CN116217480A - 一种1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1,2,3,4‑四氢异喹啉类化合物及其制备方法与应用。本发明通过将0.1～5mmol份氨基酸类药物与0.14～7mmol份氯化亚砜在甲醇中常温搅拌2～4h酯化，将酯化产物、0.12～6mmol份醛类物质、0.025～1.25mmol份催化剂加入到3～60mL份的反应溶剂中，在惰性气体保护的氛围和常温下搅拌反应24～36h，得到1,2,3,4‑四氢异喹啉类化合物。本发明的制备方法简单快捷、条件温和、成本低、反应中无金属参与、反应过程均使用安全绿色的反应溶剂，并且所得化合物是许多的分散染料和治疗各类疾病的药物例如天然海洋药物ET‑743的重要中间体。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，尤其涉及一种1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
1,2,3,4-四氢喹啉类的化合物拥有非常重要的生物活性，其同类的化合物常常被用作于多种疾病的治疗和预防中来，在许多药物化学的领域中1,2,3,4-四氢喹啉类的化合物起着关键的作用和不小的应用；并且，1,2,3,4-四氢喹啉类化合物同样还是许多的分散染料和治疗各类疾病的药物(如治疗心血管疾病类药物)的重要有机中间体。
本发明所制备的1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物同样是合成ET-743的重要中间体。Et-743是从海洋被囊动物红树海鞘发现的结构极为复杂的海洋天然产物。已获欧盟和美国批准用于晚期软组织肿瘤的治疗，成为第一个现代海洋药物。
在染料邻域1,2,3,4-四氢喹啉类的化合物作为一种偶合组分非常适合用来合成颜色较深的色彩靓丽且具有优秀色彩艳度的分散染料。
目前该类化合物的合成大多是通过多组分或多步反应并使用金属盐催化合成的，其中产生的一些主要问题在于：
(1)作为药物中间体的合成所使用的过渡金属催化剂在价格上比较昂贵并且在反应中会产生许多的金属盐以及有机废物；
(2)如Murarka等通过使用Gd(OTF)3来催化苯亚甲基丙二酸酯的分子内环化反应来合成1,2,3,4-四氢喹啉类的化合物反应中的原料复杂并且制备困难。
(3)反应在有机溶液中进行作为对人体使用的药物中间体其反应条件不够绿色无毒。
(4)反应过程中产生的副产物以及反应后处理后产生的有机废物会对环境和人体产生损害。
因此，从对人体以及环境友好的角度考虑，并且为了减少反应所带来的成本，采用廉价并且本身就能作用与人体的天然药物是十分有吸引力的，因此使用左旋多巴的前体药物左旋多巴甲酯作为原料，并且控制反应在水相中进行，同时水为副产物的反应是极其具有吸引力的。
发明内容
为克服现有技术的缺点和不足，本发明的首要目的在于提供一种1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物。
本发明的另一目的在于提供上述1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的应用。
本发明是这样实现的，一种1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物，该化合物的化学结构式如下式(I)所示：
式(I)中，R选自氢基、苯基、乙酯基或甲酯基、叔丁酯基、苄氧基、对甲氧苯基或间甲氧苯基、对硝基苯基或间硝基苯基、芳香基、环烷基、直连烷基中的任意一种。
优选地，所述芳香基为如对甲氧基苯基或对硝基苯基；所述酯基为乙酯基或叔丁酯基。
本发明进一步公开了上述1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)0.1～5.0mmol份氨基酸类药物与0.14～7.0mmol份氯化亚砜在甲醇中常温搅拌2～4h酯化，将酯化产物、0.12～6.0mmol份醛类物质、0.025～1.25mmol份催化剂加入到3～60mL份的反应溶剂中，在惰性气体保护的氛围和常温下搅拌反应24～36h。
(2)TLC监测反应完全后，使用乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液萃取，除去反应液中的反应溶剂和反应生成的不可溶盐，再通过薄层层析法/柱层析法纯化，得到1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物。
优选地，在步骤(1)中，所述氨基酸类药物为芳香族氨基酸；
所述醛类物质为芳香醛、乙醛酸酯、直链醛中的任意一种；
所述催化剂为路易斯酸、金属催化剂、弱酸溶液中的任意一种；
所述反应溶剂为水相溶剂、有机溶剂中的任意一种。
优选地，在步骤(1)中，所述芳香族氨基酸为左旋多巴。
优选地，在步骤(1)中，所述醛类物质为苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、间甲氧基苯甲醛、对硝基苯甲醛、间硝基苯甲醛、乙醛酸乙酯、乙醛酸叔丁酯、苄氧基乙醛、3-三甲基甲硅烷基丙炔醛中的任意一种。
优选地，在步骤(1)中，所述路易斯酸为三(五氟苯基)硼烷、三氟化硼中的任意一种。
优选地，在步骤(1)中，所述水相溶剂为磷酸盐缓冲溶液(PH6.0)；有机溶剂为二氯甲烷。
优选地，在步骤(1)中，在氮气气体氛围和常温条件下搅拌反应24～36h，得到反应液。
优选地，在步骤(2)中，使用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取反应，真空旋转蒸发器除去乙酸乙酯，所述展开剂体系为石油醚：乙酸乙酯＝3：1。
本发明进一步公开了上述1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物在制备生物和药物分子中间体中的应用。
本发明克服现有技术的不足，提供一种1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物及其制备方法与应用。本发明制备方法包括步骤：
通过将氨基酸与氯化亚砜在甲醇中常温搅拌2～4h酯化，将酯化产物、醛类物质、催化剂加入到反应溶剂中，在惰性气体的保护氛围以及常温条件下搅拌反应24～36h，得到反应液。
以一类实施方式为例，其反应的化学方程式为：
该反应式中，化合物1是左旋多巴；化合物2是醛类物质，R选自氢基、苯基、乙酯基或甲酯基、叔丁酯基、苄氧基、对甲氧苯基或间甲氧苯基、对硝基苯基或间硝基苯基、芳香基、环烷基、直连烷基中的任意一种；
化合物3为路易斯酸；
化合物4为酸性反应溶剂；化合物5为1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物。
(2)除去所述反应液的反应溶剂，再通过薄层层析法/柱层析法纯化，得到1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物。
本发明采用一锅法实现左旋多巴的酯化以及成环反应，本反应的机理为Pictet-Spengler反应，β-芳香乙胺与醛在酸性的条件下脱水缩合成为亚胺(Schiff碱)然后亚胺质子化以后形成亚胺离子，亚胺离子作为亲电试剂对芳环进行亲电芳香取代反应发生环化，β-芳香乙胺先进攻醛或酮的羰基碳原子，形成具有四面体结构的中间体，脱水得到Schiff碱,Schiff得质子自身芳香性被破坏，同时进行6-endo-trig环化。随后芳基失去质子，芳香性得以恢复，生成四氢异喹啉化合物。其中我们选择三(五氟苯基)硼烷作为催化剂，同时使用PH6.0的磷酸盐缓冲溶液来提供酸性条件，作为无金属的水相反应该反应对环境和人体无毒无害更加绿色安全。
相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：
(1)本反应所用的原料是市售的左旋多巴药物，左旋多巴作为本身可以作用于人体的药物具有价格低廉、无毒无害、绿色安全等的特点，其中作为成环反应底物的醛类物质选择范围广泛，可以是各类芳香醛、乙醛酸酯、直链醛，并且该反应作为常温反应其反应条件温和、制备过程简单、操作便捷，而且以水相作为反应溶剂使得反应对环境更加友好，绿色环保。此外，本发明操作方便，并且所得副产物对生态环境并无污染。所用催化剂为非金属催化剂无毒无害常用来制备金属络合物和聚合催化剂。
(2)本发明1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物在药物化学领域起着关键的作用和不小的应用，是许多的分散染料和治疗各类疾病的药物(如治疗心血管疾病类药物)的重要有机中间体。
附图说明
图1是本发明实施例1中化合物3的核磁共振氢谱图；
图2是本发明实施例1中化合物3的核磁共振碳谱图；
图3是本发明实施例2中化合物5的核磁共振氢谱图；
图4是本发明实施例2中化合物5的核磁共振碳谱图；
图5是本发明实施例3中化合物7的核磁共振氢谱图；
图6是本发明实施例3中化合物7的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
(1)在10ml圆底烧瓶中，先加入0.5mmol左旋多巴、0.7mmol氯化亚砜、5ml甲醇,在室温下充分搅拌反应2h，然后使用旋转蒸发器直接旋干除去反应液中的甲醇，再加入0.125mmol三(五氟苯基)硼烷、0.6mmol乙醛酸乙酯、5ml(PH6.0)磷酸盐缓冲溶液，在氮气环境下室温搅拌反应24h，反应方程式为：
(2)TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系(石油醚/乙酸乙酯(质量比)＝3/1)，产物为淡黄色液体化合物3，收率63％。
(3)由于化合物3产生了新的手性中心，通过GC-MS仪以及HPLC检测可以判断出两种手性异构体的比例为
对化合物3进行表征，结果如图1～2所示，表征结果表明化合物3为1-乙基-3-甲基-7,8-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1,3-二羧酸盐。
实施例2
(1)在10ml圆底烧瓶中，先加入0.5mmol左旋多巴、0.7mmol氯化亚砜、5ml甲醇,在室温下充分搅拌反应2h，然后使用旋转蒸发器直接旋干除去反应液中的甲醇，再加入0.125mmol三(五氟苯基)硼烷、0.6mmol苯甲醛、5ml(PH6.0)磷酸盐缓冲溶液，在氮气环境下室温搅拌反应24h，反应方程式为：
(2)TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系(石油醚/乙酸乙酯(质量比)＝3/1)，产物为淡黄色液体化合物5，收率60％。
(3)由于化合物5产生了新的手性中心，通过GC-MS仪以及HPLC检测可以判断出两种手性异构体的比例为
对化合物5进行表征，结果如图3～4所示，表征结果表明化合物5为甲基-7,8-二羟基-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸盐。
实施例3
(1)在10ml圆底烧瓶中，先加入0.5mmol左旋多巴、0.7mmol氯化亚砜、5ml甲醇,在室温下充分搅拌反应2h，然后使用旋转蒸发器直接旋干除去反应液中的甲醇，再加入0.125mmol三(五氟苯基)硼烷、0.6mmol对甲氧基苯甲醛、5ml(PH6.0)磷酸盐缓冲溶液，在氮气环境下室温搅拌反应24h，反应方程式为：
(2)TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系(石油醚/乙酸乙酯(质量比)＝3/1)，产物为淡黄色液体化合物7，收率62％。
(3)由于化合物7产生了新的手性中心，通过GC-MS仪以及HPLC检测可以判断出两种手性异构体的比例。
对化合物7进行表征，结果如图5～6所示，表征结果表明化合物7为甲基-7,8-二羟基-1-(3-甲氧苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸盐。
实施例4
(1)在10ml圆底烧瓶中，先加入0.5mmol左旋多巴、0.7mmol氯化亚砜、5ml甲醇,在室温下充分搅拌反应2h，然后使用旋转蒸发器直接旋干除去反应液中的甲醇，再加入0.125mmol三(五氟苯基)硼烷、0.6mmol苄氧基乙醛、5ml(PH6.0)磷酸盐缓冲溶液，在氮气环境下室温搅拌反应24h。
(2)TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系(石油醚/乙酸乙酯(质量比)＝3/1)，产物为淡黄色液体化合物9，收率54％。
(3)由于化合物9产生了新的手性中心，通过GC-MS仪以及HPLC检测可以判断出两种手性异构体的比例为
实施例5
(1)在10ml圆底烧瓶中，先加入0.5mmol左旋多巴、0.7mmol氯化亚砜、5ml甲醇,在室温下充分搅拌反应2h，然后使用旋转蒸发器直接旋干除去反应液中的甲醇，再加入0.125mmol三(五氟苯基)硼烷、0.6mmol乙醛酸叔丁酯、5ml(PH6.0)磷酸盐缓冲溶液，在氮气环境下室温搅拌反应24h，反应方程式为：
(2)TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系(石油醚/乙酸乙酯(质量比)＝3/1)，产物为淡黄色液体化合物11，收率67％。
(3)由于化合物11产生了新的手性中心，通过GC-MS仪以及HPLC检测可以判断出两种手性异构体的比例为
实施例6
(1)在10ml圆底烧瓶中，先加入0.5mmol左旋多巴、0.7mmol氯化亚砜、5ml甲醇,在室温下充分搅拌反应2h，然后使用旋转蒸发器直接旋干除去反应液中的甲醇，再加入0.125mmol三(五氟苯基)硼烷、0.6mmol对硝基苯甲醛、5ml(PH6.0)磷酸盐缓冲溶液，在氮气环境下室温搅拌反应24h，反应方程式为：
(2)TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系(石油醚/乙酸乙酯(质量比)＝3/1)，产物为淡黄色液体化合物13，收率56％。
(3)由于化合物13产生了新的手性中心，通过GC-MS仪以及HPLC检测可以判断出两种手性异构体的比例为
实施例7
(1)在10ml圆底烧瓶中，先加入0.5mmol左旋多巴、0.7mmol氯化亚砜、5ml甲醇,在室温下充分搅拌反应2h，然后使用旋转蒸发器直接旋干除去反应液中的甲醇，再加入0.125mmol三(五氟苯基)硼烷、0.6mmol对甲氧基苯甲醛、5ml(PH6.0)磷酸盐缓冲溶液，在氮气环境下室温搅拌反应24h，反应方程式为：
(2)TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系(石油醚/乙酸乙酯(质量比)＝3/1)，产物为淡黄色液体化合物15，收率50％。
(3)由于化合物15产生了新的手性中心，通过GC-MS仪以及HPLC检测可以判断出两种手性异构体的比例为
实施例8
(1)在10ml圆底烧瓶中，先加入0.5mmol左旋多巴、0.7mmol氯化亚砜、5ml甲醇,在室温下充分搅拌反应2h，然后使用旋转蒸发器直接旋干除去反应液中的甲醇，再加入0.125mmol三(五氟苯基)硼烷、0.6mmol邻碘苯甲醛、5ml(PH6.0)磷酸盐缓冲溶液，在氮气环境下室温搅拌反应24h，反应方程式为：
(2)TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系(石油醚/乙酸乙酯(质量比)＝3/1)，产物为褐色液体化合物17，收率46％。
(3)由于化合物17产生了新的手性中心，通过GC-MS仪以及HPLC检测可以判断出两种手性异构体的比例为
实施例9
(1)在10ml圆底烧瓶中，先加入0.5mmol左旋多巴、0.7mmol氯化亚砜、5ml甲醇,在室温下充分搅拌反应2h，然后使用旋转蒸发器直接旋干除去反应液中的甲醇，再加入0.125mmol三(五氟苯基)硼烷、0.6mmol 3-三甲基甲硅烷基丙炔醛、5ml(PH6.0)磷酸盐缓冲溶液，在氮气环境下室温搅拌反应24h，反应方程式为：
(2)TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系(石油醚/乙酸乙酯(质量比)＝3/1)，产物为淡黄色液体化合物19，收率67％。
(3)由于化合物19产生了新的手性中心，通过GC-MS仪以及HPLC检测可以判断出两种手性异构体的比例为
实施例10～14
实施例10～14与实施例1基本相同，差别之处在于如下表1所示：
表1差别比较
| 实施例编号 | 添加剂 | 醛 | 反应溶剂 | 产率 |
| 实施例1 | 三(五氟苯基)硼烷 | 间硝基苯甲醛 | DCM | 52％ |
| 实施例10 | 三(五氟苯基)硼烷 | 对羟基苯甲醛 | P-buffer(6.0) | 63％ |
| 实施例11 | 三(五氟苯基)硼烷 | 间羟基苯甲醛 | P-buffer(6.0) | 58％ |
| 实施例12 | 三(五氟苯基)硼烷 | 乙醛酸甲酯 | DCM | 65％ |
| 实施例13 | 三(五氟苯基)硼烷 | 对碘苯甲醛 | P-buffer(6.0) | 47％ |
| 实施例14 | 三(五氟苯基)硼烷 | 甲氧基乙醛 | P-buffer(6.0) | 62％ |
应用实施例
本发明根据上述实施例1中所制得的1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物，是进行合成ET-743天然产物的重要中间体。Et-743是从海洋被囊动物红树海鞘发现的结构极为复杂的海洋天然产物。
通过该产物合成ET-743的全合成步骤如下
(1)通过将左旋多巴(1mol)用氯化亚砜(0.34ml/mol)脂化后用左旋多巴甲酯(1mol)与乙醛酸乙脂(0.5ml/mol)等醛类物质进行成环反应，反应方程式为：
TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，柱层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系，产物为黄色油状液体3，收率为63％。
(2)成环后对成环的产物3使用碳酸铯(0.49g/mol)和溴氯甲烷(0.1ml/mol)将苯环上的羟基进行保护，反应方程式为：
TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，柱层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系，产物为黄色油状液体21，收率为66％。
(3)通过将左旋多巴酯化后得到左旋多巴甲酯，再用Boc氨基保护基团在碱性环境中在氨基上上一个Boc基团，反应方程式为：
TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，柱层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系，产物为黄色油状液体23，收率为72％。
(4)然后使用氢化钠(0.16g/mol)与左旋多巴甲酯(1mol)反应15min使其拔去氨基上的H原子，后再用碘甲烷(0.246ml/mol)将苯环上的两个羟基变为甲氧基的同时取代氨基上的H原子，反应方程式为：
TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，柱层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系，产物为黄色油状液体24，收率为65％。
(5)最后用一水合氢氧化锂(0.084g/mol)将酯基水解变为羧基，使得产物产物2中的氨基可以进行酸氨缩合完成多肽偶联反应，反应方程式为：
TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，柱层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系，产物为白色固体25，收率为57％。
(6)然后将化合物25与化合物28使用BOP卡特缩合剂进行多肽偶联反应，反应方程式为：
TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，柱层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系，产物为黄色油状液体28，收率为73％。
(7)最后再通过后续进一步的合成修饰逐步合成出我们想要的ET-743。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物，其特征在于，该化合物的化学结构式如下式(I)所示：
式(I)中，R选自氢基、苯基、乙酯基或甲酯基、叔丁酯基、苄氧基、对甲氧苯基或间甲氧苯基、对硝基苯基或间硝基苯基、芳香基、环烷基、直连烷基中的任意一种。
2.如权利要求1所述的1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物，其特征在于所述芳香基为如对甲氧基苯基或对硝基苯基；所述酯基为乙酯基或叔丁酯基。
3.权利要求1或2所述的1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)0.1～5mmol份氨基酸类药物与0.14～7mmol份氯化亚砜在甲醇中常温搅拌2～4h酯化，将酯化产物、0.12～6mmol份醛类物质、0.025～1.25mmol份催化剂加入到3～60mL份的反应溶剂中，在惰性气体保护的氛围和常温下搅拌反应24～36h。
(2)TLC监测反应完全后，使用乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液萃取，除去反应液中的反应溶剂和反应生成的不可溶盐，再通过薄层层析法/柱层析法纯化得到1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物。
4.如权利要求3所述的1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，
所述氨基酸类药物为芳香族氨基酸；
所述醛类物质为芳香醛、乙醛酸酯、直链醛中的任意一种；
所述催化剂为路易斯酸、金属催化剂、弱酸溶液中的任意一种；
所述反应溶剂为水相溶剂、有机溶剂中的任意一种。
5.如权利要求4中所述制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述芳香族氨基酸为左旋多巴。
6.如权利要求4中所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述醛类物质为苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、间甲氧基苯甲醛、对硝基苯甲醛、间硝基苯甲醛、乙醛酸乙酯、乙醛酸叔丁酯、苄氧基乙醛、3-三甲基甲硅烷基丙炔醛中的任意一种。
7.如权利要求4中所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述路易斯酸为三(五氟苯基)硼烷、三氟化硼中的任意一种。
8.如权利要求4中所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述水相溶剂为磷酸盐缓冲溶液(PH 6.0)；有机溶剂为二氯甲烷。
9.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在氮气气体氛围和常温条件下搅拌反应24～36h，得到反应液。
10.权利要求1或权利要求2所述的1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物在制备生物和药物分子中间体中的应用。
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|---|---|---|---|---|
| CN117511539A (zh) * | 2023-11-17 | 2024-02-06 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种手性绿色荧光硅纳米颗粒的制备及在识别检测谷氨酸对映体中的应用 |
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2022
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