对比例1～5中的人工唾液成分进行包封的对比案例。
对实施例2以及对比例A～E制备的材料的硬度和包封率的结果见表6
表6：
Figure BDA0003896801390000151
可见，采用本发明所述协同的人工唾液，配合所述的反向球化、二段凝固、HPMC-甘油联合浸泡改性和浸泡时间的联合控制，能够意外地实现协同，可以制备实现包封，成功制备爆爆珠，不仅如此，还能够使爆爆珠的硬度控制在口腔适宜的3.5～3.7之前，并有助于改善包封率。
第三部分：爆珠性能数据
实施例3：
对实施例2-第四组实验制得的人工唾液爆珠(HPMC浓度1.75％、甘油1％；甘油浸泡时间为15s)进行测定
①稳定性试验：加速法。
稳定前：平均有效含量0.111％，
37℃条件下放置90天稳定后：平均有效含量0.105％。
说明：制备所得凝胶珠有效成分西吡氯铵下降率5.41％，小于10％，凝胶珠储存有效期为2年。
②耐受性试验：改变流动相比例及柱温，其他条件不变时。
西吡氯铵的RSD为0.122％(＜2％)。
说明：制备方法耐受性良好，能耐受环境变化。
③急性眼刺激试验(表7)：
给药后1h、24h及48h，所有受试动物受药眼均未见异常；继观至72h，所有受试动物受药眼均未见异常。3只动物在24h、48h和72h的平均评分为:结膜充血＝0、结膜水肿＝0、角膜损害＝0、虹膜损害＝0。对照眼无异常。
表7
Figure BDA0003896801390000161
说明：制备所得凝胶珠无刺激性
④急性经口毒性试验(表8)：以5000mg/kg体重剂量经口给药
为验证制备处方安全性，根据《消毒技术规范》第2002年版下急性经口毒性试验要求设定对照。
14d：未见明显中毒症状及死亡，体重未见异常。
观察期满：大体解剖检查，肉眼观察其主要脏器，未发现有异常改变
表8
Figure BDA0003896801390000171
说明：制备所得产品对KM小鼠(大于5000mg/kg体重)急性经口毒性试验死亡率0％，属于实际无毒，符合《消毒技术规范》2002年版2.3.13.1的安全性要求。
⑤小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验(表9)
根据《消毒技术规范》第2002年版，小鼠骨髓嗜多染红细胞的微核试验评价要求规定设立对照
根据急性经口毒性试验结果：知受试物LD50大于5000mg/kg体重。剂量组以5000mg/kg体重为高剂量，另设2000mg/kg、500mg/kg体重为中、低剂量。
微核率：各剂量组与阴性对照组比较差异无显著性(P>0.05)，阳性对照组(环磷酰胺)与阴性对照组和各剂量组比较，均明显增高，差异有显著性(P<0.01)。
PCE/NCE比例：阴性对照组、阳性对照组以及待测样品名称各剂量组无明显差别。
表9
Figure BDA0003896801390000181
说明：样品对小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验结果为阴性，属于实际无毒。符合《消毒技术规范》2002年版2.3.13.2的安全性要求。
第四部分：爆爆珠活性成分稳定性、安全性测定：
实施例4
对实施例2的第四组实验制备的爆爆珠的活性成分、安全性等进行测定，结果为：
①线性关系：
在制备所得凝胶珠中，可测得当西吡氯铵浓度为4.814～63.379μg/mL，西吡氯铵峰面积线性关系良好，峰面积与浓度的对应关系：
Y＝13.90321X-3.54804,r＝0.994
说明：制备所得产品(第4组)，在主药CPC(西吡氯铵)有效浓度(10μg/mL)前后较大范围内，都能保证产品成功制备，性能稳定可回收。
②专属性实验：
由对照品色谱图可知，西吡氯铵的保留时间约为12.939min。
说明：与标准品、空白辅料色谱图相比较，可知标准品、空白辅料均不干扰我们样品主药浓度的测定。其专属性良好。
③样品含量测定：外标法
以峰面积计算含量，结果示3批凝胶珠中有效成分CPC的含量在90.0％～110.0％，符合消毒技术规范2002年版规定。
④微生物污染试验(表10)：GB 15979-2002，环境温度21.7℃，相对湿度56％的检测条件
西吡氯铵凝胶珠无色透明。
细菌菌落总数、真菌菌落总数、大肠菌群﹑金黄色葡萄球菌﹑铜绿假单胞菌和乙型溶血性链球菌均未检出。
表10
Figure BDA0003896801390000191
说明：微生物指标检测结果符合GB 15979-2002《一次性使用卫生用品卫生标准》中的要求，制备所得产品微生物指标合格。
⑤抑菌试验(表11)
按照标准的要求，消毒产品需对成品进行药理学验证，评估其疗效。
样品作用2min时，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、铜绿假单胞菌的平均抑菌率分别为95.65％、90.31％、84.39％、92.43％。
表11
Figure BDA0003896801390000192
说明：制备所得产品抑菌效果符合GB 15979-2002《一次性使用卫生用品卫生标准》附录要求(当抑菌率为50-90％，有抑菌作用；抑菌率>90％，产品有较强抑菌作用)。

Claims (10)

1.一种人工唾液，其特征在于，为包含西吡氯铵、HPMC、甘油、电解质、甜味剂、防腐剂、pH调节剂的水溶液；
其中，西吡氯铵0.01～0.12wt.％；HPMC0.2～2.5wt.％；甘油的含量为1～5wt.％。
2.如权利要求1所述的人工唾液，其特征在于，所述的电解质为氯化钾、氯化钠中的至少一种；
优选地，所述的甜味剂为木糖醇、甜菊糖苷中的至少一种，优选包括木糖醇和甜菊糖苷；
优选地，所述的防腐剂为山梨酸、苯甲酸钠中的至少一种；
优选地，所述的pH调节剂为磷酸二氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；
优选地，HPMC的分子量为1～150万。
3.如权利要求1所述的人工唾液，其特征在于，各成分的重量百分含量为：西吡氯铵0.08～0.12wt.％；HPMC 1.2～2.5wt.％；甘油的含量为1～5wt.％；电解质0.16～0.25％；甜味剂2.4～3.6％；防腐剂：0.1～0.3％、pH为6～8，余量为水；
优选地，所述的人工唾液，各成分的重量百分含量为：西吡氯铵0.08～0.12wt.％；HPMC1.6～1.8wt.％；甘油的含量为1～3wt.％；电解质0.2～0.25％；甜味剂2.4～3.2％；防腐剂：0.1～0.2％、pH为6～7；余量为水。
4.一种权利要求1～3任一项所述的人工唾液的应用，其特征在于，将其用于制备用于预防和/或治疗口干症的药物；
优选地，将其用于制备预防和/或治疗口干症的口腔局部释放的药物。
5.一种人工唾液爆珠，包括壁材，以及包覆在壁材中的芯材，其特征在于，所述的芯材为权利要求1～3任一项所述的人工唾液。
6.如权利要求5所述的人工唾液爆珠，其特征在于，所述的作为芯材的人工唾液中，各成分的重量百分含量为：西吡氯铵0.08～0.12wt.％；HPMC1.2～2.5wt.％；甘油的含量为1～5wt.％；电解质0.16～0.25％；甜味剂2.4～3.6％；防腐剂：0.1～0.3％、pH为6～8，余量为水；
优选地，所述的人工唾液，各成分的重量百分含量为：西吡氯铵0.08～0.12wt.％；HPMC1.6～1.8wt.％；甘油的含量为1～3wt.％；电解质0.2～0.25％；甜味剂2.4～3.2％；防腐剂：0.1～0.2％、pH为6～7；余量为水；
优选地，所述的壁材为海藻酸及其盐的交联物；
优选地，所述的壁材为海藻酸钠在钙盐中的交联物。
7.如权利要求5～6任一项所述的人工唾液爆珠，其特征在于，所述的人工唾液爆珠的颗粒大小为12～16mm；人工唾液的含量为90％～98Wt％
优选地，所述的人工唾液爆珠的颗粒大小为13～15mm；人工唾液的含量为93～96Wt％。
8.一种权利要求5～7所述的人工唾液爆珠的制备方法，其特征在于，步骤包括：
步骤(1)：将包含人工唾液、钙源的原料溶液滴加至壁材溶液中，进行反向球化处理，随后分离得到初生爆珠；
步骤(2)：将初生爆珠继续置于钙源溶液中，进行二次凝胶化，随后再置于甘油中浸泡改性，制得所述的人工唾液爆珠；
浸泡改性处理的时间为10～50s。
9.如权利要求8所述的人工唾液爆珠的制备方法，其特征在于，原料溶液中，钙源的浓度为4％～6％；
优选地，所述的海藻酸盐为海藻酸的钠盐、钾盐中的至少一种，海藻酸盐溶液中的溶质的浓度为0.25％～1％；
优选地，步骤(2)中，钙源溶液为水溶性钙盐的水溶液，优选为氯化钙、乳酸钙、硝酸钙、醋酸钙中的至少一种的水溶液，钙源溶液中，溶质的浓度为4％～6％；
优选地，二次凝胶化处理过程的温度为35～37℃；时间为4～10min；
优选地，甘油浸泡改性的时间为15s～30s，优选为12～18s。
10.一种权利要求5～7任一项所述的人工唾液爆珠或权利要求8～9任一项所述制备方法制得的人工唾液爆珠的应用，其特征在于，将其用于制备预防和/或治疗口干症的药物。
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