CN116249690A - 作为egfr抑制剂的吲哚啉化合物和衍生物 - Google Patents
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Abstract
本文公开了新颖的药物活性化合物和它们的制备方法。所述化合物抑制突变型EGFR并且可用于治疗肿瘤疾病。
Description
技术领域
本文公开了新颖的药物活性化合物和它们的制备方法。所述化合物抑制突变型EGFR并且可用于治疗肿瘤疾病。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)属于ErbB家族，是一种跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)，它在细胞增殖、分化和运动中起到基础关键作用(Y.Yarden等人，Nat.Rev.Mol.CellBiol.2001；2：127-137.)。EGFR和其它ErbB家族成员的同二聚或异二聚激活细胞质酪氨酸激酶结构域，从而起始细胞内信号传导。EGFR的过表达或激活突变与许多类型癌症的显现有关，所述癌症例如胰腺癌、乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌和非小细胞肺癌(YewaleC.等人，Biomaterials.2013，34(34)：8690-8707.)。已经确定EGFR酪氨酸激酶结构域中的激活突变(L858R突变和外显子-19缺失)是NSCLC的致癌驱动因子(Konduri，K.等人，CancerDiscovery 2016，6(6)，601-611.)。第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)已经被批准用于具有EGFR激活突变的NSCLC患者(M.Maemondo，N.Engl.J.Med.362(2010)2380-2388.)。虽然大部分患有EGFR突变NSCLC的患者对这些疗法作出了反应，但是患者平均在治疗一年之后典型地发展抗性。对吉非替尼和埃罗替尼的获得性抗性存在几种机制，包括次级苏氨酸790至甲硫氨酸790突变(T790M)，又称为“看门(gatekeeper)”T790M突变(Xu Y.等人，Cancer Biol Ther.2010，9(8)：572-582.)。因此，第二代EGFR-TKI阿法替尼(afatinib)和第三代EGFR-TKI奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)作为结合于Cys797的不可逆的EGFR抑制剂进行研发，用于治疗具有T790M突变的患者。具体地说，基本上不靶向WT EGFR的奥希替尼已经在具有EGFR T790M的NSCLC患者中实现了更大的临床反应率。然而，几项近期的研究已经报告了在奥希替尼临床疗法下的三级Cys797至Ser797(C797S)点突变(Thress KS等人，Nat.Med.2015，21(6)：560-562.)。需要可以克服非小细胞肺癌(NSCLC)中的EGFR(C797S)抗性阻碍的药物。
本申请提供新颖的EGFR-TKI，其抑制具有所有当前抗性突变L858R、T790M和C797S的致癌EGFR。
发明内容
本发明的一个目标是提供作为突变型EGFR的选择性酪氨酸激酶抑制剂的化合物和衍生物、它们作为治疗活性物质、尤其是作为治疗肿瘤疾病的剂的用途、以及它们的制备方法。
方面1.一种式(I)化合物：
或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其前药，其中：
X1为单键、NR4、O、S、S(O)、S(O)2或CH2；
Z1为N或CR9，Z2为N或CR10，Z3为N或CR11，Z4为N或CR12；
R1为-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-C(O)R1a、-P(O)R1aR1b或
R1a和R1b各独立地为H、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-OR1d、-CH2CONR1dR1e、-CH2CH2CONR1dR1e、-CH2CH2CH2CONR1dR1e、-NR1dR1e、-CH2NR1dR1e、-CH2CH2NR1dR1e、-CH2CH2CH2NR1dR1e或-NR1dCOR1e，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基R1f取代；
R1d和R1e各独立地为氢、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
R1d和R1e连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R1f取代；
R1f在每次出现时独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基(＝O)、-CN、-OR1g、-COR1g、-CO2R1g、-CONR1gR1h、-NR1gR1h、-NR1gCOR1h或-NR1gCO2R1h；或
两个R1f连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个以下取代基取代：氢、卤素、羟基、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基或-CN；
R1g和R1h各独立地为氢、卤素、羟基、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R2、R3a、R3b和R3c各为氢、卤素、-C1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、氧代基(＝O)、-OR2a、-COR2a、-CO2R2a、-CONR2aR2b、-NR2aR2b、-NR2aCOR2b或-NR2aCO2R2b，其中-C1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基R2c取代；或
(R2和R3a)连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R2c取代；或
当m≥2时，两个孪位R2连同它们所连接的原子一起形成3至12元螺环，或两个R2连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R2c取代；或
(R3a和R3b)或(R3b和R3c)连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R2c取代；
R2a和R2b各独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基R2c取代；
R2c在每次出现时独立地为卤素、氨基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基(＝O)、-CN、-OR2d、-COR2d、-CO2R2d、-CONR2dR2e、-NR2dR2e、-NR2dCOR2e或-NR2dCO2R2e；
R2d和R2e各独立地为氢、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R4和R7各独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基或环烷基，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基或环烷基每一个任选地经至少一个取代基R4a取代；
R4a独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、-CN或-OR4b；
R4b为氢、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-或-C3-6环烷基；
R5和R6独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-OR5a、-COR5a、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-NR5aR5b或-NR5aCOR5b，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基R5c取代；
R5a和R5b各独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基R5c取代；
R5c在每次出现时独立地为卤素、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
或R5和R6连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧、硫或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R56取代；
R56为氢、卤素、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-6环烷基、3至8元杂环基、-C6-12芳基、3至8元杂芳基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、氧代基(＝O)、-CN、-OR56a、-COR56a、-CO2R56a、-CONR56aR56b、-NR56aR56b或-NR56aCOR56b；
R56a和R56b各独立地为氢、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R8为卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8a或-NR8aR8b，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基R8c取代；
R8a和R8b各独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基R8d取代；或
R8a和R8b连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R8d取代；
R8c独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基(＝O)、-CN、-OR8f、-COR8f、-CO2R8f、-CONR8fR8g、-NR8fR8g或-NR8fCOR8g，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个R8e取代；或
两个R8c连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个R8e取代；
R8d和R8e各独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基(＝O)、-CN、-OR8h、-COR8h、-CO2R8h、-CONR8hR8i、-NR8hR8i或-NR8hCOR8i，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、-C1-8烷氧基或C1-8烷氧基-C1-8烷基-取代；或
两个R8e连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、-C1-8烷氧基或C1-8烷氧基-C1-8烷基-取代；
R8f、R8g、R8h和R8i各独立地为氢、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R9、R10、R11和R12各独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、-C6-12芳基、杂芳基、-CN、-OR9d、-CH2CONR9dR9e、-CH2CH2CONR9dR9e、-CH2CH2CH2CONR9dR9e、-NR9dR9e、-CH2NR9dR9e、-CH2CH2NR9dR9e、-CH2CH2CH2NR9dR9e或-NR9dCOR9e，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基R9f取代；或
(R9和R11)或(R10和R12)连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R9f取代；
R9d和R9e各独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个卤素、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、-C1-8烷氧基或C1-8烷氧基-C1-8烷基-取代；或
R9d和R9c连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R9f取代；
R9f在每次出现时独立地为氢、卤素、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、芳基、杂芳基、氧代基(＝O)、-CN、-OR9g、-COR9g、-CO2R9g、-CONR9gR9h、-NR9gR9h、-NR9gCOR9h或-NR9gCO2R9h；或
两个R9f连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个卤素、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、-C1-8烷氧基或C1-8烷氧基-C1-8烷基-取代；
R9g和R9h各独立地为氢、卤素、羟基、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
n为0、1、2或3；
m为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，Z1为CR9，Z2为CR10，Z3为CR11，Z4为CR12。在一些实施方案中，Z1、Z2、Z3和Z4各为CH。在一些实施方案中，Z1为N，Z2为CR10，Z3为CR11，Z4为CR12。在一些实施方案中，Z1为N，并且Z2、Z3和Z4各为CH。
方面2.方面1的化合物，其中
R1为-S(O)2R1a、-C(O)R1a或
R1a和R1b各为H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啡基、环氧乙基、环氧丁烷基、氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吡唑基、-CH2CONR1dR1e、-CH2CH2CONR1dR1e、-CH2CH2CH2CONR1dR1e、-NR1dR1e、-CH2NR1dR1e、-CH2CH2NR1dR1e或-CH2CH2CH2NR1dR1e，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啡基、环氧乙基、环氧丁烷基、氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并吡唑基每一个任选地经至少一个取代基R1f取代；
R1d和R1e各独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啡基、环氧乙基、环氧丁烷基、氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并吡唑基；或
R1f在每次出现时独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啡基、环氧乙基、环氧丁烷基、氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吡唑基或-CN，或
两个R1f连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个以下取代基取代：氢、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啡基、环氧乙基、环氧丁烷基、氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吡唑基、氧代基或-CN；
R1g和R1h各独立地为氢、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啡基、环氧乙基、环氧丁烷基、氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并吡唑基。
方面3.方面1的化合物，其中
R1为-S(O)2R1a、-C(O)R1a或
R1a为-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-环丙基、-叔丁基、
-CH2F、-CHF2、-CF3、-N(CH3)2、-NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2或-CH2CH2CH2N(CH3)2。
方面4.方面1的化合物，其中
R2、R3a、R3b和R3c在每次出现时为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-C1-8烷基、C3-8环烷基、-CN、氧代基(＝O)、-OR2a或-COR2a，其中-C1-8烷基、C3-8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基每一个任选地经至少一个取代基R2c取代，
(R2和R3a)、两个R2、(R3a和R3b)或(R3b和R3c)连同它们所连接的原子一起形成3至8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R2c取代；
R2a独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、C3-8环烷基、3至8元杂环基、C6-12芳基或5至12元杂芳基，其中-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-或C3-8环烷基每一个任选地经至少一个取代基R2c取代；
R2c在每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、-NH2、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-C7H15、-C8H17、苯基、氧代基(＝O)、-CN、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9、-OC5H11、-OC6H13、-OC7H15、-OC8H17、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COC4H9、-COC5H11、-COC6H13、-COC7H15、-COC8H17、-CO2CH3、-CO2C2H5、-CO2C3H7、-CO2C4H9、-CO2C5H11、-CO2C6H13、-CO2C7H15或-CO2C8H17。
方面5.方面1的化合物，其中
R2为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-C7H15、-C8H17、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或氧代基；或
当m≥2时，两个孪位R2连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元或6元螺环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员。
方面6.方面1的化合物，其中
R2为氢、F、Cl、Br、I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或氧代基；或
当m≥2时，两个孪位R2连同它们所连接的原子一起形成螺环丙基或螺环丁基。
方面7.方面1的化合物，其中
R3a、R3b和R3c各为氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CN、-OR2a、-COR2a或-CO2R2a，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基每一个任选地经至少一个取代基R2c取代，
R2a各独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-或C3-8环烷基，其中-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-或C3-8环烷基每一个任选地经至少一个取代基R2c取代；
R2c在每次出现时独立地为羟基、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基或-C3-8环烷基。
方面8.方面1的化合物，其中
R3a、R3b和R3c各为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氨基、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-C7H15、-C8H17、苯基、氧代基(＝O)、-CN、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9、-OC5H11、-OC6H13、-OC7H15、-OC8H17、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COC4H9、-COC5H11、-COC6H13、-COC7H15、-COC8H17、-CO2CH3、-CO2C2H5、-CO2C3H7、-CO2C4H9、-CO2C5H11、-CO2C6H13、-CO2C7H15或-CO2C8H17。
方面9.方面1的化合物，其中
方面10.方面1的化合物，其中
R4和R7各独立地为-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-C7Hi5或-C8H17。
方面11.方面1的化合物，其中
R5和R6独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CN、-OR5a或-NR5aR5b，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基每一个任选地经至少一个取代基R5c取代；
R5a和R5b各独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-或-C3-6环烷基，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-或-C3-6环烷基每一个任选地经至少一个取代基R5c取代；
R5c在每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基。
方面12.方面1的化合物，其中
R5和R6独立地为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、
-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9、-OC5H11、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5或-N(CH3)2。
方面13.方面1的化合物，其中
R5和R6连同它们所连接的原子一起形成4元、5元、6元或7元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R56取代；
R56为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-C7H15、-C8H17、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-CN、-OR56a、-COR56a或-CO2R56a，其中所述-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-C7Hi5、-C8H17、-C2-8烯基或-C2-8炔基每一个任选地经至少一个卤素取代。
方面14.方面1的化合物，其中
方面15.方面1的化合物，其中
为/>
其中*是指连接至-N(R7)-部分的位置，并且**是指连接至R8的位置。
方面16.方面1或15的化合物，其中
R9、R10、R11和R12各独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、3至8元杂环基、-CN或-OR9d，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、3至8元杂环基、-C6-12芳基或5至8元杂芳基每一个任选地经至少一个取代基R9f取代；或
(R9和R11)或(R10和R12)或(R14和R15)连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R9f取代；
R9d和R9e各独立地为-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-C7H15或-C8H17；或
R9d和R9e连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R9f取代；
R9f在每次出现时独立地为氢、卤素、羟基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、3至8元杂环基、-C6-12芳基、5至8元杂芳基、氧代基(＝O)、-CN、-oR9g、-COR9g、-CO2R9g、-CONR9gR9h、-NR9gR9h、-NR9gCOR9h或-NR9gCO2R9h；
R9g和R9h各独立地为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-C7H15、-C8H17或-OH。
方面17.方面1或15的化合物，其中
R9、R10、R11和R12各独立地为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-C7H15、-C8H17、-CN、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9、-OC5H11、-OC6H13、-OC7H15或-OC8H17；或
(R9和R11)或(R10和R12)连同它们所连接的原子一起形成5元、6元或7元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮或氧组成的组的额外杂原子，所述环任选地经至少一个取代基R9f取代；
R9f在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-C7H15、-C8H17、-CN、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9、-OC5H11、-OC6H13、-OC7H15或-OC8H17；或
两个R9f连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-C7H15、-C8H17、-CN、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9、-OC5H11、-OC6H13、-OC7H15或-OC8H17取代。
方面18.方面1或15的化合物，其中
方面19.方面1的化合物，其中
R8为-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、包含1或2个氮原子作为环成员的4至8元单环杂环基、选自由氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂螺[4.5]癸烷基、二氮杂螺[4.5]癸烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂螺[4.4]壬烷基、二氮杂螺[4.4]壬烷基、氮杂螺[3.4]辛烷基、二氮杂螺[3.4]辛烷基、氮杂螺[3.3]庚烷基或二氮杂螺[3.3]庚烷基(优选地3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基、2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基或2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)组成的组的螺杂环基、选自由氮杂双环[2.2.1]庚烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、氮杂双环[3.1.1]庚烷基、二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]辛烷基、二氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基或二氮杂双环[3.2.1]辛烷基(优选地2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)组成的组的桥连杂环基、5至8元杂芳基、-OR8a或-NR8aR8b，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、4至8元单环杂环基、螺杂环基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基R8c取代；
R8a和R8b各独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、4至8元杂环基、5至8元杂芳基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、苯基或5至8元杂芳基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、4至8元杂环基、5至8元杂芳基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、苯基或5至8元杂芳基每一个任选地经至少一个取代基R8d取代；或
R8a和R8b连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮或氧组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R8d取代；
R8c独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3至12元杂环基、5至8元杂芳基、氧代基(＝O)、-CN、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9、-OC5H11、-OC6H13、-OC7H15、-OC8H17、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COC4H9、-COC5H11、-COC6H13、-COC7H15、-COC8H17、-CONR8fR8g、-NR8fR8g或-NR8fCOR8g，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3至12元杂环基、5至8元杂芳基每一个任选地经至少一个R8e取代；或
两个R8c连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个R8e取代；
R8d和R8e各独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3至8元杂环基、苯基、5至8元杂芳基、氧代基(＝O)、-CN、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9、-OC5H11、-OC6H13、-OC7H15、-OC8H17、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COC4H9、-COC5H11、-COC6H13、-COC7H15、-COC8H17、-CO2CH3、-CO2C2H5、-CO2C3H7、-CO2C4H9、-CO2C5H11、-CO2C6H13、-CO2C7H15、-CO2C8H17、-CONR8hR8i、-NR8hR8i或-NR8hCOR8i，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3至8元杂环基、苯基、5至8元杂芳基每一个任选地经至少一个-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3至8元杂环基、苯基、5至8元杂芳基、苯基、羟基、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9、-OC5H11、-OC6H13、-OC7H15、-OC8H17或C1-8烷氧基-C1-8烷基-取代；
R8f、R8g、R8h和R8i各独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3至8元杂环基、苯基或5至8元杂芳基。
方面20.方面1的化合物，其中
R8为F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡唑基、-OR8a或-NR8aR8b，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡唑基每一个任选地经至少一个取代基R8c取代；
R8a和R8b各独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基或吡唑基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基或吡唑基每一个任选地经至少一个取代基R8d取代；或
R8a和R8b连同它们所连接的原子一起形成4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮或氧组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R8d取代；
R8c独立地为氢、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氧代基(＝O)、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡唑基、-CN、-OR8f或-NR8fR8g，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡唑基每一个任选地经至少一个R8e取代；或
两个R8c连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个R8e取代；
R8d和R8e各独立地为氢、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氧代基(＝O)、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡唑基、-CN、-OR8h或-NR8hR8i，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡唑基每一个任选地经至少一个F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基或吡唑基取代；或
两个R8e连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡唑基或-CN取代；
R8f、R8g、R8h和R8i各独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基或吡唑基。
方面21.方面1的化合物，其中R8为
方面22.方面1的化合物，所述化合物为
方面23.一种药物组合物，所述药物组合物包含方面1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药，以及药学上可接受的赋形剂。
方面24.一种治疗涉及EGFR调节的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的方面1-22中任一项的化合物或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其前药。
方面25.方面24的方法，其中所述疾病为癌症，优选为胰腺癌、乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌或非小细胞肺癌。
方面26.方面1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药用于制备供治疗会受到EGFR调节影响的疾病用的药物的用途。
方面27.方面26的用途，其中所述疾病为癌症，优选为胰腺癌、乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌或非小细胞肺癌。
方面28.方面1-22中任一项的化合物用于制备供治疗会受到EGFR调节影响的疾病用的PROTAC药品的用途。
具体实施方式
本说明书通篇中，以下术语具有所指示的含义：
除非在本文献中别处明确地定义，否则本文中使用的所有其它的技术和科学术语均具有本发明所属领域的一般技术人员通常所了解的含义。
本说明书通篇中，以下术语具有所指示的含义：
如本文所用，包括随附权利要求书，除非上下文另外清楚地指示，否则词语的单数形式如“一种(a/an)”和“所述”包括它们相应的多个提及物。
除非上下文另外清楚地规定，否则术语“或”用于意指术语“和/或”，并且与术语“和/或”可互换使用。
术语“烷基”包括选自包含1至18个，例如1至12个，进一步例如1至10个，更进一步例如1至8个、或1至6个、或1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基的烃基。包含1至6个碳原子的烷基的实例(即，C1-6烷基)包括但不限于甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1，1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基和3，3-二甲基-2-丁基。
术语“丙基”包括1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)。
术语“丁基”包括1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1，1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)。
术语“戊基”包括1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基。
术语“己基”包括1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基和3，3-二甲基-2-丁基。
术语“卤素”包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
术语“烯基”包括选自包含至少一个C＝C双键和2至18个，例如2至8个，进一步例如2至6个碳原子的直链和支链烃基的烃基。烯基，例如C2-6烯基的实例包括但不限于乙烯基(ethenyl/vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1，3-二烯基、2-甲基丁-1，3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1，3-二烯基。
术语“炔基”包括选自包含至少一个C≡C三键和2至18个，例如2至8个，进一步例如2至6个碳原子的直链和支链烃基的烃基。炔基，例如C2-6炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
术语“环烷基”包括选自包含单环和多环(例如双环和三环)基团的饱和环烃基的烃基，包括稠合、桥连或螺环烷基。
举例来说，环烷基可以包含3至12个，例如3至10个，进一步例如3至8个，进一步例如3至6个、3至5个或3至4个碳原子。进一步地，举例来说，环烷基可以选自包含3至12个，例如3至10个，进一步例如3至8个、3至6个碳原子的单环基团。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。具体地说，饱和单环环烷基，例如C3-8环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一优选实施方案中，环烷基为包含3至6个碳原子的单环(缩写为C3-6环烷基)，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。双环环烷基的实例包括排列成选自[4，4]、[4，5]、[5，5]、[5，6]和[6，6]环系统的稠合双环，或排列成选自双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷的桥连双环的具有7至12个环原子的双环环烷基。双环环烷基的其它实例包括排列成选自[5，6]和[6，6]环系统的双环的双环环烷基。
术语“螺环烷基”包括由共享一个原子的至少两个环形成的如本文中定义的环烷基。术语“螺双环烷基”是指两个环只通过一个原子连接的双环饱和碳环系统。螺双环烷基环自不限于以下取得：螺[2.2]戊烷基、螺[2.3]己烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.4]辛烷基、螺[2.6]壬烷基、螺[3.5]壬烷基、螺[4.4]壬烷基、螺[2.7]癸烷基、螺[3.6]癸烷基、螺[4.5]癸烷基、螺[3.7]十一烷基、螺[4.6]十一烷基、螺[5.5]十一烷基、螺[4.7]十二烷基和螺[5.6]十二烷基。
术语“稠合环烷基”包括饱和并且由共享两个相邻的原子的两个或更多个环形成的如本文中定义的双环环烷基。
术语“桥连环烷基”包括含有碳原子并且由共享两个彼此不相邻的原子的两个环形成的如本文中定义的环烷基。术语“7至10元桥连环烷基”包括含有7至12个碳原子并且由共享两个彼此不相邻的原子的两个环形成的环状结构。
稠合环烷基、稠合环烯基或稠合环炔基的实例包括但不限于双环[1.1.0]丁基、双环[2.1.0]戊基、双环[3.1.0]己基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、双环[4.2.0]辛基、萘烷以及苯并3至8元环烷基、苯并C4-6环烯基、2，3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，4-二氢萘基等。优选实施方案为8至9元稠环，其是指以上实例内含有8至9个环原子的环状结构。
单独或与其它术语组合使用的术语“芳基”包括选自以下的基团：
-5和6元碳环芳香环，例如苯基；
-双环系统，例如7至12元双环系统，其中至少一个环为碳环和芳香族的，例如萘基；以及
-三环系统，例如10至15元三环系统，其中至少一个环为碳环和芳香族的，例如芴基、蒽基或菲基。
术语“芳香族烃环”和“芳基”在本文中公开内容通篇可互换使用。在一些实施方案中，单环或双环芳香族烃环具有5至10个成环碳原子(即C5-10芳基)。单环或双环或三环芳香族烃环的实例包括(但不限于)苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等等。在一些实施方案中，芳香族烃环为萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯环。在一些实施方案中，芳香族烃环为苯环。
具体地说，术语“双环稠合芳基”包括如本文中定义的双环芳环。典型的双环稠合芳基为萘。
术语“杂芳基”包括选自以下的基团：
-5元、6元或7元芳香族单环，其包含至少一个选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的杂原子，例如1至4个，或在一些实施方案中，1至3个，在一些实施方案中，1至2个杂原子，其余环原子为碳；
-7至12元双环，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子，例如1至4个，或在一些实施方案中，1至3个，或在其它实施方案中，1或2个杂原子，其余环原子为碳并且其中至少一个环为芳香族的并且至少一个杂原子存在于所述芳香环中；以及
-11至14元三环，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子，例如1至4个，或在一些实施方案中，1至3个，或在其它实施方案中，1或2个杂原子，其余环原子为碳并且其中至少一个环为芳香族的并且至少一个杂原子存在于芳香环中。
当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数至多为2。在一些实施方案中，芳香族杂环中S和O原子的总数至多为1。当杂芳基含有超过一个杂原子环成员时，杂原子可以是相同或不同的。杂芳基的环中的氮原子可以氧化形成N-氧化物。
具体地说，术语“双环稠合杂芳基”包括如本文中定义的7至12元、优选地7至10元、更优选地9或10元稠合双环杂芳环。典型地，双环稠合杂芳基为5元/5元、5元/6元、6元/6元或6元/7元双环。所述基团可以通过任一个环连接至分子其余部分。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”可互换并且包括包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，其余环成员为碳的非芳香族杂环基，包括单环、稠合、桥连和螺环，即合有单环杂环基、桥连杂环基、螺杂环基和稠合杂环基。
“螺杂环基”是指环通过一个共同的碳原子(称为螺原子)连接的5至20元多环杂环基，其中所述环具有一个或多个选自由N、O、S、SO或SO2杂原子组成的组的杂原子作为环原子，其余环原子为C，其中一个或多个环可以合有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选地，螺杂环基为6至14元，并且更优选为7至10元。根据共同的螺原子的数目，螺杂环基被分成单螺杂环基、二螺杂环基或多螺杂环基，并且优选地指单螺杂环基或二螺杂环基，并且更优选地指4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的代表性实例包括(但不限于)以下基团：氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂螺[4.5]癸烷基、二氮杂螺[4.5]癸烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂螺[4.4]壬烷基、二氮杂螺[4.4]壬烷基、氮杂螺[3.4]辛烷基、二氮杂螺[3.4]辛烷基、氮杂螺[3.3]庚烷基或二氮杂螺[3.3]庚烷基，优选地3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基、2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基或2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基。
“稠合杂环基”是指系统中的每个环与另一个环共享一对相邻的碳原子的5至20元多环杂环基，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，并且其中所述环具有一个或多个选自由N、O、S、SO或SO2杂原子组成的组的杂原子作为环原子，其余环原子为C。优选地，稠合杂环基为6至14元，并且更优选为7至10元。根据环成员的数目，稠合杂环基被分成双环、三环、四环或多环稠合杂环基，优选地指双环或三环稠合杂环基，并且更优选地指5元/5元或5元/6元双环稠合杂环基。
“桥连杂环基”是指系统中的每两个环共享两个不连接的原子的5至14元多环杂环烷基，环可以具有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，并且环具有一个或多个选自由N、O、S、SO或SO2杂原子组成的组的杂原子作为环原子，其余环原子为C。优选地，桥连杂环基为6至14元，并且更优选为7至10元。根据环成员的数目，桥连杂环基被分成双环、三环、四环或多环桥连杂环基，并且优选地指双环、三环或四环桥连杂环基，并且更优选地指双环或三环桥连杂环基。桥连杂环基的代表性实例包括(但不限于)以下基团：氮杂双环[2.2.1]庚烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、氮杂双环[3.1.1]庚烷基、二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]辛烷基、二氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基或二氮杂双环[3.2.1]辛烷基，优选地2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基。
杂环基环可以与芳基、杂芳基或环烷基环稠合，其中环结构一起连接至母杂环基。杂环基任选地可以被取代或未被取代。
在一些实施方案中，例如烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的基团任选地氘化。术语“氘化”在本文中用以修饰化学结构或有机基团(group或radical)，其中一个或多个结合碳的氢被一个或多个氘置换，例如“氘化烷基”、“氘化环烷基”、“氘化杂环基”、“氘化芳基”、“氘化杂芳基”等等。举例来说，以上定义的术语“氘化烷基”是指如本文中定义的烷基，其中至少一个结合于碳的氢原子被氘置换。在氘化烷基中，至少一个碳原子结合于氘；并且碳原子有可能结合于超过一个氘；还可能烷基中超过一个碳原子结合于氘。
本文公开的术语“至少一个取代基”包括例如1至4个、例如1至3个、进一步例如1或2个取代基，条件是符合原子价理论。举例来说，本文公开的“至少一个取代基F”包括1至4个、例如1至3个、进一步例如1或2个取代基F。
本文公开的化合物可以含有不对称中心，因此可以呈对映异构体形式存在。“对映异构体”是指彼此为不能重叠的镜像的化合物的两种立体异构体。在本文公开的化合物具有两个或更多个不对称中心的情况下，它们可以另外呈非对映异构体形式存在。对映异构体和非对映异构体属于立体异构体的较广泛的类别。意图包括呈基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物形式的所有这类可能的立体异构体。意图包括本文公开的化合物和/或其药学上可接受的盐的所有立体异构体。除非另外特别提到，否则提及一种异构体适用于任何可能异构体。只要未指定异构体组成，就包括所有可能的异构体。
当本文公开的化合物合有烯烃双键时，除非另外指定，否则这种双键意味着包括E与Z几何异构体两者。
当本文公开的化合物含有被二取代的环系统时，在这种环系统上发现的取代基可以采用顺式和反式形式。顺式形式意指在碳上的2个取代基位置的上侧发现两个取代基，而反式将意指它们在对侧上。举例来说，被二取代的环系统可以是环己基环或环丁基环。
宜将反应产物彼此分开和/或与起始物质分开。每个步骤或一系列步骤的所希望产物通过本领域中常见的技术分开和/或纯化(以下为分开)至所希望的均匀度。典型地，这种分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以涉及多种方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高压、中压和低压液相色谱法和设备；小规模分析型；模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层或厚层色谱法，以及小规模薄层和快速色谱法的技术。本领域的技术人员可以选择和应用最可能实现所希望的分离的技术。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心但彼此不为镜像的化合物的立体异构体。非对映异构体混合物可以基于它们的物理化学差异，通过本领域的技术人员众所周知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶而分成其单独的非对映异构体。对映异构体可以通过与适当的光学活性化合物(例如手性助剂，例如手性醇或莫舍酰基氯(Mosher’sacid chloride))反应将对映异构体混合物转变成非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将单独的非对映异构体转变(例如水解)成相应的纯对映异构体而分开。对映异构体也可以通过利用手性HPLC柱分开。
单一立体异构体，例如基本上纯的对映异构体，可以通过使用例如使用光学活性拆分剂形成非对映异构体的方法拆分外消旋混合物来获得(Eliel，E.和Wilen，S.Stereochemistry of Organic Compounds.New York：John Wiley&Sons公司，1994；Lochmuller，C.H.等人，″Chromatographic resolution of enantiomers：Selectivereview.″J.Chromatogr.，113(3)(1975)：第283-302页)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分开和分离，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子性非对映异构体盐并通过分级结晶或其它方法分开；(2)用手性衍生化试剂形成非对映异构体化合物、分开非对映异构体并转变成纯立体异构体；以及(3)在手性条件下直接分开基本上纯的或富集的立体异构体。参见：Wainer，Irving W.编辑，Drug Stereochemistry：Analytical Methods and Pharmacology.New York：Marcel Dekker公司，1993。
本文公开的一些化合物可以存在不同的氢连接点，称为互变异构体。例如，包括羰基-CH2C(O)-基团(酮式)的化合物可以经历互变异构，形成羟基-CH＝C(OH)-基团(烯醇式)。适用时，还意图包括单独的酮式与烯醇式以及它们的混合物。
“前药”是指需要在体内转化以释放活性剂的活性剂衍生物。在一些实施方案中，转化为酶促转化。虽然不一定，但前药常常为药理学上非活性的，直到转变成活性剂。
“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内，适于与人类和低等动物的组织接触使用，而且无过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐可以在本文公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或分别通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应或通过使酸基与合适的碱反应来制备。该术语还包括本发明化合物的立体异构体(例如对映异构体和/或非对映异构体)、互变异构体和前药的盐。
另外，如果本文公开的化合物呈酸加成盐形式获得，那么游离碱可以通过使酸式盐的溶液碱化来获得。相反地，如果产物为游离碱，那么加成盐，例如药学上可接受的加成盐可以通过根据用于由碱化合物制备酸加成盐的传统程序，使游离碱溶于合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来产生。本领域的技术人员将认识到在不进行过度实验下可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
本文中的术语“施用(administration/administering)”和“治疗(treating/treatment)”在应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时意指外源药物、治疗剂、诊断剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体接触。细胞的治疗涵盖试剂与细胞接触以及试剂与流体接触，其中流体与细胞接触。术语“施用”和“治疗”还意指在体外和离体，例如细胞经试剂、诊断剂、结合化合物或者另一细胞治疗。本文中术语“受试者”包括任何生物体，优选为动物，更优选为哺乳动物(例如大鼠、小鼠、犬、猫和兔)并且最优选为人。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指活性成分，例如化合物在施用于受试者以治疗疾病或者疾病或病症的至少一种临床症状时足够影响对疾病、病症或症状的这种治疗的量。术语“治疗有效量”可以随化合物、疾病、病症和/或疾病或病症的症状、疾病、病症和/或疾病或病症的症状的严重度、有待治疗的受试者的年龄和/或有待治疗的受试者的体重而变。在任何给定情况下的适当量对于本领域的技术人员来说是显而易见的，或者可以通过例行实验确定。在一些实施方案中，“治疗有效量”是本文公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体、互变异构体或前药和/或其至少一种药学上可接受的盐有效“治疗”(如本文中定义)受试者的疾病或病症的量。在组合疗法的情况下，术语“治疗有效量”是指组合物体有效治疗疾病、病症或疾患的总量。
术语“疾病”是指任何疾病、不适、病、症状或适应症，并且可以与术语“病症”或“疾患”互换。
在整个本说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另外要求，否则术语“包含(comprise)”和例如“包含(comprises/comprising)”的变化形式意图指定此后的特征的存在，但不排除一个或多个其它特征的存在或添加。当在本文中使用时，术语“包含”可以用术语“合有”、“包括”或有时“具有”取代。
在整个本说明书和随后的权利要求书中，术语“Cn-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数并指示碳数。实例包括C1-8、C1-6等。
除非在本文献中别处明确地定义，否则本文中使用的所有其它的技术和科学术语均具有本发明所属领域的一般技术人员通常所了解的含义。
用于制备化合物的通用反应方案
主题化合物和其药学上可接受的盐可以由(a)市售起始物质、(b)可以如文献程序中所述制备的已知的起始物质、(c)本文中的方案和实验程序中所述的新的中间体制备。在制造本发明的化合物时，为提高所希望的产物的产率，合成步骤的次序可以变化。本发明中的一些化合物可以通过如以下反应方案和其描述中所示的方法产生。
方案A
方案B
实施例
以下实施例仅仅意图是示例性的并且不应视为以任何方式限制。努力确保关于所用数字(例如量、温度等)的准确性，但应考虑一些实验误差和偏差。除非另外指示，否则温度以摄氏度为单位。试剂从例如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI的商业供应商购买，并且除非另外指示，否则未经进一步纯化即使用。除非另外指示，否则以下阐述的反应是在正压氮气或氩气下或用干燥管在无水溶剂中进行；反应烧瓶装有橡胶隔片，用于经由注射器引入底物和试剂；并且玻璃器皿烘干和/或加热干燥。
1H NMR谱是在400MHz下操作的Agilent仪器上记录的。1H NMR谱是使用CDCl3、CD2Cl2、CD3OD、D2O、d6-DMSO、d6-丙酮或(CD3)2CO作为溶剂以及四甲基硅烷(0.00ppm)或残余溶剂(CDCl3：7.25ppm；CD3OD：3.31 ppm；D2O：4.79ppm；d6-DMSO：2.50ppm；d6-丙酮：2.05；(CD3)3CO：2.05)作为参考标准获得的。当报告峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，qn(五重峰)，sx(六重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)。耦合常数在给出时是以赫兹(Hz)报告。
LCMS-1：LC-MS谱仪(Agilent 1260 Infinity)，检测器：MWD(190-400nm)，质量检测器：6120 SQ，流动相：A：具有0.1％甲酸的水，B：具有0.1％甲酸的乙腈，柱：Poroshell120EC-C18，4.6×50mm，2.7pm，梯度方法：流量：1.8mL/min，时间(分钟)A(％)B(%)
| 时间(分钟) | A(％) | B(％) |
| 0.00 | 95 | 5 |
| 1.5 | 5 | 95 |
| 2.0 | 5 | 95 |
| 2.1 | 95 | 5 |
| 3.0 | 95 | 5 |
LCMS、LCMS-3：LC-MS谱仪(Agilent 1260Infinity II)，检测器：MWD(190-400nm)，质量检测器：G6125C SQ，流动相：A：具有0.1％甲酸的水，B：具有0.1％甲酸的乙腈，柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6×50mm，2.7pm，梯度方法：流量：1.8mL/min，时间(分钟)A(％)B(％)
| 时间(分钟) | A(％) | B(％) |
| 0.00 | 95 | 5 |
| 1.5 | 5 | 95 |
| 2.0 | 5 | 95 |
| 2.1 | 95 | 5 |
| 3.0 | 95 | 5 |
LCMS-2：LC-MS谱仪(Agilent 1290InfinityII)，检测器：MWD(190-400nm)，质量检测器：G6125C SQ，流动相：A：具有0.1％甲酸的水，B：具有0.1％甲酸的乙腈，柱：Poroshell120EC-C18，4.6×50mm，2.7pm，梯度方法：流量：1.2mL/min，时间(分钟)A(％)B(％)
制备型HPLC在柱(150×21.2mm ID，5pm，Gemini NXC 18)上进行，流量为20ml/min，注射体积为2ml，在室温下并且UV检测在214nm和254nm下。
在以下实施例中，使用以下缩写：
实施例30：5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
步骤1：1-(甲基磺酰基)-7-硝基吲哚啉
向搅拌的7-硝基吲哚啉(300mg，1.8mmol)和NaH(146mg，3.6mmol，矿物油中的60％分散物)于DMF(5mL)中的溶液逐滴加入甲烷磺酰氯(315mg，2.7mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应用饱和NH4Cl(水)溶液淬灭并用EtOAc(2×50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～2∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(390mg，88％)。[M+H]+＝243.1。
步骤2；1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺
在N2下，在室温下向1-(甲基磺酰基)-7-硝基吲哚啉(390mg，1.6mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入10％Pd/C(50mg)。并且然后混合物与H2交换两次并在H2气氛下在室温下搅拌2小时。通过LC-MS监测反应。混合物经硅藻土垫过滤并用MeOH(20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，获得标题产物(340mg，99％)。[M+H]+＝213.1。
步骤3：N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺
在圆底烧瓶中将1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺(340mg，1.6mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(584mg，3.2mmol)和DIEA(412mg，3.2mmol)于i-PrOH(20mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～2∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(540mg，94％)。[M+H]+＝359.2。
步骤4：5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-
(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
在圆底烧瓶中在N2下将N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺(50mg，0.14mmol)、2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(50mg，0.17mmol)、Pd2(dba)3(13mg，0.014mmol)、BINAP(18mg，0.028mmol)和K3PO4(88mg，0.42mmol)于甲苯(8mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物真空蒸发，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～10∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(32mg，37％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 8.93(s，1H)，8.08(s，1H)，7.89(s，2H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.60(s，1H)，6.40(d，J＝8.7Hz，1H)，4.05(s，2H)，3.76(s，3H)，3.69(d，J＝11.7Hz，2H)，3.10(s，2H)，3.04(s，3H)，2.64(t，J＝11.9Hz，2H)，2.51(s，4H)，2.45-2.25(m，5H)，2.16(s，3H)，1.84(d，J＝10.6Hz，2H)，1.51(d，J＝10.9Hz，2H)；[M+H]+＝627.3。
实施例1：5-氯-N4-(4-氟-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
步骤1：N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟吲哚啉-7-胺
在圆底烧瓶中将4-氟吲哚啉-7-胺(200mg，1.3mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(360mg，2.0mmol)和DIEA(340mg，2.6mmol)于i-PrOH(20mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～2∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(170mg，43％)。[M+H]+＝299.1。
步骤2：N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺
在0℃下向搅拌的N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟吲哚啉-7-胺(70mg，0.23mmol)、DMAP(34mg，0.28mmol)和TEA(47mg，0.47mmol)于DCM(5mL)中的溶液逐滴加入甲烷磺酰氯(40mg，0.35mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应物用EtOAc萃取，将有机层用盐水(2×50.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～2∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(50mg，58％)。[M+H]+＝377.1。
步骤3：5-氯-N4-(4-氟-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲
基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例30中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.84(s，1H)，8.07(s，1H)，7.89(s，1H)，7.83(s，1H)，7.39(d，J＝7.4Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.59(s，1H)，6.40(d，J＝8.2Hz，1H)，4.10(t，J＝6.5Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.69(d，J＝11.5Hz，2H)，3.36(s，3H)，3.11(s，5H)，2.64(t，J＝11.4Hz，2H)，2.52(s，2H)，2.38-2.23(m，4H)，2.14(s，3H)，1.84(d，J＝10.4Hz，2H)，1.50(dd，J＝21.4，10.5Hz，2H)；[M+H]+＝645.3。
实施例2：N4-(4-溴-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
步骤1：4-溴-N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)吲哚啉-7-胺
标题化合物(76mg，56％)以与实施例1步骤1中的方式类似的方式由4-溴吲哚啉-7-胺和2，4，5-三氯嘧啶制备。[M+H]+＝359.1/361.1。
步骤2：4-溴-N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺
标题化合物(85mg，90％)以与实施例1步骤2中的方式类似的方式由4-溴N-(2，-二氯嘧啶-4-基)吲哚啉-7-胺制备。[M+H]+＝436.1/438.1。
步骤3：N4-(4-溴-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲
基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
在圆底烧瓶中将4-溴-N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺(50mg，0.11mmol)、2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(42mg，0.14mmol)和MsOH(6mg，0.06mmol)于t-BuOH(5mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用制备型HPLC(合0.1％FA的水∶乙腈＝90∶1～50∶50梯度洗脱)纯化，得到标题产物(9mg，11％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δH 8.51(s，1H)，7.99(s，1H)，7.72(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.41(d，J＝8.5Hz，1H)，4.13(t，J＝7.5Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.71(d，J＝12.4Hz，2H)，3.16(t，J＝7.7Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.90-2.48(m，10H)，2.43(t，J＝9.7Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.04(d，J＝11.7Hz，2H)，1.68(q，J＝13.9Hz，2H)；[M+H]+＝705.2/707.2。
实施例4：5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(4-甲基-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
步骤1：N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-4-甲基吲哚啉-7-胺
标题化合物(170mg，52％)以与实施例1步骤1中的方式类似的方式由4-甲基吲哚啉-7-胺和2，4，5-三氯嘧啶制备。[M+H]+＝295.2。
步骤2：N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-4-甲基-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺
标题化合物(50mg，76％)以与实施例1步骤2中的方式类似的方式由N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-4-甲基吲哚啉-7-胺制备。[M+H]+＝373.2。
步骤3：5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(4-甲
基-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例30中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.83(s，1H)，8.05(s，1H)，7.83(s，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99(d，J＝7.7Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.39(d，J＝8.6Hz，1H)，4.04(t，J＝6.9Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.69(d，J＝11.4Hz，2H)，3.02(s，5H)，2.65(t，J＝11.5Hz，2H)，2.51(s，5H)，2.34(dt，J＝18.7，7.5Hz，4H)，2.24(s，3H)，2.17(s，3H)，1.85(d，J＝11.5Hz，2H)，1.58-1.44(m，2H)；[M+H]+＝641.3。
实施例5：5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(5-甲基-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
步骤1：N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-5-甲基吲哚啉-7-胺
标题化合物(170mg，52％)以与实施例1步骤1中的方式类似的方式由5-甲基吲哚啉-7-胺和2，4，5-三氯嘧啶制备。[M+H]+＝295.2。
步骤2：N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-5-甲基-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺
标题化合物(35mg，56％)以与实施例1步骤2中的方式类似的方式由N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-5-甲基吲哚啉-7-胺制备。[M+H]+＝373.2。
步骤3：5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(5-甲
基-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例30中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.92(s，1H)，8.21(s，1H)，7.78-7.65(m，2H)，7.32(d，J＝32.7Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.60(s，1H)，6.47(d，J＝9.0Hz，1H)，4.25(t，J＝8.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.67(d，J＝11.6Hz，2H)，3.07(s，2H)，2.94(s，3H)，2.62(t，J＝11.4Hz，2H)，2.57-2.51(m，5H)，2.38-2.22(m，7H)，2.16(s，3H)，1.83(d，J＝11.1Hz，2H)，1.50(dd，J＝22.1，10.4Hz，2H)；[M+H]+＝641.3。
实施例6：5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(丙基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物(8.25mg，22％)以与实施例7步骤7中的方式类似的方式由5-氯-N4-(吲哚啉-7-基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺和丙烷-1-磺酰氯制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.90(s，1H)，8.08(s，1H)，7.86(s，1H)，7.82(s，1H)，7.44(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(s，2H)，6.59(s，1H)，6.38(d，J＝8.6Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.76(s，3H)，3.69(d，J＝11.6Hz，2H)，3.25-3.16(m，2H)，3.09(s，2H)，2.62(d，J＝14.0Hz，7H)，2.36(s，4H)，2.24(s，3H)，1.85(d，J＝11.6Hz，2H)，1.67(dd，J＝14.7，7.6Hz，2H)，1.51(d，J＝10.9Hz，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)；[M+H]+＝655.29。
实施例7：5-氯-N4-(1-(环丙基磺酰基)吲哚啉-7-基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
步骤1：1H-吲哚-7-胺
在N2下，在室温下向7-硝基-1H-吲哚(10g，61.7mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入10％Pd/C(2g)。并且然后混合物与H2交换两次并在Hz气氛下在室温下搅拌4小时。通过LC-MS监测反应。混合物经硅藻土垫过滤并用MeOH(20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，获得标题产物(7.5g，92％)。[M+H]+＝133.1。
步骤2：N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-胺
在圆底烧瓶中将1H-吲哚-7-胺(2g，15.2mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(4.1g，22.7mmol)和DIEA(3.9g，30.4mmol)于i-PrOH(100mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～2∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(4g，94％)。
[M+H]+＝279.1。
步骤3：N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)吲哚啉-7-胺
在0℃下向N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-胺(2g，7.2mmol)于AcOH(60mL)中的溶液加入NaBH3CN(540mg，8.6mmol)。并且然后将混合物加热至室温，保持4小时。通过LC-MS监测反应。将反应用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水(2×150mL)和饱和NaHCO3(水)溶液(2×150mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～2∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(1.8g，91％)。[M+H]+＝281.1。
步骤4：7-((2，5-二氯嘧啶-4-基)氨基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯
在圆底烧瓶中将N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)吲哚啉-7-胺(600mg，2.1mmol)、二碳酸二叔丁酯(560mg，2.6mmol)和TEA(636.3mg，6.3mmol)于THF(50mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～2∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(500mg，62％)。[M+H]+＝381.2。
步骤5：7-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨
基)嘧啶-4-基)氨基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯
标题化合物(500mg，49％)以与实施例30步骤4中的方式类似的方式由7-((2，5-二氯嘧啶-4-基)氨基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯和2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺制备。[M+H]+＝649.3。
步骤6：5-氯-N4-(吲哚啉-7-基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-
基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
在圆底烧瓶中将7-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.77mmol)和三氟乙酸(10ml)于DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(水)溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到标题产物(350mg，83％)。[M+H]+＝549.2。
步骤7：5-氯-N4-(1-(环丙基磺酰基)吲哚啉-7-基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基
哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
在0℃下向搅拌的5-氯-N4-(吲哚啉-7-基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(30mg，0.055mmol)、DMAP(8mg，0.066mmol)和TEA(17mg，0.16mmol)于DCM(5mL)中的溶液加入环丙烷磺酰氯(10mg，0.066mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应物用DCM萃取，用盐水(2×50.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到粗残余物，将其用制备型HPLC(合0.1％FA的水∶乙腈＝90∶1～50∶50梯度洗脱)纯化，得到标题产物(16mg，45％)。H1 NMR(400MHz，DMSO)δH 8.88(s，1H)，8.08(s，1H，)，7.89(s，2H)，7.44(d，J＝8.4，1H)，7.15(s，2H)，6.60(s，1H，)，6.40(d，J＝8.4，1H)，4.07(m，2H)，3.76(s，3H)，3.69(d，J＝11.2，3H)，3.43-3.36(m，2H)，3.18-3.11(m，2H)，2.76(s，1H)，2.64(t，J＝11.2，2H)，2.5-2.52(m，2H)，2.41-2.26(m，4H)，2.16(s，3H)，1.84(d，J＝11.6，2H)，1.51(q，J＝12.0，2H)，1.01-0.82(m，4H)；[M+H]+＝653.3。
实施例8：5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(苯乙基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例7中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.89(s，1H)，8.08(s，1H)，7.86(s，1H)，7.81(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33-7.09(m，7H)，6.59(s，1H)，6.37(d，J＝8.4Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.76(s，3H)，3.68(d，J＝11.5Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.09(s，2H)，2.95(s，2H)，2.63(t，J＝11.7Hz，2H)，2.51(s，5H)，2.40-2.25(m，4H)，2.14(s，3H)，1.84(d，J＝11.5Hz，2H)，1.50(q，J＝11.4Hz，2H)；[M+H]+＝717.3。
实施例9：N4-(1-(叔丁基磺酰基)吲哚啉-7-基)-5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
步骤1：N4-(1-(叔丁基亚磺酰基)吲哚啉-7-基)-5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲
基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物(80mg，82％)以与实施例7步骤7中的方式类似的方式由5-氯-N4-(吲哚啉-7-基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺和2-甲基丙烷-2-亚磺酰氯制备，[M+H]+＝653.3。
步∶2：N4-(1-(叔丁基磺酰基)吲哚啉-7-基)-5-氧-N2-(2-甲氢基-4-(4-(4-甲基哌
嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
在80℃下向搅拌的N4-(1-(叔丁基亚磺酰基)吲哚啉-7-基)-5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(80mg，0.12mmol)于DCE(10mL)中的溶液加入m-CPBA(84mg，0.49mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应用饱和Na2S2O3(水)溶液淬灭并用DCE(2×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(水)溶液(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到粗残余物，将其用制备型HPLC(合0.1％FA的水∶乙腈＝90∶1～50∶50梯度洗脱)纯化，得到标题产物(42mg，49％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.49(s，1H)，8.08(s，1H)，7.73(s，1H)，7.54(s，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(s，2H)，6.56(s，1H)，6.30(d，J＝8.1Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.76(s，3H)，3.64(d，J＝10.6Hz，2H)，3.06(s，2H)，2.59(d，J＝11.6Hz，2H)，2.50-2.45(m，5H)，2.38-2.22(m，4H)，2.14(s，3H)，1.82(d，J＝11.4Hz，2H)，1.56-1.46(m，2H)，1.44(s，9H)；[M+H]+＝669.3。
实施例10：5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)嘧啶-2，4-二胺
步骤1：N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-8-胺
标题化合物(280mg，91％)以与实施例1步骤1中的方式类似的方式由1，2，3，4-四氢喹啉-8-胺和2，4，5-三氯嘧啶制备。[M+H]+＝295.2。
步骤2：N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-8-胺
标题化合物(280mg，91％)以与实施例1步骤2中的方式类似的方式由N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-8-胺和甲烷磺酰氯制备。[M+H]+＝373.1。
步骤3：5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-
(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例30中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.57(s，1H)，8.06(s，1H)，7.81(s，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.9Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.05(d，J＝6.6Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.35(d，J＝7.7Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.68(d，J＝11.1Hz，2H)，3.54-3.40(m，5H)，3.09(s，3H)，2.76(s，2H)，2.69-2.55(m，5H)，2.48-2.43(m，2H)，2.43-2.31(m，2H)，2.25(s，3H)，2.00(dd，J＝11.7，4.5Hz，1H)，1.85(d，J＝11.1Hz，2H)，1.51(dd，J＝22.8，11.4Hz，2H)；[M+H]+＝641.3。
实施例11：5-氯-N4-(1-(((3，3-二氟环丁基)甲基)磺酰基)吲哚啉-7-基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例7中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δH8.50(s，1H)，7.99(s，1H)，7.79-7.65(m，2H)，7.23(s，2H)，6.63(s，1H)，6.35(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，4.08(t，J＝6.2Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.65(d，J＝10.9Hz，2H)，3.36(d，J＝6.4Hz，2H)，3.15(t，J＝6.5Hz，2H)，3.00-2.63(m，12H)，2.58-2.35(m，7H)，2.02(d，J＝11.4Hz，2H)，1.76-1.59(m，2H)；[M+H]+＝717.3。
实施例12：5-氯-N4-(1-((氟甲基)磺酰基)吲哚啉-7-基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例7中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，8.09(s，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，2H)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(d，J＝6.2Hz，2H)，6.59(d，J＝2.2Hz，1H)，6.37(d，J＝8.7Hz，1H)，5.81(s，1H)，5.70(s，1H)，4.08(t，J＝7.0Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.68(d，J＝11.4Hz，2H)，3.09(t，J＝6.9Hz，2H)，2.64(t，J＝11.6Hz，2H)，2.50(s，5H)，2.34(s，4H)，2.17(s，3H)，1.84(d，J＝11.6Hz，2H)，1.51(d，J＝9.5Hz，2H)；[M+H]+＝645.29。
实施例13：7-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N，N-二甲基吲哚啉-1-磺酰胺
标题化合物以与实施例7中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δH7.98(s，1H)，7.81-7.71(m，2H)，7.27-7.15(m，2H)，6.63(s，1H)，6.38(d，J＝8.5Hz，1H)，4.60(s，1H)，3.91(t，J＝5.8Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.65(d，J＝11.4Hz，2H)，3.14(t，J＝6.9Hz，2H)，2.90(s，6H)，2.83-2.49(m，9H)，2.46-2.33(m，4H)，2.01(d，J＝11.7Hz，2H)，1.72-1.56(m，2H)；[M+H]+＝656.3。
实施例14：7-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基吲哚啉-1-磺酰胺
标题化合物以与实施例7中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δH8.51(s，1H)，7.98(s，1H)，7.79(t，J＝8.8Hz，2H)，7.29-7.10(m，2H)，6.64(s，1H)，6.40(d，J＝8.6Hz，1H)，3.97(t，J＝6.6Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.66(d，J＝12.2Hz，2H)，3.15(t，J＝6.7Hz，2H)，3.07-2.57(m，14H)，2.49(m，4H)，2.02(d，J＝11.3Hz，2H)，1.80-1.59(m，2H)；[M+H]+＝642.3。
实施例15：7-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N，N-二甲基吲哚啉-1-甲酰胺
标题化合物以与实施例7中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δH8.53(s，1H)，7.94(s，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，7.19-7.03(m，2H)，6.62(s，1H)，6.34(d，J＝8.2Hz，1H)，4.00(t，J＝7.8Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.66(t，J＝19.7Hz，2H)，3.16(t，J＝7.7Hz，2H)，2.97(s，6H)，2.88-2.53(m，9H)，2.50-2.43(m，1H)，2.41(s，3H)，2.01(d，J＝10.8Hz，2H)，1.66(q，J＝11.4Hz，2H)，1.36(d，J＝6.5Hz，1H)；[M+H]+＝620.3。
实施例16：7-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基吲哚啉-1-甲酰胺
标题化合物以与实施例7中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH9.92(s，1H)，8.01(s，1H)，7.60(s，3H)，7.17(s，1H)，7.00(s，2H)，6.58(s，1H)，6.37(s，1H)，3.96(t，J＝8.8Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.69-3.62(m，2H)，3.28-3.20(m，4H)，3.07(t，J＝5.6Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.68-2.58(m，3H)，2.39-2.27(m，4H)，2.17(s，3H)，1.83(s，2H)，1.50(dd，J＝21.9，11.2Hz，2H)；[M+H]+＝606.3。
实施例17：1-(7-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吲哚啉-1-基)乙-1-酮
标题化合物以与实施例7中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH9.74(s，1H)，8.02(s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16-7.07(m，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.56(d，J＝2.5Hz，1H)，6.34(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，4.10(t，J＝7.7Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.64(d，J＝12.2Hz，2H)，3.05(t，J＝7.7Hz，2H)，2.61(dd，J＝21.5，10.8Hz，3H)，2.49(s，2H)，2.43(d，J＝1.9Hz，2H)，2.36-2.22(m，7H)，2.13(s，3H)，1.81(d，J＝11.6Hz，2H)，1.48(q，J＝11.8Hz，2H)；[M+H]+＝591.3。
实施例18：5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-甲基-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
步骤1：N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-2-甲基吲哚啉-7-胺
标题化合物(200mg，84％)以与实施例1步骤1中的方式类似的方式由2-甲基吲哚啉-7-胺和2，4，5-三氯嘧啶制备。[M+H]+＝295.2。
步骤2：N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-2-甲基-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺
标题化合物(100mg，79％)以与实施例1步骤2中的方式类似的方式由N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-2-甲基吲哚啉-7-胺和甲烷磺酰氯制备。[M+H]+＝373.2。
步骤3：5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-甲
基-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例30中的方式类似的方式制备。
1H NMR(400MHz，DMSO)δH 8.96(s，1H)，8.06(s，1H)，7.92(d，J＝9.4Hz，2H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.6，5.3Hz，2H)，6.58(d，J＝2.5Hz，1H)，6.40(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，4.58(p，J＝7.0Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.68(d，J＝10.6Hz，2H)，3.55(dd，J＝16.3，7.8Hz，3H)，3.00(s，3H)，2.62(t，J＝11.1Hz，2H)，2.53-2.49(m，3H)，2.41-2.24(m，5H)，2.16(s，3H)，1.83(d，J＝11.7Hz，2H)，1.49(dd，J＝20.0，11.9Hz，2H)，1.10(d，J＝6.7Hz，3H)；[M+H]+＝641.3。
实施例23∶5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(3-甲基-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
步骤1：N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-3-甲基吲哚啉-7-胺
标题化合物(205mg，85％)以与实施例1步骤1中的方式类似的方式由3-甲基吲哚啉-7-胺和2，4，5-三氯嘧啶制备。[M+H]+＝295.2。
步骤2：N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺
标题化合物(98mg，78％)以与实施例1步骤2中的方式类似的方式由N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-3-甲基吲哚啉-7-胺和甲烷磺酰氯制备。[M+H]+＝373.2。
步骤3：5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(3-甲
基-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例30中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δH7.98(s，1H)，7.83(d，J＝8.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27(t，J＝7.7Hz，1H)，7.16(d，J＝7.3Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.40(d，J＝8.6Hz，1H)，4.60(s，1H)，4.43-4.31(m，1H)，3.84(s，3H)，3.66(d，J＝12.0Hz，3H)，3.49(t，J＝11.5Hz，1H)，2.99(s，3H)，2.87-2.45(m，9H)，2.38(t，J＝9.4Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.02(d，J＝11.5Hz，2H)，1.73-1.57(m，2H)，1.33(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝641.3。
实施例28：5-溴-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1′-(甲基磺酰基)螺[环丙烷-1，3′-吲哚啉]-7′-基)嘧啶-2，4-二胺
步骤1：1′-(甲基磺酰基)-7′-硝基螺[环丙烷-1，3′-吲哚啉]
标题化合物(370mg，72％)以与实施例30步骤1中的方式类似的方式由71-硝基螺[环丙烷-1，3′-吲哚啉]和甲烷磺酰氯制备。[M+H]+＝269.1。
步骤2：1′-(甲基磺酰基)螺[环丙烷-1，3′-吲哚啉]-7′-胺
标题化合物(320mg，91％)以与实施例30步骤1中的方式类似的方式由1′-(甲基磺酰基)-7′-硝基螺[环丙烷-1，3′-吲哚啉]和Pd制备。[M+H]+＝239.1。
步骤3：N-(5-溴-2-氧嘧啶-4-基)-1′-(甲基磺酰基)螺[环丙烷-1.3′-吲哚啉]-
7′-胺
标题化合物(380mg，84％)以与实施例30步骤3中的方式类似的方式由1′-(甲基磺酰基)螺[环丙烷-1，3′-吲哚啉]-7′-胺和5-溴-2，4-二氯嘧啶制备。[M+H]+＝429.1，431.1。
步骤4：5-溴-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1′-
(甲基磺酰基)螺[环丙烷-1，3′-吲哚啉]-7′-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例2中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.80(s，1H)，8.14(s，1H)，7.86(s，1H)，7.79(d，J＝7.6，1H)，7.42(d，J＝8.6，1H)，7.13(t，J＝7.7，1H)，6.70(d，J＝6.8，1H)，6.59(d，J＝2.3，1H)，6.38(dd，J＝8.7，2.5，1H)，4.02(s，2H)，3.76(s，3H)，3.68(d，J＝11.9，2H)，3.29-3.24(m，5H)，3.02(s，3H)，2.70-2.60(m，2H)，2.30(dd，J＝15.9，10.5，4H)，2.16(s，3H)，1.84(d，J＝11.6，2H)，1.50(dd，J＝22.7，11.2，2H)，1.24(s，2H)，1.06(s，2H)；[M+H]+＝697.2，699.2。
实施例31：N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺
步骤1：2-氯-N-(3-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-
胺
标题化合物(170mg，82％)以与实施例30步骤3中的方式类似的方式由1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺和2，4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶制备。[M+H]+＝392.1。
步骤2：N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺
酰基)吲哚啉-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例2中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.83(s，1H)，8.48(s，1H)，8.36(s，1H)，7.76(s，1H)，7.41-7.29(m，1H)，7.27-7.09(m，2H)，6.65(s，1H)，6.50-6.37(m，1H)，4.44-4.20(m，2H)，4.13-3.98(m，3H)，3.79(m，5H)，3.15(s，2H)，3.09(s，3H)，2.72(t，J＝11.4Hz，2H)，2.61(s，2H)，2.44(dd，J＝12.6，8.8Hz，4H)，2.27(s，3H)，1.91(d，J＝10.9Hz，2H)，1.57(dd，J＝20.6，10.1Hz，2H)；[M+H]+＝661.3。
实施例32：5-氟-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
步骤1：N-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺
标题化合物(620mg，74％)以与实施例30步骤3中的方式类似的方式由1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺和2，4-二氯-5-氟嘧啶制备。[M+H]+＝343.1。
步骤2：5-氟-N2-(2-甲氢基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-
(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例30中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.91(s，1H)，8.06(s，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，1H)，7.24-7.07(m，2H)，6.60(s，1H)，6.41(d，J＝8.2Hz，1H)，4.06(t，J＝7.7Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.67(d，J＝10.8Hz，2H)，3.31-3.22(m，4H)，3.15-2.99(m，6H)，2.63(t，J＝12.2Hz，2H)，2.40-2.24(m，4H)，2.15(s，3H)，1.84(d，J＝11.6Hz，2H)，1.61-1.40(m，2H)；[M+H]+＝611.3。
实施例33：2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-((1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)氨基)嘧啶-5-甲腈
步骤1：2-氯-4-((1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)氨基)嘧啶-5-甲腈
标题化合物(80mg，64％)以与实施例30步骤3中的方式类似的方式由2，4-二氯嘧啶-5-甲腈和1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺制备。[M+H]+＝350.1。
步骤2：2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-((1-
(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)氨基)嘧啶-5-甲腈
标题化合物以与实施例2中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.96(s，1H)，8.80(s，1H)，8.43(s，1H)，7.69(s，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.08(s，1H)，6.59(s，1H)，6.41(d，J＝6.3Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.74(s，3H)，3.74-3.65(m，2H)，3.34-3.22(m，4H)，3.16-3.04(m，3H)，3.03(s，3H)，2.67(t，J＝11.4Hz，2H)，2.40-2.24(m，4H)，2.15(s，3H)，1.84(d，J＝11.9Hz，2H)，1.50(q，J＝9.8Hz，2H)；[M+H]+＝618.3。
实施例34：5-溴-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物(6.35mg，18％)以与实施例21步骤3中的方式类似的方式由N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺和2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.78(s，1H)，8.14(s，1H)，7.88(s，1H)，7.83(s，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.59(s，1H)，6.39(d，J＝8.9Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.76(s，3H)，3.69(d，J＝11.0Hz，2H)，3.10(s，2H)，3.04(s，3H)，2.64(t，J＝11.8Hz，2H)，2.51(s，4H)，2.34(s，5H)，2.17(s，3H)，1.84(d，J＝12.5Hz，2H)，1.51(d，J＝11.2Hz，2H)；[M+H]/[M+3]+＝671.20/673.2。
实施例35：N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-5-甲基-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
步骤1：N-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺
标题化合物(60mg，42％)以与实施例30步骤3中的方式类似的方式由1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺和2，4-二氯-5-甲基嘧啶制备。[M+H]+＝339.1。
步骤2：N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-5-甲基-N4-(1-
(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例30中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.55(s，1H)，8.11(d，J＝7.7Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝7.1Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.50(d，J＝8.9Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.90(s，3H)，3.82-3.72(m，5H)，3.22(s，2H)，3.18(s，3H)，2.73(t，J＝11.8Hz，3H)，2.55-2.37(m，5H)，2.28(s，3H)，2.14(s，3H)，1.96(d，J＝11.3Hz，2H)，1.63(dd，J＝22.4，11.0Hz，2H)；[M+H]+＝607.3。
实施例36：5-氯-N2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物(8.45mg，30％)以与实施例30步骤4中的方式类似的方式由N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺和1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.93(s，1H)，8.08(s，1H)，7.89(s，2H)，7.45(d，J＝8.6Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.61(s，1H)，6.41(d，J＝8.5Hz，1H)，4.05(s，2H)，3.76(s，3H)，3.69(d，J＝11.5Hz，2H)，3.10(s，3H)，3.04(s，3H)，2.64(t，J＝11.8Hz，2H)，2.26(s，6H)，1.86(d，J＝11.5Hz，2H)，1.65-1.41(m，2H)；[M+H]+＝572.2。
实施例39：5-氯-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例30中的方式类似的方式制备。H1 NMR(400MHz，DMSO)δH8.95(1H，s)，8.11(1H，s)，7.88(2H，s)，7.46(1H，s)，7.16(2H，s)，6.68(1H，s)，4.06(2H，s)，3.76(3H，s)，3.33-3.28(2H，m)，3.13-3.05(4H，m)，3.04(3H，s)，2.71-2.52(5H，m)，2.40-2.25(4H，m)，2.16(3H，s)，2.08(3H，s)，1.90-1.79(2H，m)，1.56(2H，q，J＝12Hz)；[M+H]+＝641.3。
实施例40：5-溴-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
步骤1：N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺
标题化合物(520mg，88％)以与实施例30步骤3中的方式类似的方式由1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺和5-溴-2，4-二氯嘧啶制备。[M+H]+＝402.8/404.9。
步骤2：5-溴-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-
N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例2中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δH8.05(s，1H)，7.75(d，J＝4.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.18(s，2H)，6.62(s，1H)，4.10(t，J＝7.1Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.35-3.25(m，2H)，3.16-2.94(m，13H)，2.70-2.58(m，6H)，2.00(m，5H)，1.71(m，2H)；[M+H]+＝685.2/687.2。
实施例41：5-氯-N2-(5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例30中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.93(s，1H)，8.13(d，J＝7.7Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.82(s，1H)，7.48(s，1H)，7.13(d，J＝12.2Hz，2H)，6.74(s，1H)，4.05(t，J＝7.7Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.34(s，4H)，3.10(t，J＝6.4Hz，2H)，3.05(s，3H)，3.00(d，J＝10.5Hz，3H)，2.90-2.80(m，2H)，2.68(t，J＝11.4Hz，3H)，2.49-2.30(m，6H)，1.88(s，2H)，1.62(s，2H)，1.01(t，J＝7.1Hz，3H)；[M+H]+＝655.3。
实施例42：5-溴-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-((3S，5R)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例2中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.80(s，1H)，8.18(s，11H)，7.88(s，1H)，7.80(s，1H)，7.45(s，1H)，7.16(s，2H)，6.65(s，1H)，4.05(t，J＝7.1，2H)，3.77(s，3H)，3.11(t，J＝7.1，2H)，3.05(s，3H)，2.86(d，J＝10.7，2H)，2.45(d，J＝11.0，2H)，2.39-2.27(m，2H)，2.23(s，3H)，2.08(s，3H)，1.05(d，J＝6.0，6H)；[M+H]+＝630.2/632.2。
实施例43：(S)-5-溴-N2-(4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例2中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.85-8.74(m，1H)，8.18(s，1H)，7.88(s，1H)，7.81(d，J＝6.7，1H)，7.44(s，1H)，7.15(s，2H)，6.67(s，1H)，4.05(t，J＝6.8，2H)，3.77(s，3H)，3.10(t，J＝7.5，2H)，3.05(s，3H)，2.91-2.74(m，4H)，2.44(t，J＝10.2，1H)，2.31(t，J＝10.4，1H)，2.23(s，4H)，2.08(s，3H)，1.03(d，J＝6.1，3H)；[M+H]+＝616.2/618.2。
实施例44：5-溴-N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例2中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.85(s，1H)，8.22(d，J＝1.9，1H)，7.95(s，1H)，7.80(d，J＝7.7，1H)，7.73(s，1H)，7.28-7.11(m，2H)，6.83(s，1H)，4.05(t，J＝7.3，2H)，3.81(s，3H)，3.11(t，J＝7.1，2H)，3.05(s，3H)，2.91(s，4H)，2.40(s，4H)，2.23(s，3H)，1.55(d，J＝14.6，8H)；[M+H]+＝690.2/692.2。
实施例45：5-溴-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(2-甲基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例2中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.80(s，1H)，8.17(s，1H)，7.85(s，1H)，7.81(d，J＝5.8，1H)，7.44(s，1H)，7.19-7.08(m，2H)，6.65(s，1H)，4.05(t，J＝7.3，2H)，3.76(s，3H)，3.10(t，J＝7.0，2H)，3.05(d，J＝2.5，7H)，2.71(s，4H)，2.30(s，3H)，2.06(s，3H)，1.80(s，4H)；[M+H]+＝642.2/644.2。
实施例46：5-溴-N2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-l-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例2中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.80(s，1H)，8.17(s，1H)，7.88(s，1H)，7.81(d，J＝6.3，1H)，7.44(s，1H)，7.20-7.09(m，2H)，6.68(s，1H)，4.05(t，J＝7.2，2H)，3.76(s，3H)，3.14-3.05(m，4H)，3.05(s，3H)，2.61(t，J＝11.1，2H)，2.33(s，1H)，2.29(s，6H)，2.08(s，3H)，1.88(d，J＝11.1，2H)，1.57(q，J＝10.9，2H)；[M+H]+＝630.2/632.2。
实施例47：5-氯-N2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例30中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δH8.53(s，1H)，7.97(s，1H)，7.87(s，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.38(d，J＝8.7Hz，1H)，4.62-4.50(m，2H)，4.12(s，2H)，3.45(d，J＝12.4Hz，2H)，3.18(dd，J＝15.1，7.4Hz，4H)，2.95(s，3H)，2.79-2.70(m，3H)，2.69(s，6H)，2.11(d，J＝11.7Hz，2H)，1.78(dd，J＝21.5，10.8Hz，2H)；[M+H]+＝584.2。
实施例48：5-溴-N2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例2中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.75(s，1H)，8.29(s，1H)，8.13(s，1H)，7.86(s，1H)，7.15-7.00(m，3H)，6.35(d，J＝8.6Hz，1H)，4.44(t，J＝8.4Hz，2H)，4.04(t，J＝6.0Hz，2H)，3.15-3.03(m，8H)，2.60(t，J＝11.4Hz，2H)，2.24(s，8H)，1.87(d，J＝11.3Hz，2H)，1.52(q，J＝12.1Hz，2H)；[M+H]+＝628.2/630.2。
实施例49：5-氯-N2-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例30中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δH8.49(s，1H)，7.96(s，1H)，7.86(s，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.36(d，J＝8.7Hz，1H)，4.52(t，J＝8.5Hz，2H)，4.11(t，J＝7.4Hz，2H)，3.43(t，J＝17.1Hz，2H)，3.16(dd，J＝19.1，8.0Hz，4H)，2.95(s，3H)，2.94-2.63(m，10H)，2.54(s，4H)，2.02(d，J＝11.1Hz，2H)，1.77-1.60(m，2H)；[M+H]+＝639.2。
实施例50：5-溴-N2-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例2中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.74(s，1H)，8.28(s，1H)，8.13(s，1H)，7.87(s，1H)，7.15-7.00(m，3H)，6.35(d，J＝8.3Hz，1H)，4.44(s，2H)，4.04(s，2H)，3.30-3.23(m，3H)，3.15-3.02(m，9H)，2.61(d，J＝11.6Hz，3H)，2.41-2.27(m，5H)，2.17(s，3H)，1.86(d，J＝10.2Hz，2H)，1.53(dd，J＝21.0，10.2Hz，2H)；[M+H]+＝683.2/685.2。
实施例51：5-氯-N2-(7-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
步骤1：7-溴苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-胺
向搅拌的苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-胺(500mg，3.6mmol)于CH3CN(15mL)中的溶液加入NBS(633mg，3.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应用H2O淬灭并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～2∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(400mg，52％)。[M+H]+＝215.9/217.8。
步骤2：4-溴-7-硝基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯
在80℃下向搅拌的m-CPBA(1.3g，7.4mmol)于DCE(25mL)中的溶液加入7-溴苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-胺(400mg，1.8mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。将反应用H2O淬灭并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～2∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(320mg，73％)。[M+H]+＝245.9/247.7。
步骤3：N，N-二甲基-1-(7-硝基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-4-胺
在圆底烧瓶中在N2下将4-溴-7-硝基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(320mg，1.3mmol)、N，N-二甲基哌啶-4-胺(250mg，2.0mmol)、Pd2(dba)3(118mg，0.13mmol)、BINAP(162mg，0.26mmol)和K3PO4(551mg，2.6mmol)于甲苯(20mL)中的混合物在120℃下搅拌过夜。将混合物真空蒸发，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～10∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(280mg，73％)。[M+H]+＝294.2。
步骤4：1-(7-氨基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺
标题化合物(180mg，72％)以与实施例30步骤3中的方式类似的方式由N，N-二甲基-1-(7-硝基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-4-胺制备，[M+H]+＝264.2。
步骤5：5-氯-N2-(7-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物(9.36mg，25％)以与实施例30步骤4中的方式类似的方式由N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺和1-(7-氨基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(s，1H)，7.96(s，1H)，7.90(s，1H)，7.12(s，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，6.42(d，J＝8.8Hz，1H)，5.85(s，2H)，4.59(s，2H)，4.11(s，2H)，3.75(d，J＝12.0Hz，2H)，3.14(s，2H)，2.94(s，3H)，2.70(s，7H)，2.10(d，J＝11.7Hz，2H)，1.79(d，J＝10.2Hz，2H)；[M+H]+＝586.2。
实施例52：5-溴-N2-(7-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物(12.35mg，35％)以与实施例21步骤3中的方式类似的方式由N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺和1-(7-氨基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.05(s，1H)，7.85(s，1H)，7.12(s，2H)，6.97(d，J＝8.9Hz，1H)，6.41(d，J＝8.9Hz，1H)，5.84(s，2H)，4.61(s，1H)，4.11(t，J＝7.2Hz，2H)，3.77(d，J＝10.4Hz，2H)，3.15(d，J＝7.8Hz，3H)，2.95(s，3H)，2.82-2.78(m，9H)，2.14(d，J＝11.7Hz，2H)，1.84(d，J＝11.6Hz，2H)。[M+H]+＝630.5/632.6。
实施例53：5-溴-N2-(7-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
步骤1：7-溴-2，3-二氢-1H-茚-4-胺
标题化合物(300mg，70％)以与实施例51步骤1中的方式类似的方式由2，3-二氢-1H-茚-4-胺制备。[M+H]+＝211.9/213.1。
步骤2：4-溴-7-硝基-2，3-二氢-1H-茚
标题化合物(233mg，68％)以与实施例51步骤2中的方式类似的方式由7-溴-2，3-二氢-1H-茚-4-胺制备。[M+H]+＝241.9。
步骤3：N，N-二甲基-1-(7-硝基-2，3-二氢-1H-茚-4-基)哌啶-4-胺
标题化合物(182mg，65％)以与实施例51步骤3中的方式类似的方式由4-溴-7-硝基-2，3-二氢-1H-茚和N，N-二甲基哌啶-4-胺制备。[M+H]+＝290.2。
步骤4：1-(7-氧基-2，3-二氢-iH-茚-4-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺
标题化合物(150mg，90％)以与实施例30步骤3中的方式类似的方式由N，N-二甲基-1-(7-硝基-2，3-二氢-1H-茚-4-基)哌啶-4-胺制备。[M+H]+＝260.2。
步骤5：5-溴-N2-(7-(4-(二甲基氧基)哌啶-1-基)-2.3-二氢-1H-茚-4-基)-N4-(1-
(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物(8.35mg，25％)以与实施例21步骤3中的方式类似的方式由N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺和1-(7-氨基-2，3-二氢-1H-茚-4-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，8.60(s，1H)，8.13(s，1H)，7.80(s，1H)，7.13(s，2H)，7.02(s，1H)，6.68(d，J＝8.6Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.06(m，6H)，2.75(m，2H)，2.67(m，2H)，2.58(m，4H)，2.29(s，6H)，1.87(s，4H)，1.55(d，J＝11.5Hz，2H)；[M+H]+＝626.18。
实施例54：5-溴-N2-(8-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
步骤1：5-溴-8-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯
标题化合物(1.1g，86％)以与实施例51步骤2中的方式类似的方式由8-溴-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-胺和m-CPBA制备。[M+H]+＝260.0/262.0。
步骤2：N，N-二甲基-1-(8-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-基)哌
啶-4-胺
标题化合物(230mg，62％)以与实施例51步骤3中的方式类似的方式由5-溴-8-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯和N，N-二甲基哌啶-4-胺制备。[M+H]+＝308.2。
步骤3：1-(8-氨基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-基)-N，N-二甲基哌
啶-4-胺
标题化合物(190mg，92％)以与实施例51步骤4中的方式类似的方式由N，N-二甲基-1-(8-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-基)哌啶-4-胺制备。[M+H]+＝278.2。
步骤4：5-溴-N2-(8-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂
环己烯-5-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例2中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.80(s，1H)，8.17(s，1H)，7.89(s，1H)，7.84(d，J＝7.1，1H)，7.21-7.04(m，3H)，6.38(d，J＝8.7，1H)，4.21(s，4H)，4.05(t，J＝7.1，2H)，3.28-3.24(m，3H)，3.11(t，J＝6.7，2H)，3.05(s，3H)，2.54(s，1H)，2.26(s，7H)，1.83(d，J＝11.5，2H)，1.63-1.43(m，2H)；[M+H]+＝644.2/646.2。
实施例55：5-溴-N2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
步骤1：1-(2，-二甲基-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺
标题化合物(180mg，45％)以与实施例51步骤3中的方式类似的方式由4-溴-2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃(中间体根据WO 2016169504A1中所述的方法制备)和N，N-二甲基哌啶-4-胺制备。[M+H]+＝320.2。
步骤2：1-(7-氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺
标题化合物(160mg，87％)以与实施例51步骤4中的方式类似的方式由1-(2，-二甲基-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺和Pd/C制备。[M+H]+＝290.2。
步骤3：5-溴-N2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋
喃-7-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例2中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.74(s，1H)，8.12(s，1H)，8.04(s，1H)，7.86(d，J＝7.6，1H)，7.21-7.09(m，2H)，7.04(t，J＝5.6，1H)，6.33(d，J＝8.6，1H)，4.03(t，J＝7.1，2H)，3.30-3.27(m，2H)，3.09(t，J＝6.9，2H)，3.04(s，3H)，2.93(s，2H)，2.58(t，J＝11.6，2H)，2.22(s，7H)，1.85(d，J＝11.3，2H)，1.50(q，J＝11.6，2H)，1.33(s，6H)；[M+H]+＝656.2，658.2。
实施例56：5-溴-N2-(2，2-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
步骤1：1-(2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-4-甲基哌嗪
标题化合物(170mg，62％)以与实施例51步骤3中的方式类似的方式由4-溴-2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃和1-甲基哌嗪制备。[M+H]+＝292.2。
步骤2：2，2-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-胺
标题化合物(110mg，84％)以与实施例51步骤4中的方式类似的方式由1-(2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-4-甲基哌嗪制备。[M+H]+＝262.2。
步骤3：5-溴-N2-(2，2-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-
N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例2中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.74(s，1H)，8.13(s，1H)，8.05(s，1H)，7.86(d，J＝7.4，1H)，7.20-7.10(m，2H)，7.04(t，J＝7.2，1H)，6.32(d，J＝8.5，1H)，4.03(t，J＝7.0，2H)，3.09(t，J＝7.1，2H)，3.03(s，3H)，2.93(s，6H)，2.46(s，4H)，2.23(s，3H)，1.33(s，6H)；[M+H]+＝628.2。
实施例57：5-溴-N2-(2，2-二甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
步骤1：1-(1-(2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-4-基)-4-甲基
哌嗪
标题化合物(190mg，51％)以与实施例51步骤3中的方式类似的方式由4-溴-2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪制备。[M+H]+＝375.3。
步骤2：2，2-二甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-
胺
标题化合物(190mg，51％)以与实施例51步骤3中的方式类似的方式由1-(1-(2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪制备。[M+H]+＝345.3。
步骤3：5-溴-N2-(2，2-二甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯
并呋喃-7-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例2中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.74(s，1H)，8.12(s，1H)，8.02(s，1H)，7.85(d，J＝7.9，1H)，7.18-7.09(m，2H)，7.04(t，J＝7.1，1H)，6.32(d，J＝8.5，1H)，4.03(t，J＝7.1，2H)，3.32-3.28(m，5H)，3.09(t，J＝6.9，2H)，3.03(s，3H)，2.92(s，2H)，2.66-2.52(m，4H)，2.39-2.25(m，4H)，2.17(s，3H)，1.84(d，J＝11.5，2H)，1.52(dd，J＝21.6，10.8，2H)，1.33(s，6H)；[M+H]+＝711.2/713.2。
实施例58：5-溴-N2-(5-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例59类似的程序合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.83(s，1H)，8.19(s，2H)，7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.22-7.04(m，3H)，4.47(t，J＝8.6Hz，2H)，4.05(t，J＝7.2Hz，2H)，3.26(d，J＝8.8Hz，2H)，3.08-3.03(m，9H)，2.45(s，4H)，2.24(s，3H)；[M+H]+＝618.1/620.2。
实施例59∶5-溴-N2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
步骤1：4-溴-5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-胺
标题化合物(1.3g，91％)以与实施例51步骤1中的方式类似的方式由5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-胺和NBS制备。[M+H]+＝232.0/234.0。
步骤2：4-溴-5-氟-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃
标题化合物(1.1g，87％)以与实施例51步骤2中的方式类似的方式由4-溴-5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-胺制备。[M+H]+＝262.0/264.0。
步骤3：1-(5-氟-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺
标题化合物(160mg，62％)以与实施例51步骤3中的方式类似的方式由4-溴-5-氟-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃和N，N-二甲基哌啶-4-胺制备。[M+H]+＝310.2。
步骤4：1-(7-氨基-5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺
标题化合物(120mg，89％)以与实施例51步骤4中的方式类似的方式由1-(5-氟-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺制备。[M+H]+＝280.2。
步骤5：5-溴-N2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基-5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-
基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例2中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.83(s，1H)，8.20(t，J＝6.1，2H)，7.85(d，J＝7.7，1H)，7.14(dt，J＝15.3，10.6，3H)，4.47(t，J＝8.5，2H)，4.05(t，J＝7.0，2H)，3.25-3.17(m，4H)，3.10(t，J＝6.8，2H)，3.05(s，3H)，2.94(t，J＝11.4，2H)，2.25(s，7H)，1.82(d，J＝11.6，2H)，1.48(dd，J＝21.0，10.7，2H)；[M+H]+＝646.2/648.2。
实施例60：5-溴-N2-(5-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
步骤1：1-(1-(5-氟-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪
标题化合物(180mg，47％)以与实施例51步骤3中的方式类似的方式由4-溴-5-氟-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪制备。[M+H]+＝365.2。
步骤2：5-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-胺
标题化合物(150mg，91％)以与实施例51步骤4中的方式类似的方式由1-(1-(5-氟-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪和Pd制备。[M+H]+＝335.2。
步骤3：5-溴-N2-(5-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯并呋
喃-7-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例2中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.83(s，1H)，8.25-8.12(m，2H)，7.84(d，J＝7.3，1H)，7.25-7.07(m，3H)，4.47(t，J＝8.5，2H)，4.05(t，J＝7.2，2H)，3.29-3.14(m，8H)，3.10(t，J＝6.9，2H)，3.04(s，3H)，2.94(t，J＝11.3，2H)，2.41-2.24(m，5H)，2.15(s，3H)，1.80(d，J＝11.3，2H)，1.49(dd，J＝21.8，10.4，2H)；[M+H]+＝701.2/703.2。
实施例61：5-溴-N2-(2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
步骤1：1-甲基-4-(1-(2-甲基-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-4-基)哌嗪
标题化合物(160mg，42％)以与实施例51步骤3中的方式类似的方式由4-溴-2-甲基-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪制备。[M+H]+＝361.2。
步骤2：2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-胺
标题化合物(120mg，87％)以与实施例51步骤4中的方式类似的方式由1-甲基-4-(1-(2-甲基-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-4-基)哌嗪制备。[M+H]+＝331.2。
步骤3：5-溴-N2-(2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯并呋
喃-7-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例2中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.74(s，1H)，8.16(s，1H)，8.12(s，1H)，7.87(d，J＝7.8，1H)，7.11(d，J＝5.4，2H)，7.05(s，1H)，6.33(d，J＝8.6，1H)，4.82(dd，J＝13.3，7.0，1H)，4.03(t，J＝6.7，2H)，3.29-3.19(m，5H)，3.09(t，J＝6.2，2H)，3.04(s，3H)，2.72(dd，J＝15.0，7.6，1H)，2.65-2.52(m，5H)，2.40-2.24(m，4H)，2.17(s，3H)，1.85(d，J＝10.6，2H)，1.52(dd，J＝22.3，10.1，2H)，1.32(d，J＝5.9，3H)；[M+H]+＝697.2/699.2。
实施例62：5-溴-N2-(2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例2类似的程序合成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.05(s，1H)，7.80(d，J＝7.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17(s，2H)，6.34(d，J＝8.3Hz，1H)，4.90(d，J＝6.0Hz，1H)，4.11(s，3H)，3.14(d，J＝7.5Hz，2H)，3.07(s，4H)，2.96(s，3H)，2.77(s，6H)，2.47(s，3H)，1.39(d，J＝6.2Hz，3H)；[M+H]+＝614.1/616.2。
实施例65：5-溴-N2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
步骤1：N，N-二甲基-1-(2-甲基-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-4-胺
标题化合物(180mg，61％)以与实施例51步骤3中的方式类似的方式由4-溴-2-甲基-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃和N，N-二甲基哌啶-4-胺制备。[M+H]+＝306.1。
步骤2：1-(7-氨基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺
标题化合物(160mg，91％)以与实施例51步骤4中的方式类似的方式由N，N-二甲基-1-(2-甲基-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-4-胺制备。[M+H]+＝276.3。
步骤3：5-溴-N2-(4-(4-(二甲基氧基)哌啶-1-基)-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-
基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例2中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH8.80-8.68(m，1H)，8.20-8.14(m，1H)，8.13(s，1H)，7.93-7.80(m，1H)，7.17-7.08(m，2H)，7.05(dd，J＝11.0，3.8Hz，1H)，6.34(d，J＝8.6Hz，1H)，4.82(dd，J＝13.2，6.8Hz，1H)，4.03(t，J＝6.1Hz，2H)，3.30-3.22(m，3H)，3.09(t，J＝6.8Hz，2H)，3.04(s，3H)，2.73(dd，J＝15.3，8.0Hz，1H)，2.59(dd，J＝23.9，12.1Hz，2H)，2.25(s，7H)，1.86(d，J＝11.5Hz，2H)，1.51(dd，J＝21.4，10.0Hz，2H)，1.32(d，J＝6.1Hz，3H)；[M+H]+＝642.2/644.2。
实施例68：N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-9-甲基-N6-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
步骤1：2-氯-9-甲基N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-9H-嘌呤-6-胺
在圆底烧瓶中将1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺(50mg，0.23mmol)、2，6-二氯-9-甲基-9H-嘌呤(70mg，0.35mmol)和DIEA(60mg，0.46mmol)于i-PrOH(8mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～1∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(45mg，51％)。[M+H]+＝379.2。
步骤2：N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-9-甲基-N6-(1-
(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
在圆底烧瓶中在N2下将2-氯-9-甲基N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-9H-嘌呤-6-胺(45mg，0.12mmol)、2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(43mg，0.14mmol)、Pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)、BINAP(15mg，0.024mmol)和K3PO4(76mg，0.36mmol)于甲苯(8mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物真空蒸发，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～5∶1梯度洗脱)纯化，得到粗产物，将其用制备型HPLC进一步纯化，得到标题产物(7mg，9.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 9.15(s，1H)，8.17(d，J＝7.7Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.17(d，J＝7.7Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.63(s，1H)，6.46(d，J＝8.8Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.81(s，3H)，3.67(d，J＝13.3Hz，5H)，3.11(s，2H)，3.05(s，3H)，2.63(t，J＝11.7Hz，2H)，2.51(s，4H)，2.33(s，5H)，2.16(s，3H)，1.85(d，J＝11.7Hz，2H)，1.53(d，J＝11.8Hz，2H)；[M+H]+＝647.5。
实施例69：N5-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲基-N7-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺
步骤1：5-氯-2-甲基-N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-
7-胺
在圆底烧瓶中将1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺(80mg，0.38mmol)、5，7-二氯-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(114mg，0.57mmol)和DIEA(98mg，0.76mmol)于i-PrOH(10mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～1∶2梯度洗脱)纯化，得到标题产物(90mg，63％)。[M+H]+＝379.2。
步骤2：N5-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲基-N7-(1-
(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺
在圆底烧瓶中在N2下将5-氯-2-甲基-N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺(40mg，0.11mmol)、2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(40mg，0.13mmol)、Pd2(dba)3(11mg，0.011mmol)、BINAP(15mg，0.022mmol)和K3PO4(70mg，0.33mmol)于甲苯(6mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物真空蒸发，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～8∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(4mg，6％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH9.32(s，1H)，8.27(s，1H)，8.07-8.02(m，1H)，8.00(s，1H)，7.24(s，2H)，7.19(s，1H)，6.62(s，1H)，6.47(s，1H)，4.09(s，4H)，3.82(s，3H)，3.66(d，J＝11.0Hz，2H)，3.14(s，2H)，3.05(s，3H)，2.62(s，2H)，2.52(s，2H)，2.45-2.25(m，8H)，2.16(s，3H)，1.83(s，2H)，1.52(d，J＝9.0Hz，2H)；[M+H]+＝647.5。
实施例70：N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-7-甲基-N6-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-嘌呤-2，6-二胺
步骤1：2-氯-7-甲基-N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-嘌呤-6-胺
在圆底烧瓶中将1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺(60mg，0.28mmol)、2，6-二氯-7-甲基-7H-嘌呤(86mg，0.42mmol)和DIEA(72mg，0.56mmol)于i-PrOH(8mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～1∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(55mg，51％)。[M+H]+＝379.2。
步骤2：N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-7-甲基-N6-(1-
(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-嘌呤-2，6-二胺
在N2气氛下，在圆底烧瓶中将2-氯-7-甲基-N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-嘌呤-6-胺(55mg，0.15mmol)、2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(52mg，0.17mmol)、G3 BrettPhos Pd(13mg，0.015mmol)和Cs2CO3(98mg，0.30mmol)于1，4-二噁烷(8mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～5∶1梯度洗脱)纯化，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到标题产物(8mg，8.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 8.60(s，1H)，8.07(s，1H)，7.90(s，2H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19(s，2H)，6.60(s，1H)，6.41(d，J＝9.1Hz，11H)，4.04(d，J＝19.9Hz，5H)，3.80(s，3H)，3.65(d，J＝11.1Hz，2H)，3.11(d，J＝17.2Hz，5H)，2.70-2.52(m，9H)，2.40(s，2H)，2.32(s，3H)，1.87(d，J＝10.6Hz，2H)，1.54(d，J＝10.2Hz，2H)；[M+H]+＝647.5。
实施例71：N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺
步骤1：2-氯-N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺
向1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺(60mg，0.28mmol)和2，4-二氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(79mg，0.42mmol)于i-PrOH(8mL)中的溶液加入浓HCl(0.2mL)。将所得混合物在80℃下加热过夜。将有机溶剂减压去除，将残余物用饱和NaHCO3(水)溶液碱化并用DCM(2×30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～1∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(100mg，97％)。[M+H]+＝364.2。
步骤2：N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺
酰基)吲哚啉-7-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺
在N2气氛下，在圆底烧瓶中将2-氯-N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺(40mg，0.11mmol)、2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(37mg，0.12mmol)、G3 BrettPhos Pd(10mg，0.011mmol)和Cs2CO3(72mg，0.22mmol)于1，4-二噁烷(6mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～5∶1梯度洗脱)纯化，得到粗产物，将其用制备型HPLC进一步纯化，得到标题产物(12mg，17％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.17(s，1H)，8.47(s，1H)，8.14(s，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.22(s，1H)，7.13(s，1H)，7.03(s，1H)，6.61(s，1H)，6.43(d，J＝8.9Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.07(s，2H)，3.83(s，3H)，3.62(d，J＝12.0Hz，2H)，3.13(s，2H)，2.96(s，3H)，2.61(d，J＝12.6Hz，6H)，2.33(d，J＝32.7Hz，5H)，2.18(s，3H)，1.85(d，J＝12.2Hz，2H)，1.53(d，J＝11.3Hz，2H)；[M+H]+＝632.5。
实施例72：N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N6-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
步骤1：2-氯-N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-9H-嘌呤-6-胺
向1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺(100mg，0.47mmol)和2，6-二氯-9H-嘌呤(133mg，0.71mmol)于i-PrOH(10mL)中的溶液加入浓HCl(0.4mL)。将所得混合物在100℃下加热过夜。将有机溶剂减压去除，得到粗残余物，将其用饱和NaHCO3(水)溶液碱化并用DCM(2×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～10∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(120mg，70％)。[M+H]+＝365.2。
步骤2：N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N6-(1-(甲基磺
酰基)吲哚啉-7-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
在圆底烧瓶中在N2下将2-氯-N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-9H-嘌呤-6-胺(50mg，0.14mmol)、2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(49mg，0.16mmol)、G3BrettPhos Pd(13mg，0.014mmol)和Cs2CO3(91mg，0.28mmol)于无水DMF(5mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～5∶1梯度洗脱)纯化，得到粗产物，将其用制备型HPLC进一步纯化，得到标题产物(9mg，10％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 12.57(s，1H)，9.13(s，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11(d，J＝7.4Hz，1H)，6.62(d，J＝2.3Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，4.07(t，J＝7.4Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.67(d，J＝12.3Hz，2H)，3.12(t，J＝7.3Hz，2H)，3.05(s，3H)，2.63(t，J＝11.7Hz，2H)，2.51(s，4H)，2.43-2.25(m，5H)，2.17(s，3H)，1.85(d，J＝11.4Hz，2H)，1.59-1.46(m，2H)；[M+H]+＝633.5。
实施例73：5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
步骤1：2.，4，5-三氯-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在0℃下向搅拌的2，4，5-三氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(500mg，2.3mmol)和NaH(136mg，3.4mmol，矿物油中的60％分散物)于DMF(10mL)中的溶液逐滴加入SEM-Cl(564mg，3.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应用饱和NH4C1(水)溶液淬灭并用EtOAc(2×75mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～5∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(780mg，98％)。[M+H]+＝352.2。
步骤2：2，5-二氯-N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧
基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
在0℃下向搅拌的1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺(150mg，0.7mmol)和2，4，5-三氯-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(370mg，1.1mmol)于无水DMF(8mL)中的溶液逐份加入NaH(44mg，1.1mmol，矿物油中的60％分散物)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应用饱和NH4Cl(水)溶液淬灭并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～2∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(290mg，78％)。[M+H]+＝528.2。
步骤3：5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-
(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-
2，4-二胺
在圆底烧瓶中在N2下将2，5-二氯-N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(80mg，0.15mmol)、2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(52mg，0.17mmol)、G3 BrettPhos Pd(13mg，0.015mmol)和Cs2CO3(98mg，0.30mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～10∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(90mg，75％)。[M+H]+＝796.5。
步骤4：5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-
(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
在室温下向搅拌的5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(90mg，0.11mmol)于DCM(6mL)中的溶液加入TFA(3mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应物真空浓缩，得到粗中间体，使其溶于MeOH(5mL)。加入NH3.H2O溶液(0.5mL)并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂减压去除，得到粗残余物，将其用制备型HPLC纯化，得到标题产物(48mg，64％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.46(s，1H)，8.66(s，1H)，8.12(s，1H)，7.76(s，1H)，7.35(s，1H)，7.23-6.99(m，3H)，6.61(s，1H)，6.43(s，1H)，4.06(s，2H)，3.74(d，J＝37.4Hz，5H)，3.15-2.85(m，11H)，2.64(s，6H)，2.37-2.27(m，2H)，1.88(s，2H)，1.56(s，2H)；[M+H]+＝666.5。
实施例74：N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-2，4-二胺
步骤1：2-氯-N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-
胺
向1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺(100mg，0.47mmol)和2，4-二氯-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶(132mg，0.70mmol)于i-PrOH(8mL)中的溶液加入浓HCl(0.4mL)。将所得混合物在80℃下加热过夜。将有机溶剂减压去除，将残余物用饱和NaHCO3(水)溶液碱化并用DCM(2×30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～1∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(50mg，29％)。[M+H]+＝365.2。
步骤2：N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺
酰基)吲哚啉-7-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-2，4-二胺
在圆底烧瓶中在N2下将2-氯-N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-胺(50mg，0.14mmol)、2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(50mg，0.17mmol)、Pd2(dba)3(13mg，0.014mmol)、BINAP(18mg，0.028mmol)和K3PO4(88mg，0.42mmol)于甲苯(8mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物真空蒸发，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～8∶1梯度洗脱)纯化，得到产物(17mg，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 8.41(s，1H)，8.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.61(s，1H)，6.41(d，J＝8.6Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.79(s，3H)，3.66(d，J＝10.8Hz，2H)，3.10(s，2H)，3.05(s，3H)，2.74-2.53(m，10H)，2.37(d，J＝36.5Hz，5H)，2.21(s，3H)，2.03(s，2H)，1.85(d，J＝11.0Hz，2H)，1.52(d，J＝11.5Hz，2H)；[M+H]+＝633.5。
实施例75：N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺
步骤1：2-氯-N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺
在圆底烧瓶中将1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺(50mg，0.23mmol)、2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(70mg，0.35mmol)和DIEA(60mg，0.46mmol)于i-PrOH(8mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～2∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(55mg，61％)。[M+H]+＝381.1。
步骤2：N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(i-(甲基磺
酰基)吲哚啉-7-基)嗪吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺
在圆底烧瓶中在N2下将2-氯-N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(55mg，0.14mmol)、2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(50mg，0.17mmol)、Pd2(dba)3(13mg，0.014mmol)、BINAP(18mg，0.028mmol)和K3PO4(88mg，0.42mmol)于甲苯(8mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物真空蒸发，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～8∶1梯度洗脱)纯化，得到不纯产物，将其用制备型HPLC进一步纯化，得到标题产物(30mg，32％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 8.98(s，1H)，8.06(s，1H)，8.00(d，J＝7.7Hz，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.20(d，J＝12.1Hz，3H)，6.62(s，1H)，6.44(d，J＝8.3Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.80(s，3H)，3.68(d，J＝10.5Hz，2H)，3.13(s，2H)，3.07(s，3H)，2.63(t，J＝11.8Hz，2H)，2.51(s，4H)，2.34(s，5H)，2.17(s，3H)，1.85(d，J＝10.6Hz，2H)，1.53(d，J＝11.2Hz，2H)；[M+H]+＝649.4。
实施例76：N6-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺
步骤1：4，6-二氯-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
在0℃下向搅拌的4，6-二氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(800mg，4.2mmol)和DIEA(1.1g，8.4mmol)于DCM(20mL)中的溶液逐滴加入SEM-Cl(1.1g，6.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应用水淬灭并用DCM(2×75mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～10∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(1.1g，81％)。[M+H]+＝319.2。
步骤2：6-氯-N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲
基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
在圆底烧瓶中将1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺(80mg，0.38mmol)、4，6-二氯-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(179mg，0.56mmol)和DIEA(97mg，0.76mmol)于i-PrOH(10mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～2∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(150mg，81％)。[M+H]+＝495.2。
步骤3：N6-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-N4-(1-(甲基磺酰
基)吲哚啉-7-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺
在圆底烧瓶中在N2下将6-氯N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.12mmol)、4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-氟苯胺(38mg，0.12mmol)(该中间体的制备描述于WO 2020060268 A1中)、G3BrettPhos Pd(11mg，0.012mmol)和Cs2CO3(79mg，0.24mmol)于1，4-二噁烷(8mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～10∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(70mg，75％)。[M+H]+＝765.5。
步骤4：N6-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-N4-(1-(甲基磺酰
基)吲哚啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺
在室温下向搅拌的N6-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺(70mg，0.1mmol)于DCM(5mL)中的溶液加入TFA(2mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应物真空浓缩，得到中间体，使其溶于MeOH(5mL)。然后加入NH3.H2O溶液(0.5mL)并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂减压去除，得到粗残余物，将其用制备型HPLC纯化，得到标题产物(35mg，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 13.04(s，1H)，9.31(s，1H)，9.24(s，1H)，8.03(s，1H)，7.83(d，J＝14.3Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.27(dd，J＝21.6，13.8Hz，3H)，6.94(d，J＝9.3Hz，1H)，4.09(s，2H)，3.30(d，J＝9.5Hz，2H)，3.14(s，2H)，3.05(s，3H)，2.68-2.53(m，11H)，2.39(s，2H)，1.86(d，J＝11.3Hz，2H)，1.58(d，J＝11.2Hz，2H)，1.05(s，3H)；[M+H]+＝635.5。
实施例77：N2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
步骤1：4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在圆底烧瓶中将1，2-二氟-4-硝基苯(500mg，3.1mmol)、4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(915mg，3.4mmol)和K2CO3(855mg，6.2mmol)于DMF(15mL)中的混合物在80C下搅拌过夜。反应冷却至室温，将混合物倾倒至水(50mL)中并搅拌10分钟。将固体过滤并用水(30mL×2)洗涤，干燥，得到产物(750mg，58％)。[M+H]+＝409.4。
步骤2：1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌嗪
在圆底烧瓶中将4一-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(750mg，1.84mmol)于HCl/1，4-二噁烷(4M，15mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。将混合物真空蒸发，得到粗产物(560mg，99％)，其未经进一步纯化即用于下一步。[M+H]+＝309.4。
步骤3：1-乙基-4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌嗪
在圆底烧瓶中将1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌嗪(260mg，0.84mmol)、乙醛(111mg，2.52mmol)和NaOAc(207mg，2.52mmol)于DCM(20mL)和MeOH(4mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后加入NaBH3CN(156mg，2.52mmol)并在圆底烧瓶中将混合物在室温下搅拌2小时。将反应用水(50mL)淬灭并用DCM(50mL×2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～10∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(220mg，78％)。[M+H]+＝337.4。
步骤4：4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-氟苯胺
在N2下，在25℃下向1-乙基-4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌嗪(220mg，0.65mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入10％Pd/C(50mg)。并且然后混合物与H2交换两次并在H2气氛下在25℃下搅拌2小时。通过LC-MS监测反应。混合物经硅藻土垫过滤并用MeOH(20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，获得产物(190mg，95％)。[M+H]+＝307.4。
步骤5：N2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-N4-(1-(甲基磺酰
基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
在圆底烧瓶中在N2下将2-氯-N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(40mg，0.11mmol)、4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-氟苯胺(37mg，0.12mmol)、G3 BrettPhos Pd(10mg，0.011mmol)和Cs2CO3(72mg，0.22mmol)于1，4-二噁烷(6mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～5∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(10mg，14％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH11.33(s，1H)，9.03(s，1H)，8.93(s，1H)，8.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(d，J＝15.4Hz，1H)，7.31(d，J＝7.7Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.13(d，J＝6.7Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.91(s，1H)，6.21(s，1H)，4.11(s，2H)，3.28(d，J＝10.0Hz，2H)，3.12(d，J＝15.6Hz，5H)，2.61(d，J＝11.0Hz，6H)，2.46-2.22(m，7H)，1.84(d，J＝12.1Hz，2H)，1.56(d，J＝10.8Hz，2H)，1.00(d，J＝7.1Hz，3H)；[M+H]+＝634.5。
实施例78：N2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
步骤1：4-(1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物(1.2g，93％)以与实施例77步骤1中的方式类似的方式由1，2，3-三氟-5-硝基苯和4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备。[M+H]+＝427.2。
步骤2：1-(1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌嗪
标题化合物(920mg，88％)以与实施例77步骤2中的方式类似的方式由4-(1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备。[M+H]+＝327.2。
步骤3：1-(1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-乙基哌嗪
标题化合物(210mg，72％)以与实施例77步骤3中的方式类似的方式由1-(1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌嗪制备。[M+H]+＝355.2。
步骤4：4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯胺
标题化合物(170mg，81％)以与实施例77步骤4中的方式类似的方式由1-(1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-乙基哌嗪制备。[M+H]+＝325.2。
步骤5：N2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-N4-(1-(甲基磺
酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH11.41(s，1H)，9.17(s，1H)，9.08(s，1H)，8.20(d，J＝7.7，1H)，7.52(d，J＝12.5，2H)，7.25(t，J＝7.8，1H)，7.14(d，J＝7.3，1H)，7.01(s，1H)，6.23(s，1H)，4.11(t，J＝7.2，2H)，3.18-3.12(m，3H)，3.09(s，3H)，3.06(s，3H)，3.02-2.94(m，3H)，2.53(s，2H)，2.45-2.26(m，6H)，1.77(d，J＝11.3，2H)，1.51(dd，J＝21.7，10.8，2H)，0.99(t，J＝7.1，3H)；[M+H]+＝652.3。
实施例79：N2-(3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH11.33(s，1H)，9.03(s，1H)，8.93(s，1H)，8.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.87(d，J＝15.3Hz，1H)，7.31(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(t，J＝7.7Hz，1H)，7.12(d，J＝7.0Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.91(t，J＝9.7Hz，1H)，6.21(s，1H)，4.11(t，J＝6.7Hz，2H)，3.29-3.26(m，4H)，3.16-3.07(m，7H)，2.60(t，J＝10.5Hz，6H)，2.34(s，1H)，2.27(s，3H)，1.85(d，J＝10.8Hz，2H)，1.57(dd，J＝21.7，11.3Hz，2H)；[M+H]+＝620.3。
实施例80：N2-(3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77类似的程序合成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.94(d，J＝2.4Hz，1H)，7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.09(d，J＝6.9Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，6.90(d，J＝3.5Hz，1H)，6.35(d，J＝3.5Hz，1H)，4.16(t，J＝7.5Hz，2H)，3.15(t，J＝7.3Hz，2H)，3.08-2.70(m，12H)，2.67-2.51(m，7H)，1.97(d，J＝11.2Hz，2H)，1.75(d，J＝11.4Hz，2H)；[M+H]+＝636.26。
实施例81：N2-(3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH11.25(s，1H)，8.97(s，1H)，8.68(s，1H)，8.38(d，J＝7.7，1H)，7.45(s，1H)，7.33(d，J＝8.7，1H)，7.22(t，J＝7.9，1H)，7.10(d，J＝7.0，1H)，6.94(s，1H)，6.76(d，J＝8.5，1H)，6.19(s，1H)，4.10(t，J＝7.8，2H)，3.73(s，3H)，3.26-3.22(m，5H)，3.13(s，2H)，3.09(s，3H)，2.60(s，4H)，2.45(dd，J＝6.6，4.8，3H)，2.33(s，1H)，2.26(s，3H)，1.81(s，2H)，1.55(dd，J＝21.2，11.6，2H)；[M+H]+＝632.4。
实施例82：N2-(3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(s，1H)，7.44(s，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(d，J＝7.2Hz，1H)，6.93(d，J＝8.6Hz，1H)，6.87(d，J＝3.5Hz，1H)，6.32(d，J＝3.5Hz，1H)，4.16(t，J＝7.4Hz，2H)，3.14-3.11(m，4H)，3.00-2.86(m，10H)，2.65(t，J＝11.1Hz，4H)，2.57(s，3H)，2.25(s，3H)，2.00(d，J＝11.6Hz，2H)，1.72(q，J＝11.4Hz，2H)；[M+H]+＝616.31。
实施例83：N2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-N4-(4′-氟-1′-(甲基磺酰基)螺[环丁烷-1，3′-吲哚啉]-7′-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
步骤1：4′-氟-7′-硝基螺[环丁烷-1，3′-吲哚啉]
在0℃下向搅拌的4′-氟螺[环丁烷-1，3′-吲哚啉](400mg，2.26mmol)于DCM(5mL)中的溶液加入浓HNO3(0.5ml)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应用EtOAc萃取。将有机层用饱和NaHCO3(水)溶液(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～2∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(350mg，70％)。[M+H]+＝223.2。
步骤2：4′-氟-1′-(甲基磺酰基)-7′-硝基螺[环丁烷-1，3′-吲哚啉]
标题化合物(310mg，78％)以与实施例30步骤1中的方式类似的方式由逐滴4′-氟-7′-硝基螺[环丁烷-1，3′-吲哚啉]和甲烷磺酰氯制备。[M+H]+＝301.1。
步骤3：4′-氟-1′-(甲基磺酰基)螺[环丁烷-13′-吲哚啉]-7′-胺
标题化合物(270mg，91％)以与实施例30步骤2中的方式类似的方式由4′-氟-1′-(甲基磺酰基)-7′-硝基螺[环丁烷-1，3′-吲哚啉]和Pd制备。[M+H]+＝271.1。
步骤4：N-(2-氯-7H-吡咯并[23-d]嘧啶-4-基)-4′-氟-1′-(甲基磺酰基)螺[环丁
烷-13′-吲哚啉-7′-胺
标题化合物(120mg，51％)以与实施例71步骤1中的方式类似的方式由4′-氟-1′-(甲基磺酰基)螺[环丁烷-1，3′-吲哚啉]-7′-胺和2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶制备。[M+H]+＝422.2。
步骤5：N2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基-3-氟苯基)-N4-(4′-氟-1′-(甲基
磺酰基)螺[环丁烷-13′-吲哚啉-7′-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH11.45(s，1H)，9.35(s，1H)，8.93(s，1H)，8.45(d，J＝8.5，1H)，7.90(d，J＝16.1，1H)，7.33(d，J＝7.8，1H)，7.15(t，J＝8.2，1H)，7.03(s，1H)，6.96(t，J＝9.4，1H)，6.71(s，1H)，4.67(s，2H)，3.26-3.20(m，3H)，3.00(s，3H)，2.73-2.54(m，8H)，2.46-2.28(m，8H)，2.17-2.05(m，2H)，1.85(d，J＝11.3，2H)，1.57(dd，J＝21.8，12.1，2H)，1.01(t，J＝7.1，3H)；[M+H]+＝692.3。
实施例84：N2-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物(6.42mg，20％)以与实施例77步骤3中的方式类似的方式由2-氯-N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺和3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(dd，J＝15.4，2.3Hz，1H)，7.25(s，2H)，7.11(s，1H)，6.95(s，1H)，6.90(d，J＝3.6Hz，1H)，6.34(d，J＝3.5Hz，1H)，4.17(t，J＝7.5Hz，2H)，3.25-3.07(m，10H)，2.98(s，3H)，2.70(s，3H)；[M+H]+＝537.6。
实施例85：N2-(2，3-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物(4.28mg，22％)以与实施例77步骤3中的方式类似的方式由2-氯-N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺和2，3-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(该中间体根据WO 2015027222A2中所述的方式制备)制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(t，J＝8.6Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.10(s，1H)，6.90(d，J＝3.5Hz，1H)，6.77(t，J＝8.6Hz，1H)，6.33(d，J＝3.4Hz，1H)，4.16(t，J＝7.4Hz，2H)，3.22(s，4H)，3.15(t，J＝7.3Hz，2H)，3.03(s，4H)，2.98(s，3H)，2.65(s，3H)；[M+H]+＝555.6。
实施例90：N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
步骤1：2-氯-N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
向1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺(150mg，0.70mmol)和2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(158mg，0.84mmol)于i-PrOH(8mL)中的溶液加入浓HCl(0.4mL)。将所得混合物在100℃下加热过夜。将有机溶剂减压去除，将残余物用饱和NaHCO3(水)溶液碱化并用DCM(2×30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～1∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(75mg，29％)。[M+H]+＝364.2。
步骤2：N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺
酰基）吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
在圆底烧瓶中在N2下将2-氯-N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(40mg，0.11mmol)、2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(37mg，0.12mmol)、G3 BrettPhos Pd(10mg，0.011mmol)和Cs2CO3(72mg，0.22mmol)于1，4-二噁烷(6mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～5∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(8mg，12％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH11.25(s，1H)，8.99(s，1H)，8.22(d，J＝9.2Hz，1H)，7.97(d，J＝8.9Hz，1H)，7.22(s，2H)，7.10(s，1H)，6.92(s，1H)，6.62(s，1H)，6.45(d，J＝8.5Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.09(s，2H)，3.82(s，3H)，3.66(d，J＝11.0Hz，2H)，3.11(d，J＝14.0Hz，5H)，2.66-2.52(m，6H)，2.34(d，J＝27.6Hz，5H)，2.18(s，3H)，1.85(d，J＝12.2Hz，2H)，1.53(d，J＝9.6Hz，2H)；[M+H]+＝632.4。
实施例91：N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH11.25(s，1H)，9.02(s，1H)，8.18(s，1H)，7.98(s，1H)，7.24(s，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(d，J＝3.3Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.67(d，J＝4.1Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.07(s，2H)，3.79(d，J＝4.0Hz，3H)，3.14-2.96(m，10H)，2.65-2.52(m，4H)，2.32(s，4H)，2.14(dd，J＝10.4，4.0Hz，6H)，1.81(s，2H)，1.53(d，J＝21.9Hz，2H)；[M+H]+＝646.3。
实施例92：N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
步骤1：1-氟-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯
在圆底烧瓶中将5-氟-4-甲基-2-硝基苯酚(500mg，2.9mmol)、2-碘丙烷(1.0g，5.8mmol)和K2CO3(807mg，5.8mmol)于DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应倾倒至水(50mL)中并用EtOAc(2×75mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～10∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(410mg，66％)。[M+H]+＝214.2。
步骤2：1-(1-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪
在圆底烧瓶中将1-氟-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(410mg，1.9mmol)、1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(420mg，2.3mmol)和K2CO3(528mg，3.8mmol)于DMF(10mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。反应冷却至室温，将混合物倾倒至水(50mL)中并搅拌10分钟。将固体过滤并用水(2×30mL)洗涤，干燥，得到产物(320mg，44％)。[M+H]+＝377.5。
步骤3：2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺
在N2下，在25℃下向1-(1-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(320mg，0.85mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入10％Pd/C(80mg)。并且然后混合物与H2交换两次并在H2气氛下在25℃下搅拌2小时。混合物经硅藻土垫过滤并用MeOH(20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，获得产物(260mg，88％)。[M+H]+＝347.5。
步骤4：N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-
(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77类似的方法合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.27(s，1H)，9.08(s，1H)，8.18(d，J＝8.2Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.21(s，2H)，7.12(d，J＝7.3Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.69(s，1H)，6.22(s，1H)，4.54(s，1H)，4.11(s，2H)，3.11(d，J＝17.6Hz，5H)，3.02(d，J＝10.4Hz，2H)，2.59(d，J＝11.2Hz，5H)，2.33(s，6H)，2.15(d，J＝6.4Hz，6H)，1.83(d，J＝11.7Hz，2H)，1.55(d，J＝9.7Hz，2H)，1.29(d，J＝5.8Hz，6H)；[M+H]+＝674.5。
实施例93：N2-(2-乙氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
步骤1：5-氟-4-甲基-2-硝基苯酚
向3-氟-4-甲基苯酚(1g，7.9mmol)于DCM(25mL)中的溶液加入65％HNO3(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应用水(30mL)淬灭并用DCM(2×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～10∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(1.2g，88％)。[M+H]+＝172.2。
步骤2：1-乙氧基-5-氟-4-甲基-2-硝基苯
在圆底烧瓶中将5-氟-4-甲基-2-硝基苯酚(700mg，4.1mmol)、碘乙烷(1.3g，8.2mmol)和K2CO3(1.2g，8.7mmol)于DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应倾倒至水(50mL)中并用EtOAc(2×75mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～10∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(620mg，76％)。[M+H]+＝200.2。
步骤3：1-(1-(5-乙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪
在圆底烧瓶中将1-乙氧基-5-氟-4-甲基-2-硝基苯(300mg，1.5mmol)、1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(330mg，1.8mmol)和K2CO3(414mg，3.0mmol)于DMF(10mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。反应冷却至室温，将混合物倾倒至水(50mL)中并搅拌10分钟。将固体过滤并用水(2×30mL)洗涤，干燥，得到产物(260mg，48％)。[M+H]+＝363.5。
步骤4：2-乙氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺
在N2下，在25℃下向1-(1-(5-乙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(260mg，0.72mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入10％Pd/C(80mg)。并且然后混合物与H2交换两次并在H2气氛下在25℃下搅拌过夜。混合物经硅藻土垫过滤并用MeOH(20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，获得产物(210mg，88％)。[M+H]+＝333.5。
步骤5：N2-(2-乙氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-
(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77类似的方法合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.26(s，1H)，9.06(s，1H)，8.18(d，J＝7.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.27-7.18(m，2H)，7.11(d，J＝7.3Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.68(s，1H)，6.22(s，1H)，4.14-4.03(m，4H)，3.16-3.02(m，8H)，2.60(d，J＝10.7Hz，5H)，2.34(s，5H)，2.15(d，J＝10.4Hz，6H)，1.84(d，J＝11.6Hz，2H)，1.56(d，J＝11.1Hz，2H)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H)；[M+H]+＝660.5。
实施例94：N2-(5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH11.27(s，1H)，9.01(s，1H)，8.21(s，1H)，，8.06(s，1H)，7.29(s，1H)，7.20(t，J＝7.7Hz，1H)，7.10(d，J＝7.1Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.75(s，1H)，6.21(s，1H)，4.09(t，J＝7.0Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.12(dd，J＝15.7，9.6Hz，7H)，2.98(d，J＝11.3Hz，2H)，2.67(t，J＝11.2Hz，3H)，2.56(d，J＝7.6Hz，3H)，2.40-2.23(m，5H)，2.16(s，3H)，1.84(d，J＝12.1Hz，2H)，1.61-1.52(m，2H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H)；[M+H]+＝660.3。
实施例95：N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
步骤1：1-(1-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪
在圆底烧瓶中将1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(200mg，0.97mmol)、1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(196mg，1.07mmol)和K2CO3(267mg，1.94mmol)于DMF(10mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。反应冷却至室温并倾倒至水(50mL)中，用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～10∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(330mg，91％)。[M+H]+＝369.2。
步骤2：5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺
向1-(1-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(330mg，0.9mmol)于EtOH(10mL)和饱和NH4Cl(水)溶液(5mL)中的溶液加入Zn粉(580mg，9.0mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。混合物经硅藻土垫过滤并用MeOH(20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～10∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(280mg，92％)。[M+H]+＝339.2。
步骤3：N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-
(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77类似的方法合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.40(s，1H)，9.08(s，1H)，8.38(s，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.26(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(d，J＝7.3Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.79(s，1H)，6.24(s，1H)，4.10(s，2H)，3.88(s，3H)，3.29-3.23(m，3H)，3.11(d，J＝16.0Hz，5H)，2.65(d，J＝10.5Hz，8H)，2.36(d，J＝35.2Hz，5H)，1.86(s，2H)，1.60(d，J＝9.8Hz，2H)；[M+H]+＝666.5。
实施例96：N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
步骤1：9-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁
酯
在圆底烧瓶中将1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(500mg，2.4mmol)、3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(681mg，2.7mmol)和K2CO3(673mg，4.8mmol)于DMF(15mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。反应冷却至室温，将混合物倾倒至水(60mL)中并搅拌10分钟。将固体过滤并用水(30mL×2)洗涤，干燥，得到产物(950mg，89％)。[M+H]+＝440.2。
步骤2：3-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
在圆底烧瓶中将9-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(950mg，2.2mmol)于HCl/1，4-二噁烷(4M，15mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。将混合物真空蒸发，得到粗产物(730mg，99％)，其未经进一步纯化即用于下一步。[M+H]+＝340.2。
步骤3：3-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)-9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
在圆底烧瓶中将3-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(712mg，2.1mmol)、(CH2O)n(336mg)和NaOAc(516mg，6.3mmol)于DCM(25mL)和MeOH(5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后加入NaBH3CN(390mg，6.3mmol)并在圆底烧瓶中将混合物在室温下搅拌2小时。将反应用水(50mL)淬灭并用DCM(75mL×2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～10∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(750mg，98％)。[M+H]+＝354.2。
步骤4：5-氯-2-甲氧基-4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺
向3-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)-9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(680mg，1.9mmol)于EtOH(20mL)和饱和NH4Cl(水)溶液(8mL)中的溶液加入Zn粉(620mg，9.5mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。混合物经硅藻土垫过滤并用MeOH(30mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～10∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(550mg，88％)。[M+H]+＝324.2。
步骤5：N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77类似的方法合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.39(s，1H)，9.08(s，1H)，8.36(s，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(d，J＝7.1Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.85(s，1H)，6.23(s，1H)，4.10(s，2H)，3.88(s，3H)，3.11(d，J＝16.7Hz，5H)，2.91(s，4H)，2.37(s，4H)，2.22(s，3H)，1.55(d，J＝16.5Hz，8H)；[M+H]+＝651.5。
实施例97：N2-(5-氟-2-甲氧基-4-(6-甲基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
步骤1：2-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)-6-甲基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷
标题化合物(190mg，63％)以与实施例95步骤1中的方式类似的方式由1，2-二氟-4-甲氧基-5-硝基苯和2-甲基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷制备。[M+H]+＝282.1。
步骤2：5-氟-2-甲氧基-4-(6-甲基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯胺
标题化合物(165mg，85％)以与实施例95步骤2中的方式类似的方式由2-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)-6-甲基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷制备。[M+H]+＝252.1。
步骤3：N2-(5-氟-2-甲氧基-4-(6-甲基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-N4-
(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH11.31(s，1H)，9.05(s，1H)，8.14(dd，J＝16.6，12.8Hz，2H)，7.22(d，J＝9.6Hz，2H)，7.13(s，1H)，6.96(s，1H)，6.22(d，J＝8.0Hz，2H)，4.18-4.07(m，5H)，4.03(s，4H)，3.84(s，3H)，3.15-3.07(m，6H)，2.73(s，3H)；[M+H]+＝579.2。
实施例98：N2-(5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH11.38(s，1H)，9.07(s，1H)，8.25(s，1H)，8.20(d，J＝10.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(d，J＝7.3Hz，1H)，6.99-6.94(m，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，6.22-6.17(m，1H)，4.08(t，J＝7.4Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.31-3.29(m，3H)，3.11(t，J＝7.4Hz，3H)，3.07(s，3H)，2.63(t，J＝11.1Hz，2H)，2.55-2.50(m，2H)，2.39-2.21(m，5H)，2.14(s，3H)，1.82(d，J＝11.2Hz，2H)，1.55(dd，J＝19.6，11.3Hz，2H)；[M+H]+＝650.3。
实施例99：N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
步骤1：4-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶
在圆底烧瓶中在N2气氛下，将1-溴-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(300mg，1.2mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶(326mg，1.5mmol)、Pd(PPh3)4(140mg，0.12mmol)和Cs2CO3(596mg，1.8mmol)于1，4-二噁烷(20mL)和H2O(4mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～10∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(315mg，98％)。[M+H]+＝263.2。
步骤2：2-甲氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺
在N2下，在25℃下向4-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶(315mg，1.2mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入10％Pd/C(80mg)。并且然后混合物与H2交换两次并在H2气氛下在25℃下搅拌过夜。混合物经硅藻土垫过滤并用MeOH(20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，获得产物(275mg，98％)。[M+H]+＝235.2。
步骤3：N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)
吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77类似的方法合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.29(s，1H)，9.06(s，1H)，8.21(s，1H)，8.04(s，1H)，7.30(s，1H)，7.22(s，1H)，7.11(s，1H)，6.97(s，1H)，6.80(s，1H)，6.22(s，1H)，4.10(s，2H)，3.83(s，3H)，3.16-3.06(m，5H)，2.93(s，2H)，2.60(s，1H)，2.22(d，J＝21.2Hz，6H)，2.07(s，2H)，1.66(s，4H)；[M+H]+＝562.5。
实施例100：N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(2-甲基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH11.24(s，1H)，9.01(s，1H)，8.17(s，1H)，7.98(s，1H)，7.19(dd，J＝15.3，8.9Hz，2H)，7.07(s，1H)，6.92(s，1H)，6.64(s，1H)，6.18(s，1H)，4.06(s，2H)，3.78(s，3H)，3.12-3.03(m，8H)，2.68(s，5H)，2.42(s，3H)，2.11(s，3H)，1.80(s，4H)；[M+H]+＝603.3。
实施例101：N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
步骤1：1-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷
标题化合物(230mg，60％)以与实施例77步骤1中的方式类似的方式由1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷制备。[M+H]+＝280.2。
步骤2：2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯胺
标题化合物(180mg，88％)以与实施例77步骤4中的方式类似的方式由1-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷制备。[M+H]+＝250.2。
步骤3：N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物(12.52mg，23％)以与实施例77步骤5中的方式类似的方式由2-氯-N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺和2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(s，1H)，8.19(s，1H)，7.24(s，1H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，6.89(d，J＝3.5Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.33(d，J＝3.6Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.89(s，3H)，3.60-3.50(m，2H)，3.43(s，2H)，3.37(d，J＝4.9Hz，3H)，3.20-3.11(m，4H)，2.99(s，3H)，2.97(s，3H)，2.23(s，3H)，2.21-2.13(m，2H)；[M+H]+＝577.7。
实施例102：N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
步骤1：(3aR，6aS)-2-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-5-甲基八氢吡咯并[3，4-
c]吡咯
在圆底烧瓶中将1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(200mg，1.1mmol)、(3aR，6aS)-2-甲基八氢吡咯并[3，4-c]吡咯(150mg，1.2mmol)和Cs2CO3(704mg，2.2mmol)于DMF(10mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。反应冷却至室温并倾倒至水(30mL)中，用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～10∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(240mg，76％)。[M+H]+＝292.2。
步骤2：2-甲氧基-5-甲基-4-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-
基)苯胺
在N2下，在25℃下向(3aR，6aS)-2-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-5-甲基八氢吡咯并[3，4-c]吡咯(240mg，0.82mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入10％Pd/C(50mg)。并且然后混合物与H2交换两次并在H2气氛下在25℃下搅拌2小时。混合物经硅藻土垫过滤并用MeOH(20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，获得产物(210mg，97％)。[M+H]+＝262.2。
步骤3：N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2
(1H)-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77类似的方法合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.25(s，1H)，9.03(s，1H)，8.20(s，1H)，7.95(s，1H)，7.25(s，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝7.3Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.65(s，1H)，6.21(s，1H)，4.10(t，J＝7.4Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.15-3.08(m，5H)，3.02(s，2H)，2.77(dd，J＝26.1，8.7Hz，6H)，2.31(d，J＝5.5Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.17(s，3H)；[M+H]+＝589.5。
实施例103：N2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH11.26(s，1H)，9.02(s，1H)，8.26-8.14(m，1H)，7.98(s，1H)，7.24(s，1H)，7.22-7.16(m，1H)，7.12-7.05(m，1H)，6.93(s，1H)，6.67(s，1H)，6.19(s，1H)，4.08(s，2H)，3.79(s，3H)，3.12-3.02(m，7H)，2.59(s，2H)，2.25(s，7H)，2.13(s，3H)，1.83(s，2H)，1.55(t，J＝17.9Hz，2H)；[M+H]+＝591.3。
实施例104：N2-(4-(4-(二甲基氨基)环己基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物(10.32mg，18％)以与实施例77步骤5中的方式类似的方式由2-氯N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺和4-(4-(二甲基氨基)环己基)-2-甲氧基-5-甲基苯胺(该中间体根据WO 2008073687 A2中所述的方法制备)制备。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.19(d，J＝7.9Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(d，J＝6.9Hz，1H)，6.89(d，J＝3.5Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.33(d，J＝3.5Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.88(s，3H)，3.17(s，2H)，2.99(s，3H)，2.80(s，7H)，2.22(s，3H)，2.17(s，3H)，1.99(s，2H)，1.66(d，J＝7.1Hz，4H)；[M+H]+＝590.7。
实施例105：(S)-N2-(4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物(8.36mg，19％)以与实施例106步骤4中的方式类似的方式由2-氯N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺和(S)-4-(3，-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯胺制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.49(s，1H)，8.19(d，J＝4.6Hz，1H)，7.26-7.19(m，1H)，7.12(d，J＝7.4Hz，1H)，6.89(d，J＝3.6Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.33(d，J＝3.6Hz，1H)，4.18(t，J＝7.6Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.13-3.09(m，6H)，2.99(s，3H)，2.71(d，J＝18.2Hz，4H)，2.20(s，3H)，2.03(s，2H)，1.32(d，J＝6.4Hz，3H)；[M+H]+＝577.3。
实施例106：N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-((3S，5R)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
步骤1：(3S，5R)-1-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3，5-二甲基哌嗪
在圆底烧瓶中将1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(500mg，2.7mmol)、(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(370mg，3.2mmol)和K2CO3(746mg，5.4mmol)于DMF(15mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。反应冷却至室温并倾倒至水(60mL)中，用EtOAc(2×75mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到粗残余物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～10∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(750mg，99％)。[M+H]+＝280.2。
步骤2：(2S，6R)-4-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1，2，6-三甲基哌嗪
在圆底烧瓶中将(3S，5R)-1-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3，5-二甲基哌嗪(680mg，2.4mmol)、(CH2O)n(450mg)和AcOH(144mg，2.4mmol)于DCM(20mL)和MeOH(4mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后加入NaBH3CN(450mg，7.2mmol)并在圆底烧瓶中将混合物在室温下搅拌2小时。将反应用水(75mL)淬灭并用DCM(100mL×2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～10∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(580mg，81％)。[M+H]+＝294.2。
步骤3：2-甲氧基-5-甲基-4-((3S，5R)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺
在N2下，在25℃下向(2S，6R)-4-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1，2，6-三甲基哌嗪(580mg，2.0mmol)于MeOH(30mL)中的溶液加入10％Pd/C(100mg)。并且然后混合物与H2交换两次并在H2气氛下在25℃下搅拌过夜。混合物经硅藻土垫过滤并用MeOH(20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，获得产物(515mg，99％)。[M+H]+＝264.4。
步骤4：N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-((3S，5R)-3，4，5-三甲基哌嗪-1一基)苯基)-N4-
(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77步骤5类似的方法合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.28(s，1H)，9.05(s，1H)，8.18(s，1H)，8.03(s，1H)，7.23(dd，J＝17.1，9.4Hz，2H)，7.12(s，1H)，6.95(s，1H)，6.67(s，1H)，6.22(s，1H)，4.10(s，2H)，3.83(s，3H)，3.11(d，J＝15.1Hz，5H)，2.86(d，J＝10.5Hz，2H)，2.45(d，J＝11.1Hz，2H)，2.33(s，2H)，2.23(s，3H)，2.16(s，3H)，1.05(d，J＝5.6Hz，6H)；[M+H]+＝591.5。
实施例107：(R)-N2-(4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77类似的程序合成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.17(s，1H)，8.14(s，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(d，J＝6.9Hz，1H)，6.88(d，J＝3.3Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.32(d，J＝3.2Hz，1H)，4.15(t，J＝7.3Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.31(s，2H)，3.17-3.01(m，7H)，2.97(s，3H)，2.77(d，J＝12.6Hz，1H)，2.73(s，3H)，2.17(s，3H)，1.32(d，J＝5.6Hz，3H)；[M+H]+＝577.3。
实施例108：2-(4-(5-甲氧基-2-甲基-4-((4-((1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙-1-醇
步骤1：4-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在N2下将1-溴-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(500mg，2.0mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(753mg，2.4mmol)、Pd(PPh3)4(234mg，0.2mmol)和Cs2CO3(993mg，3.0mmol)于1，4-二噁烷(30mL)和H2O(6mL)中的混合物在圆底烧瓶中在80℃下搅拌2小时。将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～4∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(700mg，98％)。[M+H]+＝349.2。
步骤2：4-(4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下，在25℃下向4-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(450mg，1.3mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入10％Pd/C(100mg)。并且然后混合物与H2交换两次并在H2气氛下在25℃下搅拌过夜。混合物经硅藻土垫过滤并用MeOH(20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，获得产物(320mg，77％)。[M+H]+＝321.4。
步骤3：4-(5-甲氧基-2-甲基-4-((4-((1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)氨基)-7H-
吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在圆底烧瓶中在N2下将2-氯-N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.27mmol)、4-(4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(97mg，0.30mmol)、G3 BrettPhos Pd(30mg，0.03mmol)和Cs2CO3(180mg，0.54mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶0～1∶2梯度洗脱)纯化，得到标题产物(80mg，45％)。[M+H]+＝648.5。
步骤4：N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-
7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
在圆底烧瓶中将4-(5-甲氧基-2-甲基-4-((4-((1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.12mmol)于HCl/1，4-二噁烷(4M，10mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。将混合物真空蒸发，得到粗产物(65mg，96％)，其未经进一步纯化即用于下一步。[M+H]+＝548.5。
步骤5：2-(4-(5-甲氧基-2-甲基-4-((4-((1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)氨基)-
7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙-1-醇
在圆底烧瓶中将N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(30mg，0.05mmol)、2-溴乙-1-醇(25mg，0.2mmol)和K2CO3(14mg，0.1mmol)于DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤去除无机盐。将滤液用制备型HPLC纯化，得到标题产物(7mg，22％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.28(s，1H)，9.06(s，1H)，8.20(d，J＝8.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.29(s，1H)，7.22(t，J＝7.7Hz，1H)，7.11(d，J＝7.1Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.81(s，1H)，6.23(s，1H)，4.10(s，2H)，3.84(s，3H)，3.54(s，3H)，3.11(d，J＝16.5Hz，5H)，3.03(d，J＝10.7Hz，2H)，2.64(s，1H)，2.48-2.45(m，2H)，2.25-2.09(m，5H)，1.79-1.60(m，4H)；[M+H]+＝592.5。
实施例109：N2-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
向N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(40mg，0.07mmol)、2-(二甲基氨基)乙醛盐酸盐(26mg，0.21mmol)和AcOH(9mg，0.15mmol)于DCM(2mL)/MeOH(5mL)中的溶液加入DIEA(45mg，0.35mmol)。在室温下搅拌2分钟之后，加入NaBH3CN(22mg，0.35mmol)并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应用水淬灭并用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗残余物，将其用制备型HPLC进一步纯化，得到产物(5.5mg，12％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.28(s，1H)，9.06(s，1H)，8.18(s，1H)，8.05(s，1H)，7.29(s，1H)，7.22(s，1H)，7.11(d，J＝7.1Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.80(s，1H)，6.23(s，1H)，4.10(s，2H)，3.84(s，3H)，3.13(s，2H)，3.07(d，J＝13.6Hz，5H)，2.68(s，2H)，2.55(s，3H)，2.30(s，6H)，2.18(d，J＝18.7Hz，5H)，1.77-1.63(m，4H)；[M+H]+＝619.5。
实施例110：N2-(2-甲氧基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物(3.12mg，15％)以与实施例77步骤3中的方式类似的方式由2-氯-N-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺和2-甲氧基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.17(d，J＝7.7Hz，1H)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(d，J＝7.1Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.35(s，1H)，6.29(d，J＝3.4Hz，1H)，6.20(d，J＝8.6Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.33(s，1H)，4.17(t，J＝7.4Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.73-3.70(m，2H)，3.40(d，J＝10.8Hz，1H)，3.16(t，J＝7.1Hz，2H)，2.98(s，3H)，2.93(s，3H)，2.34(s，2H)；[M+H]+＝561.23。
实施例111：N2-(2-甲氧基-4-((1R，5S)-3-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
步骤1：(1R，5S)-8-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛
烷
标题化合物(300mg，86％)以与实施例95步骤1中的方式类似的方式由4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯和(1R，5S)-3-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷制备。[M+H]+＝278.2。
步骤2：2-甲氧基-4-((1R，5S)-3-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯胺
标题化合物(240mg，84％)以与实施例95步骤2中的方式类似的方式由(1R，5S)-8-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷制备。[M+H]+＝248.2。
步骤3：N2-(2-甲氧基-4-((1R，5S)-3-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)
苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH11.21(s，1H)，8.97(s，1H)，8.25(d，J＝7.8，1H)，7.85(d，J＝8.6，1H)，7.24-7.16(m，2H)，7.08(d，J＝6.7，1H)，6.91(s，1H)，6.48(s，1H)，6.34(d，J＝8.4，1H)，6.18(s，1H)，4.21(s，2H)，4.09(t，J＝7.2，2H)，3.79(s，3H)，3.13(d，J＝7.4，2H)，3.09(s，3H)，2.47(s，2H)，2.34(d，J＝9.8，2H)，2.09(s，3H)，1.85(dd，J＝19.9，8.0，4H)；[M+H]+＝575.3。
实施例112：N2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH11.18(s，1H)，8.95(s，1H)，8.25(d，J＝8.4，1H)，7.79(d，J＝8.9，1H)，7.24-7.13(m，2H)，7.07(d，J＝7.3，1H)，6.90(s，1H)，6.38(s，1H)，6.24(d，J＝8.5，1H)，6.18(s，1H)，4.09(t，J＝7.2，2H)，3.80(s，3H)，3.32-3.29(m，2H)，3.13(d，J＝7.4，2H)，3.08(s，3H)，2.90(s，3H)，2.43(d，J＝6.8，2H)，2.22(s，6H)；[M+H]+＝551.3。
实施例113：N2-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
步骤1：2-(4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基乙-1-胺
在圆底烧瓶中在N2下将4-氯-2-甲氧基-1-硝基苯(500mg，2.7mmol)、N，N-二甲基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-胺(780mg，2.9mmol)、Pd(PPh3)4(309mg，0.27mmol)和Cs2CO3(1.3g，4.0mmol)于1，4-二噁烷(30mL)和H2O(6mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～10∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(760mg，97％)。[M+H]+＝291.2。
步骤2：4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯胺
在N2下，在25℃下向2-(4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基乙-1-胺(760mg，2.6mmol)于MeOH(30mL)中的溶液加入10％Pd/C(200mg)。并且然后混合物与H2交换两次并在H2气氛下在25℃下搅拌过夜。混合物经硅藻土垫过滤并用MeOH(20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，获得产物(680mg，99％)。[M+H]+＝261.2。
步骤3：N2-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(1-
(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77类似的方法合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.36(s，1H)，9.07(s，1H)，8.36(d，J＝8.2Hz，1H)，8.18(d，J＝7.9Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.85(s，1H)，7.39(s，1H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.14(d，J＝7.3Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.23(s，1H)，4.20(s，2H)，4.10(t，J＝7.2Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.13(d，J＝6.7Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.68(s，2H)，2.19(s，6H)；[M+H]+＝588.5。
实施例114：N2-(2-甲氧基-4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
步骤1：3-((4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶
在圆底烧瓶中在N2下将4-氯-2-甲氧基-1-硝基苯(500mg，2.7mmol)、3-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(838mg，2.9mmol)、Pd(PPh3)4(309mg，0.27mmol)和Cs2CO3(1.3g，4.0mmol)于1，4-二噁烷(30mL)和H2O(6mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～20∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(820mg，98％)。[M+H]+＝311.2。
步骤2：2-甲氧基-4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯胺
在N2下，在25℃下向3-((4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(820mg，2.6mmol)于MeOH(30mL)中的溶液加入10％Pd/C(200mg)。并且然后混合物与H2交换两次并在H2气氛下在25℃下搅拌过夜。混合物经硅藻土垫过滤并用MeOH(20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，获得产物(735mg，99％)。[M+H]+＝281.2。
步骤3：N2-(2-甲氧基-4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-N4-(1-(甲基
磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77类似的方法合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.37(s，1H)，9.07(s，1H)，8.56(s，1H)，8.52(d，J＝3.4Hz，1H)，8.37(d，J＝8.3Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.68(d，J＝7.7Hz，1H)，7.39(s，2H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.12(dd，J＝15.4，7.7Hz，2H)，6.99(s，1H)，6.23(s，1H)，5.40(s，2H)，4.10(t，J＝7.5Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.14(t，J＝7.0Hz，2H)，3.09(s，3H)；[M+H]+＝608.5。
实施例115：N2-(2-甲氧基-4-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
步骤1：1-(2-(4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-4-甲基哌嗪
在圆底烧瓶中在N2下将4-氯-2-甲氧基-1-硝基苯(200mg，1.1mmol)、1-甲基-4-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌嗪(376mg，1.2mmol)、Pd(PPh3)4(123mg，0.11mmol)和Cs2CO3(523mg，1.6mmol)于1，4-二噁烷(20mL)和H2O(4mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～10∶1梯度洗脱)纯化，得到标题产物(255mg，69％)。[M+H]+＝346.2。
步骤2：2-甲氧基-4-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)苯胺
在N2下，在25℃下向1-(2-(4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-℃唑-1-基)乙基)-4-甲基哌嗪(255mg，0.74mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入10％Pd/C(50mg)。并且然后混合物与H2交换两次并在H2气氛下在25℃下搅拌过夜。混合物经硅藻土垫过滤并用MeOH(20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，获得产物(210mg，90％)。[M+H]+＝316.2。
步骤3：N2-(2-甲氧基-4-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-
N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77步骤5类似的方法合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.36(s，1H)，9.07(s，1H)，8.35(d，J＝8.3Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.13(s，1H)，7.85(s，1H)，7.39(s，1H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.14(d，J＝7.3Hz，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.23(s，1H)，4.21(s，2H)，4.10(s，2H)，3.93(s，3H)，3.14(s，2H)，3.09(s，3H)，2.74(d，J＝6.7Hz，2H)，2.44(s，4H)，2.32(s，4H)，2.15(s，3H)；[M+H]+＝643.5。
实施例123：N2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例001类似的程序合成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.39(s，1H)，8.27(s，1H)，8.03(s，1H)，7.20(s，1H)，7.09(s，1H)，6.87(s，2H)，6.32(s，1H)，4.16(s，2H)，3.62(s，3H)，3.11-3.08(m，7H)，2.98(s，3H)，2.72(s，3H)；[M+H]+＝520.6。
实施例124：N2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δH11.20(s，1H)，8.95(s，1H)，8.26(d，J＝7.7Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.12(t，J＝7.7Hz，1H)，7.03(d，J＝7.4Hz，1H)，6.88(d，J＝2.2Hz，1H)，6.38(d，J＝8.4Hz，1H)，6.16(s，1H)，4.49(t，J＝8.7Hz，2H)，4.05(t，J＝7.5Hz，2H)，3.15-3.03(m，9H)，2.71-2.54(m，9H)，1.99(s，2H)，1.66(dd，J＝24.2，13.1Hz，2H)；[M+H]+＝589.3。
实施例125：N2-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77中的方式类似的方式制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δH8.48(s，11H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22-7.16(m，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87(d，J＝3.6Hz，1H)，6.44(d，J＝8.7Hz，1H)，6.31(d，J＝3.6Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.64-4.57(m，7H)，4.16(t，J＝7.6Hz，2H)，3.41(d，J＝13.0Hz，2H)，3.21-3.14(m，4H)，2.98(s，4H)，2.68(t，J＝10.9Hz，3H)，2.56(s，4H)，2.01(s，2H)，1.71(d，J＝12.1Hz，2H)；[M+H]+＝644.3。
实施例134：5-溴-N4-(2，2-二甲基-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77中的程序类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMsO)δH8.82(s，1H)，8.13(s，1H)，7.86(d，J＝13.2Hz，2H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.59(d，J＝2.2Hz，1H)，6.37(d，J＝8.8Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.68(d，J＝12.4Hz，2H)，3.02-2.98(m，5H)，2.64(t，J＝11.3Hz，2H)，2.55-2.52(m，4H)，2.44-2.25(m，5H)，2.16(s，3H)，1.85(d，J＝11.9Hz，2H)，1.56-1.47(m，2H)，1.41(s，6H)。[M+H]+＝699.5。
实施例136：5-溴-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1′-(甲基磺酰基)螺[环丙烷-1，2′-吲哚啉]-7′-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例28中的程序类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH8.74(s，1H)，8.14(s，1H)，7.96(s，1H)，7.92(s，1H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，7.24(d，J＝6.7Hz，2H)，6.60(d，J＝2.4Hz，1H)，6.41(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，4.94(d，J＝6.5Hz，1H)，4.09(s，1H)，3.75(s，3H)，3.70(d，J＝12.0Hz，2H)，2.83(s，3H)，2.65(t，J＝11.2Hz，2H)，2.49-2.22(m，11H)，2.15(s，3H)，1.98-1.89(m，1H)，1.84(d，J＝12.4Hz，2H)，1.62(s，1H)，1.51(d，J＝8.6Hz，2H)。[M+H]+＝697.5。
实施例142：5-氯-N2-(3，3-二甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例30中的程序类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.96(s，1H)，8.18(s，1H)，8.01(s，1H)，7.85(s，1H)，7.68(s，1H)，7.15(d，J＝6.9Hz，2H)，6.58(s，1H)，4.13(s，2H)，4.07(t，J＝7.2Hz，2H)，3.12(t，J＝7.2Hz，2H)，3.06(s，3H)，2.94(d，J＝10.8Hz，2H)，2.66-2.53(m，5H)，2.36-2.29(m，6H)，2.17(s，3H)，1.81(d，J＝11.9Hz，2H)，1.47(d，J＝11.4Hz，2H)，1.17(s，6H)。
实施例143：5-氯-N2-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯并呋喃-7-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例30中的程序类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.98(s，1H)，8.89(s，1H)，8.11(s，1H)，7.90(d，J＝2.1Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.03(d，J＝7.3Hz，1H)，6.96(d，J＝2.2Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1H)，4.01(t，J＝7.4Hz，2H)，3.58(d，J＝11.9Hz，2H)，3.12-2.93(m，6H)，2.70(s，2H)，2.54(s，3H)，2.43-2.24(m，5H)，2.17(s，3H)，1.89(s，2H)，1.73-1.62(m，2H)。
实施例147：N2-(3-(二氟甲氧基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例94中的程序类似的程序制备。1H NMR(500MHz，MeOD)δ8.29(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝7.3Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，6.89(d，J＝3.5Hz，1H)，6.33(d，J＝3.4Hz，1H)，4.17(t，J＝7.5Hz，2H)，3.38(d，J＝11.3Hz，2H)，3.16(t，J＝7.5Hz，3H)，2.98(s，3H)，2.90-2.82(s，8H)，2.65(t，J＝11.6Hz，3H)，2.49(s，3H)，2.01(d，J＝12.4Hz，2H)，1.70(d，J＝11.1Hz，2H)。
实施例148：N2-(3-氟-5-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77中的程序类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH11.30(s，1H)，9.04(s，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.20(t，J＝7.8Hz，lH)，7.11(d，J＝7.3Hz，1H)，6.98-6.93(m，1H)，6.69(t，J＝9.0Hz，1H)，6.20(d，J＝1.9Hz，1H)，4.09(t，J＝7.4Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.12(t，J＝7.3Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.91-2.55(m，10H)，2.48-2.36(m，6H)，1.87(s，2H)，1.61(s，2H)。[M+H]+＝650.5。
实施例149：N2-(2-氟-5-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77中的程序类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMsO)δH11.26(s，1H)，8.97(s，1H)，8.31(d，J＝7.5Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(s，2H)，6.93(d，J＝2.6Hz，1H)，6.76(d，J＝12.5Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.08(s，2H)，3.70(s，3H)，3.42-3.36(m，4H)，3.12-3.06(m，5H)，2.65-2.52(m，6H)，2.40-2.22(m，6H)，1.83(s，2H)，1.56(d，J＝10.2Hz，2H)。[M+H]+＝650.5。
实施例154：N2-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77中的方式类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.39(s，1H)，9.06(s，1H)，8.72(t，J＝8.1Hz，1H)，8.45(d，J＝8.2Hz，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.34(d，J＝9.2Hz，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.24(s，1H)，4.10(t，J＝7.0Hz，2H)，3.63(d，J＝11.6Hz，2H)，3.13(t，J＝7.3Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.63(t，J＝11.7Hz，2H)，2.59-2.51(m，4H)，2.34(dd，J＝33.8，22.9Hz，5H)，2.20(s，3H)，1.86(d，J＝11.7Hz，2H)，1.59-1.48(m，2H)。[M+H]+＝603.3。
实施例181：5-溴-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1′-(甲基磺酰基)螺[环丙烷-1，3′-吲哚啉]-7′-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例28中的方式类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.82(s，1H)，8.18(s，1H)，7.87(s，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.12(t，J＝7.4Hz，1H)，6.72(d，J＝7.3Hz，1H)，6.67(s，1H)，4.03(s，2H)，3.75(s，3H)，3.29-3.23(m，3H)，3.04(d，J＝16.4Hz，5H)，2.65-2.53(m，4H)，2.41-2.25(m，4H)，2.17(s，3H)，2.06(s，3H)，1.84(d，J＝11.7Hz，2H)，1.55(q，J＝11.4Hz，2H)，1.25(s，2H)，1.06(s，2H)。[M+H]+＝711.2。
实施例182：N2-(7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77中的方式类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.22(s，1H)，8.95(s，1H)，8.35(d，J＝5.2Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.09(t，J＝7.7Hz，1H)，7.02(dd，J＝13.4，8.1Hz，2H)，6.90(d，J＝2.3Hz，1H)，6.40(d，J＝8.9Hz，1H)，6.18(s，1H)，5.90(s，2H)，4.08(t，J＝7.4Hz，2H)，3.58(d，J＝11.7Hz，2H)，3.35-3.30(m，3H)，3.13-3.05(m，5H)，2.61(t，J＝11.5Hz，2H)，2.54(s，2H)，2.40-2.25(m，4H)，2.15(s，3H)，1.84(d，J＝11.6Hz，2H)，1.52(dd，J＝20.5，11.6Hz，2H)。[M+H]+＝646.3。
实施例184：N2-(6-(4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77中的方式类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.24(s，1H)，8.98(s，1H)，8.60(s，1H)，8.42(s，1H)，8.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.91(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(d，J＝7.3Hz，1H)，6.93-6.87(m，1H)，6.77(d，J＝9.1Hz，1H)，6.18(d，J＝1.9Hz，1H)，4.19(d，J＝12.9Hz，2H)，4.10(t，J＝7.5Hz，2H)，3.24-3.19(m，2H)，3.12(t，J＝7.4Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.70(t，J＝11.6Hz，2H)，2.53(d，J＝15.7Hz，2H)，2.39-2.22(m，5H)，2.13(s，3H)，1.81(d，J＝12.2Hz，2H)，1.46-1.33(m，2H)。[M+H]+＝603.3。
实施例185：5-溴-N2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，5-二氟苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77中的方式类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.86(s，2H)，8.21(s，1H)，7.81(d，J＝7.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝13.8，7.6Hz，1H)，7.18-7.07(m，2H)，6.91(dd，J＝12.3，8.3Hz，1H)，4.04(t，J＝7.3Hz，2H)，3.25-3.17(m，3H)，3.09(t，J＝7.3Hz，2H)，3.05(s，3H)，2.62(t，J＝11.3Hz，2H)，2.51(s，4H)，2.37(d，J＝5.2Hz，2H)，2.29(dd，J＝14.3，7.1Hz，4H)，1.85(d，J＝11.9Hz，2H)，1.54(dd，J＝20.9，11.5Hz，2H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H)。[M+H]+＝691.3。
实施例186：4-(1-(3-甲氧基-4-((4-((1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-酮
标题化合物以与实施例77中的方式类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.26(s，1H)，9.00(s，1H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29-7.17(m，2H)，7.10(d，J＝7.4Hz，1H)，6.94-6.88(m，1H)，6.63(d，J＝2.3Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.19(dd，J＝3.3，1.9Hz，1H)，4.09(t，J＝7.5Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.65(d，J＝12.1Hz，2H)，3.26-3.23(m，2H)，3.14-3.08(m，7H)，2.82(s，3H)，2.75(t，J＝5.3Hz，2H)，2.63(t，J＝11.1Hz，2H)，2.37(t，J＝11.1Hz，1H)，1.88(d，J＝11.1Hz，2H)，1.53(dd，J＝20.3，11.5Hz，2H)。[M+H]+＝646.3。
实施例187：5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1′-(甲基磺酰基)螺[环丙烷-1，3′-吲哚啉]-7′-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例28中的方式类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.95(s，1H)，8.09(s，1H)，7.91(s，1H)，7.83(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.6Hz，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，6.70(d，J＝7.4Hz，1H)，6.59(d，J＝2.3Hz，1H)，6.39(dd，J＝8.8，2.2Hz，lH)，4.03(s，2H)，3.76(s，3H)，3.69(d，J＝12.3Hz，2H)，3.32-3.25(m，3H)，3.03(s，3H)，2.64(t，J＝11.4Hz，2H)，2.29(dd，J＝14.9，7.2Hz，6H)，2.14(s，3H)，1.84(d，J＝11.6Hz，2H)，1.50(td，J＝11.7，8.7Hz，2H)，1.24(t，J＝5.5Hz，2H)，1.06(q，J＝4.5Hz，2H)。[M+H]+＝653.3。
实施例188：5-氯-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1′-(甲基磺酰基)螺[环丙烷-1，3′-吲哚啉]-7′-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例28中的方式类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.97(s，1H)，8.12(s，1H)，7.88(s，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，6.72(d，J＝7.4Hz，1H)，6.67(s，1H)，4.03(s，2H)，3.76(s，3H)，3.38-3.30(m，2H)，3.04(d，J＝15.6Hz，5H)，2.59(dd，J＝23.3，12.2Hz，5H)，2.34(dd，J＝32.1，20.8Hz，4H)，2.20(s，3H)，2.07(s，3H)，1.84(d，J＝11.4Hz，2H)，1.56(td，J＝11.5，8.7Hz，2H)，1.25(t，J＝5.4Hz，2H)，1.06(q，J＝4.5Hz，2H)。[M+H]+＝667.3。
实施例189：N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77中的方式类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.24(s，1H)，8.99(s，1H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29-7.17(m，2H)，7.09(d，J＝6.7Hz，1H)，6.92(dd，J＝3.4，2.3Hz，1H)，6.61(d，J＝2.5Hz，1H)，6.44(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.19(dd，J＝3.4，1.9Hz，1H)，4.09(t，J＝7.5Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.64(d，J＝11.8Hz，2H)，3.12(t，J＝7.4Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.76-2.72(m，2H)，2.63(t，J＝11.0Hz，2H)，2.56-2.52(m，2H)，2.30(dt，J＝18.0，11.7Hz，3H)，2.18(s，3H)，1.86(d，J＝11.3Hz，2H)，1.58-1.46(m，2H)，0.57(t，J＝5.2Hz，2H)，0.32(q，J＝4.6Hz，2H)。[M+H]+＝658.3。
实施例190：N2-(4-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77中的方式类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.18(s，1H)，8.93(s，1H)，8.26(d，J＝9.2Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，6.91-6.77(m，1H)，6.44(s，1H)，6.23-6.08(m，1H)，4.31(d，J＝13.0Hz，2H)，4.09(d，J＝7.4Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.17(d，J＝4.0Hz，1H)，3.12-3.07(m，5H)，2.76(t，J＝11.7Hz，2H)，2.37(dd，J＝25.4，14.1Hz，8H)，2.15(s，3H)，1.82(d，J＝11.7Hz，2H)，1.39(dd，J＝20.5，11.9Hz，2H)。[M+H]+＝633.3。
实施例191：1-(1-(3-甲氧基-4-((4-((1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪-2-酮
标题化合物以与实施例77中的方式类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.26(s，1H)，9.00(s，1H)，8.22(d，J＝7.9Hz，1H)，7.99(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28-7.18(m，2H)，7.10(d，J＝7.3Hz，1H)，6.92(dd，J＝3.4，2.3Hz，1H)，6.64(d，J＝2.4Hz，1H)，6.47(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.19(dd，J＝3.4，1.9Hz，1H)，4.37(t，J＝12.1Hz，1H)，4.09(t，J＝7.5Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.71(d，J＝12.2Hz，2H)，3.24(d，J＝5.3Hz，2H)，3.12(t，J＝7.4Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.95(s，2H)，2.70(t，J＝11.3Hz，2H)，2.59-2.55(m，2H)，2.20(s，3H)，1.85(dt，J＝12.1，8.5Hz，2H)，1.59(d，J＝11.3Hz，2H)。[M+H]+＝646.3。
实施例192：5-溴-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例30中的方式类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.77(s，1H)，8.14(s，1H)，7.89(s，1H)，7.83(s，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.17-7.12(m，2H)，6.58(d，J＝2.3Hz，1H)，6.39(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，4.04(t，J＝7.4Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.68(d，J＝12.3Hz，2H)，3.09(t，J＝7.3Hz，2H)，3.05(d，J＝7.8Hz，3H)，2.79-2.72(m，2H)，2.66(t，J＝11.3Hz，2H)，2.57-2.53(m，2H)，2.41-2.27(m，3H)，2.19(s，3H)，1.86(d，J＝11.7Hz，2H)，1.56-1.44(m，2H)，0.58(t，J＝5.1Hz，2H)，0.32(t，J＝5.2Hz，2H)。[M+H]+＝697.2。
实施例193：5-溴-N2-(8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例51中的方式类似的方式制备。1H NMR(500MHz，MeOD)δ8.30(s，1H)，7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44(d，J＝7.3Hz，1H)，7.37-7.26(m，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.41(s，2H)，4.09(t，J＝7.5Hz，2H)，4.01-3.44(m，13H)，3.21(t，J＝7.5Hz，2H)，3.05(s，3H)，2.97(s，3H)，2.54(d，J＝9.5Hz，2H)，2.43(d，J＝11.4Hz，2H)。[M+H]+＝699.2。
实施例194：N2-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例77中的程序类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH11.22(s，1H)，8.97(s，1H)，8.60(s，1H)，8.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，2H)，7.26-7.20(m，1H)，7.10(d，J＝7.3Hz，1H)，6.91(dd，J＝3.4，2.3Hz，1H)，6.83(d，J＝9.1Hz，2H)，6.18(dd，J＝3.4，1.9Hz，1H)，4.10(t，J＝7.4Hz，2H)，3.58(d，J＝12.3Hz，2H)，3.13(t，J＝7.4Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.64-2.51(m，6H)，2.41-2.23(m，5H)，2.16(s，3H)，1.84(d，J＝11.6Hz，2H)，1.52(dd，J＝11.9，3.4Hz，2H)。[M+H]+＝602.5。
实施例195：N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例28中的程序类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH9.02(s，1H)，8.05(s，1H)，7.98(s，1H)，7.91(s，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(dd，J＝14.2，7.4Hz，2H)，6.60(s，1H)，6.42(d，J＝6.8Hz，1H)，4.05(t，J＝7.3Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.69(d，J＝12.2Hz，2H)，3.09(t，J＝7.2Hz，2H)，3.05(s，3H)，2.64(t，J＝11.3Hz，2H)，2.49-2.42(m，4H)，2.38-2.24(m，5H)，2.14(s，3H)，2.08(s，3H)，1.84(d，J＝11.3Hz，2H)，1.51(d，J＝8.8Hz，2H)。[M+H]+＝631.5。
实施例196：5-乙炔基-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
标题化合物以与实施例28中的程序类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH8.88(s，1H)，8.16(s，1H)，8.06(s，1H)，7.91(s，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.12(s，2H)，6.60(s，1H)，6.41(d，J＝8.6Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.04(s，2H)，3.76(s，3H)，3.70(d，J＝11.2Hz，2H)，3.44(d，J＝6.0Hz，1H)，3.09(s，2H)，3.03(s，3H)，2.70-2.55(m，5H)，2.45-2.28(m，5H)，2.18(s，3H)，1.85(d，J＝10.7Hz，2H)，1.51(d，J＝10.8Hz，2H)。[M+H]+＝617.5。
实施例197：5-溴-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2，4，6-三胺
标题化合物以与实施例28中的程序类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH8.54(s，1H)，8.18(s，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.11(d，J＝7.5Hz，2H)，6.65(s，1H)，6.47(s，2H)，4.05(t，J＝7.3Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.11(d，J＝6.9Hz，2H)，3.06-3.00(m，6H)，2.62-2.55(m，3H)，2.40-2.26(m，7H)，2.16(s，3H)，2.06(d，J＝6.7Hz，3H)，1.83(d，J＝11.5Hz，2H)，1.54(d，J＝8.8Hz，2H)。[M+H]+＝700.5。
生物化学EGFR抑制测定
在基于时间分辨荧光-共振能量转移(TR-FRET)方法的测定中，测试化合物对EGFR(aa668-1210，Invitrogen)、EGFR(L858R_T790M_C797S)(aa695-末端，Invitrogen)和EGFR(Del19_T790M_C797S)(aa 669-1210，自制)的激酶活性的抑制作用。将重组EGFR、EGFR(L858R_T790M_C797S)或EGFR(Del19_T790M_C797S)与化合物在含有50mM HEPES pH7.5、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.1％BSA、0.01％Tween-20的测定缓冲液中在室温下预孵育15分钟。通过加入ATP(在ATP Km浓度下)和底物生物素-聚GT(Biotin-Poly GT)起始反应。在室温下反应60分钟之后，加入终止/检测溶液。终止/检测溶液含有在含有50mM HEPESpH 7.0、800mM KF、20mM EDTA和0.1％BSA的缓冲液中的Eu3+穴状化合物缀合的小鼠单克隆抗体(PT66)抗磷酸酪氨酸和XL665缀合的抗生蛋白链菌素。将平板密封并在室温下孵育1小时，并且在PHERAstar FS平板读取器(BMG Labtech)上记录TR-FRET信号(337nm波长下激发，665nm下荧光发射与620nm下发射的比率)。基于665nm下荧光与620nm下荧光的比率计算在递增浓度化合物存在下残留的酶活性。通过Dotmatics或Graphpad Prism软件将数据拟合到四参数逻辑斯谛方程(four-parameter logistic equation)得到每种化合物的IC50。
这些生物化学EGFR酶形式化合物剂量-反应测定经由标记的聚-GT底物的磷酸化定量激酶活性。测定结果以IC50值提供。针对给定的化合物报告的IC50值越低，化合物抑制EGFR酶对聚-GT底物的激酶活性越有效。
表1.实施例1至实施例197的生物化学结果
细胞处理
在Corning 96孔平板(目录号3903)中将BaF3细胞(BaF3-WT细胞需要用PBS洗涤一次以冲洗IL-3)于细胞培养基[RPMI1640(Gibco，目录号2240089)、10％热灭活FBS(Gibco，#10099-141)，1％PS(Gibco，目录号10378)]中在90μl/孔的体积下以5000个细胞/孔接种。将BaF3细胞用在0.2％DMSO中稀释的化合物处理，根据以下方案进行稀释：(1)从5mM开始，以5倍稀释，在DMSO中制造500×储备溶液，包括总共8个剂量；(2)通过将2μl 500×储备溶液转移至98μl培养基中制造细胞培养基中的10×溶液；(3)将10μl 10×溶液加入至细胞中并且孵育48小时。
细胞抗增殖测定
在处理48小时之后，将30μl CellTiter-Glo试剂[
2.0(Promega，目录号G9242)]加入至每个孔；密封平板并且在室温下在平板振荡器上孵育2分钟；使平板在室温下孵育10分钟以稳定发光信号。在BMG PheraStar上根据发光方案记录发光。
通过以下等式计算化合物的抑制百分比：化合物的抑制百分比＝100-100×(信号-低对照)/(高对照-低对照)，其中信号＝各测试化合物组
低对照＝仅培养基组(无细胞)，指示细胞增殖完全受到抑制；
高对照＝加入了DMSO并且无化合物的细胞组，指示细胞增殖未受到抑制；
Imax是最大抑制百分比。
化合物的IC50值可以通过拟合以下等式来获得：
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+((IC50/X)^希尔斜率))
其中X和Y是已知的值，并且IC50、希尔斜率(Hillslope)、顶部和底部是通过用软件拟合获得的参数。Y是抑制百分比(由该等式计算)，X是化合物的浓度；IC50是当达到50％抑制时化合物的浓度。IC50值越小，化合物的抑制能力越强。反之，IC50值越高，化合物的抑制能力越弱；希尔斜率表示拟合曲线的斜率，一般为约1*；底部表示通过数据拟合获得的曲线的最小值，一般是0％±20％；顶部表示通过数据拟合获得的曲线的最大值，一般是100％±20％。通过用Dotmatics数据分析软件进行计算和分析来拟合实验数据。
表2.实施例1至实施例126的抗增殖结果
某些实施方案的上述实施例和描述应视为说明本发明，而不是限制如权利要求书所界定的本发明。容易理解，可以在不脱离如权利要求书中所阐述的本发明下利用以上阐述的特征的许多变化形式和组合。所有这类的变化形式意图包括在本发明的范围内。所有引用的参考文献均以引用的方式整体并入本文中。
应当理解，如果在本文提及任何现有技术的出版物，则此类提及并不构成承认该出版物形成任何国家的本领域公知常识的一部分。
Claims (28)
1.一种式(I)化合物：
或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其前药，其中：
X1为单键、NR4、O、S、S(O)、S(O)2或CH2；
Z1为N或CR9，Z2为N或CR10，Z3为N或CR11，Z4为N或CR12；
R1为-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-C(O)R1a、-P(O)R1aR1b或
R1a和R1b各独立地为H、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-OR1d、-CH2CONR1dR1e、-CH2CH2CONR1dR1e、-CH2CH2CH2CONR1dR1e、-NR1dR1e、-CH2NR1dR1e、-CH2CH2NR1dR1e、-CH2CH2CH2NR1dR1e或-NR1dCOR1e，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基R1f取代；
R1d和R1e各独立地为氢、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
R1d和R1e连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R1f取代；
R1f在每次出现时独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基(＝O)、-CN、-OR1g、-COR1g、-CO2R1g、-CONR1gR1h、-NR1gR1h、-NR1gCOR1h或-NR1gCO2R1h；或
两个R1f连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个以下取代基取代：氢、卤素、羟基、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基或-CN；
R1g和R1h各独立地为氢、卤素、羟基、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R2、R3a、R3b和R3c各为氢、卤素、-C1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、氧代基(＝O)、-OR2a、-COR2a、-CO2R2a、-CONR2aR2b、-NR2aR2b、-NR2aCOR2b或-NR2aCO2R2b，其中-C1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基R2c取代；或
(R2和R3a)连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R2c取代；或
当m≥2时，两个孪位R2连同它们所连接的原子一起形成3至12元螺环，或两个R2连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R2c取代；或
(R3a和R3b)或(R3b和R3c)连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R2c取代；
R2a和R2b各独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基R2c取代；
R2c在每次出现时独立地为卤素、氨基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基(＝O)、-CN、-OR2d、-COR2d、-CO2R2d、-CONR2dR2e、-NR2dR2e、-NR2dCOR2e或-NR2dCO2R2e；
R2d和R2e各独立地为氢、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R4和R7各独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基或环烷基，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基或环烷基每一个任选地经至少一个取代基R4a取代；
R4a独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、-CN或-OR4b；
R4b为氢、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-或-C3-6环烷基；
R5和R6独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-OR5a、-COR5a、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-NR5aR5b或-NR5aCOR5b，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基R5c取代；
R5a和R5b各独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基R5c取代；
R5c在每次出现时独立地为卤素、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
或R5和R6连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧、硫或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R56取代；
R56为氢、卤素、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-6环烷基、3至8元杂环基、-C6-12芳基、3至8元杂芳基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、氧代基(＝O)、-CN、-OR56a、-COR56a、-CO2R56a、-CONR56aR56b、-NR56aR56b或-NR56aCOR56b；
R56a和R56b各独立地为氢、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R8为卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8a或-NR8aR8b，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基R8c取代；
R8a和R8b各独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基R8d取代；或
R8a和R8b连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R8d取代；
R8c独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基(＝O)、-CN、-OR8f、-COR8f、-CO2R8f、-CONR8fR8g、-NR8fR8g或-NR8fCOR8g，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个R8e取代；或
两个R8c连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个R8e取代；
R8d和R8e各独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基(＝O)、-CN、-OR8h、-COR8h、-CO2R8h、-CONR8hR8i、-NR8hR8i或-NR8hCOR8i，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、-C1-8烷氧基或C1-8烷氧基-C1-8烷基-取代；或
两个R8e连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、-C1-8烷氧基或C1-8烷氧基-C1-8烷基-取代；
R8f、R8g、R8h和R8i各独立地为氢、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R9、R10、R11和R12各独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、-C6-12芳基、杂芳基、-CN、-OR9d、-CH2CONR9dR9e、-CH2CH2CONR9dR9e、-CH2CH2CH2CONR9dR9e、-NR9dR9e、-CH2NR9dR9e、-CH2CH2NR9dR9e、-CH2CH2CH2NR9dR9e或-NR9dCOR9e，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基R9f取代；或
(R9和R11)或(R10和R12)连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R9f取代；
R9d和R9e各独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个卤素、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、-C1-8烷氧基或C1-8烷氧基-C1-8烷基-取代；或
R9d和R9e连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R9f取代；
R9f在每次出现时独立地为氢、卤素、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、芳基、杂芳基、氧代基(＝O)、-CN、-OR9g、-COR9g、-CO2R9g、-CONR9gR9h、-NR9gR9h、-NR9gCOR9h或-NR9gCO2R9h；或
两个R9f连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个卤素、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、-C1-8烷氧基或C1-8烷氧基-C1-8烷基-取代；
R9g和R9h各独立地为氢、卤素、羟基、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
n为0、1、2或3；
m为0、1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
R1为-S(O)2R1a、-C(O)R1a或
R1a和R1b各为H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啡基、环氧乙基、环氧丁烷基、氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吡唑基、-CH2CONR1dR1e、-CH2CH2CONR1dR1e、-CH2CH2CH2CONR1dR1e、-NR1dR1e、-CH2NR1dR1e、-CH2CH2NR1dR1e或-CH2CH2CH2NR1dR1e，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啡基、环氧乙基、环氧丁烷基、氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并吡唑基每一个任选地经至少一个取代基R1f取代；
R1d和R1e各独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啡基、环氧乙基、环氧丁烷基、氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并吡唑基；或
R1f在每次出现时独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啡基、环氧乙基、环氧丁烷基、氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吡唑基或-CN，或
两个R1f连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个以下取代基取代：氢、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啡基、环氧乙基、环氧丁烷基、氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吡唑基、氧代基或-CN；
R1g和R1h各独立地为氢、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啡基、环氧乙基、环氧丁烷基、氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并吡唑基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中
R1为-S(O)2R1a、-C(O)R1a或
R1a为-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-环丙基、-叔丁基、
-CH2F、-CHF2、-CF3、-N(CH3)2、-NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2或-CH2CH2CH2N(CH3)2。
4.如权利要求1所述的化合物，其中
R2、R3a、R3b和R3c在每次出现时为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-C1-8烷基、C3-8环烷基、-CN、氧代基(＝O)、-OR2a或-COR2a，其中-C1-8烷基、C3-8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基每一个任选地经至少一个取代基R2c取代，
(R2和R3a)、两个R2、(R3a和R3b)或(R3b和R3c)连同它们所连接的原子一起形成3至8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R2c取代；
R2a独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、C3-8环烷基、3至8元杂环基、C6-12芳基或5至12元杂芳基，其中-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-或C3-8环烷基每一个任选地经至少一个取代基R2c取代；
R2c在每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、-NH2、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-C7H15、-C8H17、苯基、氧代基(＝O)、-CN、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9、-OC5H11、-OC6H13、-OC7H15、-OC8H17、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COC4H9、-COC5H11、-COC6H13、-COC7H15、-COC8H17、-CO2CH3、-CO2C2H5、-CO2C3H7、-CO2C4H9、-CO2C5H11、-CO2C6H13、-CO2C7H15或-CO2C8H17。
5.如权利要求1所述的化合物，其中
R2为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-C7H15、-C8H17、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或氧代基；或
当m≥2时，两个孪位R2连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元或6元螺环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员。
6.如权利要求1所述的化合物，其中
R2为氢、F、Cl、Br、I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或氧代基；或
当m≥2时，两个孪位R2连同它们所连接的原子一起形成螺环丙基或螺环丁基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中
R3a、R3b和R3c各为氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CN、-OR2a、-COR2a或-CO2R2a，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基每一个任选地经至少一个取代基R2c取代，
R2a各独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-或C3-8环烷基，其中-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-或C3-8环烷基每一个任选地经至少一个取代基R2c取代；
R2c在每次出现时独立地为羟基、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基或-C3-8环烷基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中
R3a、R3b和R3c各为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氨基、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-C7H15、-C8H17、苯基、氧代基(＝O)、-CN、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9、-OC5H11、-OC6H13、-OC7H15、-OC8H17、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COC4H9、-COC5H11、-COC6H13、-COC7H15、-COC8H17、-CO2CH3、-CO2C2H5、-CO2C3H7、-CO2C4H9、-CO2C5H11、-CO2C6H13、-CO2C7H15或-CO2C8H17。
9.如权利要求1所述的化合物，其中
10.如权利要求1所述的化合物，其中
R4和R7各独立地为-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-C7H15或-C8H17。
11.如权利要求1所述的化合物，其中
R5和R6独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CN、-OR5a或-NR5aR5b，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基每一个任选地经至少一个取代基R5c取代；
R5a和R5b各独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-或-C3-6环烷基，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-或-C3-6环烷基每一个任选地经至少一个取代基R5c取代；
R5c在每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基。
12.如权利要求1所述的化合物，其中
R5和R6独立地为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、
-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9、-OC5H11、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5或-N(CH3)2。
13.如权利要求1所述的化合物，其中
R5和R6连同它们所连接的原子一起形成4元、5元、6元或7元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R56取代；
R56为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-C7H15、-C8H17、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-CN、-OR56a、-COR56a或-CO2R56a，其中所述-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-C7H15、-C8H17、-C2-8烯基或-C2-8炔基每一个任选地经至少一个卤素取代。
14.如权利要求1所述的化合物，其中
15.如权利要求1所述的化合物，其中
为/>
其中*是指连接至-N(R7)-部分的位置，并且**是指连接至R8的位置。
16.如权利要求1或15所述的化合物，其中
R9、R10、R11和R12各独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、3至8元杂环基、-CN或-OR9d，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、3至8元杂环基、-C6-12芳基或5至8元杂芳基每一个任选地经至少一个取代基R9f取代；或
(R9和R11)或(R10和R12)或(R14和R15)连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R9f取代；
R9d和R9e各独立地为-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-C7H15或-C8H17；或
R9d和R9e连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R9f取代；
R9f在每次出现时独立地为氢、卤素、羟基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、3至8元杂环基、-C6-12芳基、5至8元杂芳基、氧代基(＝O)、-CN、-OR9g、-COR9g、-CO2R9g、-CONR9gR9h、-NR9gR9h、-NR9gCOR9h或-NR9gCO2R9h；
R9g和R9h各独立地为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-C7H15、-C8H17或-OH。
17.如权利要求1或15所述的化合物，其中
R9、R10、R11和R12各独立地为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-C7H15、-C8H17、-CN、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9、-OC5H11、-OC6H13、-OC7H15或-OC8H17；或
(R9和R11)或(R10和R12)连同它们所连接的原子一起形成5元、6元或7元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮或氧组成的组的额外杂原子，所述环任选地经至少一个取代基R9f取代；
R9f在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-C7H15、-C8H17、-CN、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9、-OC5H11、-OC6H13、-OC7H15或-OC8H17；或
两个R9f连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-C7H15、-C8H17、-CN、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9、-OC5H11、-OC6H13、-OC7H15或-OC8H17取代。
18.如权利要求1或15所述的化合物，其中
19.如权利要求1所述的化合物，其中
R8为-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、包含1或2个氮原子作为环成员的4至8元单环杂环基、选自由氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂螺[4.5]癸烷基、二氮杂螺[4.5]癸烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂螺[4.4]壬烷基、二氮杂螺[4.4]壬烷基、氮杂螺[3.4]辛烷基、二氮杂螺[3.4]辛烷基、氮杂螺[3.3]庚烷基或二氮杂螺[3.3]庚烷基(优选地3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基或2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)组成的组的螺杂环基、选自由氮杂双环[2.2.1]庚烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、氮杂双环[3.1.1]庚烷基、二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]辛烷基、二氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基或二氮杂双环[3.2.1]辛烷基(优选地2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)组成的组的桥连杂环基、5至8元杂芳基、-OR8a或-NR8aR8b，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、4至8元单环杂环基、螺杂环基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基R8c取代；
R8a和R8b各独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、4至8元杂环基、5至8元杂芳基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、苯基或5至8元杂芳基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、4至8元杂环基、5至8元杂芳基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、苯基或5至8元杂芳基每一个任选地经至少一个取代基R8d取代；或
R8a和R8b连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮或氧组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R8d取代；
R8c独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3至12元杂环基、5至8元杂芳基、氧代基(＝O)、-CN、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9、-OC5H11、-OC6H13、-OC7H15、-OC8H17、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COC4H9、-COC5H11、-COC6H13、-COC7H15、-COC8H17、-CONR8fR8g、-NR8fR8g或-NR8fCOR8g，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3至12元杂环基、5至8元杂芳基每一个任选地经至少一个R8e取代；或
两个R8c连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个R8e取代；
R8d和R8e各独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3至8元杂环基、苯基、5至8元杂芳基、氧代基(＝O)、-CN、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9、-OC5H11、-OC6H13、-OC7H15、-OC8H17、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COC4H9、-COC5H11、-COC6H13、-COC7H15、-COC8H17、-CO2CH3、-CO2C2H5、-CO2C3H7、-CO2C4H9、-CO2C5H11、-CO2C6H13、-CO2C7H15、-CO2C8H17、-CONR8hR8i、-NR8hR8i或-NR8hCOR8i，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3至8元杂环基、苯基、5至8元杂芳基每一个任选地经至少一个-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3至8元杂环基、苯基、5至8元杂芳基、苯基、羟基、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9、-OC5H11、-OC6H13、-OC7H15、-OC8H17或C1-8烷氧基-C1-8烷基-取代；
R8f、R8g、R8h和R8i各独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3至8元杂环基、苯基或5至8元杂芳基。
20.如权利要求1所述的化合物，其中
R8为F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡唑基、-OR8a或-NR8aR8b，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡唑基每一个任选地经至少一个取代基R8c取代；
R8a和R8b各独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基或吡唑基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基或吡唑基每一个任选地经至少一个取代基R8d取代；或
R8a和R8b连同它们所连接的原子一起形成4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮或氧组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基R8d取代；
R8c独立地为氢、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氧代基(＝O)、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡唑基、-CN、-OR8f或-NR8fR8g，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡唑基每一个任选地经至少一个R8e取代；或
两个R8c连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个R8e取代；
R8d和R8e各独立地为氢、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氧代基(＝O)、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡唑基、-CN、-OR8h或-NR8hR8i，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡唑基每一个任选地经至少一个F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基或吡唑基取代；或
两个R8e连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡唑基或-CN取代；
R8f、R8g、R8h和R8i各独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基或吡唑基。
21.如权利要求1所述的化合物，其中R8为
/>
22.如权利要求1所述的化合物，所述化合物为
23.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药，以及药学上可接受的赋形剂。
24.一种治疗涉及EGFR调节的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如权利要求1-22中任一项所述的化合物或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其前药。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述疾病为癌症，优选为胰腺癌、乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌或非小细胞肺癌。
26.如权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药用于制备供治疗会受到EGFR调节影响的疾病用的药物的用途。
27.如权利要求26所述的用途，其中所述疾病为癌症，优选为胰腺癌、乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌或非小细胞肺癌。
28.如权利要求1-22中任一项所述的化合物用于制备供治疗会受到EGFR调节影响的疾病用的PROTAC药品的用途。
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| REG | Reference to a national code |
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