CN116217356A - Pet前体关键中间体的异构体的合成方法及其用途 - Google Patents

Pet前体关键中间体的异构体的合成方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本申请提供一种PET试剂前体关键中间体的异构体的合成方法和用途，具体地，提供式(I)化合物及其合成方法和用途。本申请提供了全新的合成PET试剂前体关键中间体异构体的方法，且具有操作简单、使用试剂毒性低和危险性低等优点。

Description

PET前体关键中间体的异构体的合成方法及其用途
本案是申请日为2022年9月6日，发明名称为PET前体关键中间体的异构体的合成方法及其用途，申请号为202211085636.1的案件的分案申请。
技术领域
本申请属于生物医药领域，具体涉及一种PET前体关键中间体的异构体的合成方法及其用途。
背景技术
PET(正电子发射型计算机断层显像)是核医学领域比较先进的临床检查影像技术。其大致方法是，将某种物质，一般是生物生命代谢中必须的物质，如：葡萄糖、蛋白质、核酸、脂肪酸，标记上短寿命的放射性核素(如18F，11C等)，注入人体后，通过对于该物质在人体组织中的聚集情况检测，来反映生命代谢活动的情况，从而达到诊断的目的。
心肌的基础有氧代谢中，70％的ATP由脂肪酸的β-氧化产生，因此脂肪酸或者修饰的脂肪酸是合适的心脏正电子发射型计算机断层显像试剂。由于未修饰的脂肪酸的代谢速度过快而将放射性原子更多的富集在肝脏或者肺脏，而非富集在诊断所需部位，修饰的脂肪酸具有更大的诊断学价值。[18F]CardioPET是一种创新的PET试剂，目前正在进行临床二期阶段的研究工作。其特点是在CH2CO2H基团处引入环丙烷环，使其吸收和富集行为类似于脂肪酸，但难以进行β-氧化，因此可以滞留在心肌细胞内，进而可以因18F的衰变而产生正电子，通过PET-CT形成医学可用的影像，以研究心脏的代谢和疾病诊断，特别是冠心病。式(I)化合物可与经同位素照射产生的K18F发生取代反应、水解反应后，经半制备色谱纯化得到式(a)化合物后用于诊断用途(参考文献：US7790142，US2004253177)
Figure BDA0004074352630000011
Figure BDA0004074352630000021
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本申请提供一种PET试剂前体关键中间体异构体的合成方法。
具体来说，本申请涉及如下方面：
1.一种使用化合物4制备式(I)化合物的方法，其中
所述式(I)化合物如下所示：
Figure BDA0004074352630000022
化合物4如下所示：
Figure BDA0004074352630000023
其中，X为保护基，优选地，X选自苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基；更优选地，X为苄基；
Y为保护基，优选地，Y选自叔丁基二甲基硅基、苄基、三甲基硅基、对甲氧基苄基、2-四氢吡喃基，优选为2-四氢吡喃基。
2.根据项1所述的方法，其包括将化合物4还原，得到化合物5的步骤：
Figure BDA0004074352630000024
优选地，还原反应在催化剂的存在下在溶剂中进行，
其中溶剂选自正己烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、正庚烷，优选为正己烷，催化剂选自林德拉催化剂、Pt、铜-钯，优选为林德拉催化剂。
3.根据项2所述的方法，其包括将化合物5脱保护基，得到化合物6的步骤：
Figure BDA0004074352630000031
优选地，使用选自以下的含水试剂进行脱保护基反应：磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、三氟化硼乙醚、醋酸、磷酸或甲酸，优选为对甲苯磺酸。
4.根据项3所述的方法，其包括将化合物6经过环化反应得到所述式(I)化合物的步骤：
Figure BDA0004074352630000032
优选地，环化反应在环化试剂的存在下在溶剂中进行，
其中，环化试剂选自二碘甲基锌、(碘甲基)三氟硼酸钾、氯碘甲烷、二碘甲烷，优选为二碘甲烷，
溶剂选自正己烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、1,4-二氧六环，优选为四氢呋喃。
5.根据项1所述的方法，其还包括将化合物3经过取代反应转化为化合物4的步骤：
Figure BDA0004074352630000033
其中，Z选自溴、碘，优选为碘，
优选地，化合物3与保护基Y保护的2-丙炔-1-醇进行反应得到化合物4。
6.根据项5所述的方法，其还包括将化合物2进行Appel反应转化为化合物3的步骤：
Figure BDA0004074352630000041
优选地，使用卤代试剂进行Appel反应，
卤代试剂选自四溴化碳、溴、碘，优选为碘。
7.根据项6所述的方法，其还包括将化合物1进行Brown硼氢化-氧化反应转化为化合物2的步骤：
Figure BDA0004074352630000042
优选地，Brown硼氢化-氧化反应在氧化剂的存在下在溶剂中进行，
氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧化氢、过氧三氟乙酸、过氧苯甲酸，优选为过氧化氢，
溶剂选自二甘醇二甲醚、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环，优选为四氢呋喃。
8.一种式(I)化合物，所述式(I)化合物如下所示：
Figure BDA0004074352630000043
其中，X为保护基，优选地，X选自苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基；更优选地，X为苄基。
9.根据项8所述的化合物，其通过项1-8中任一项所述的制备方法制备得到。
10.式(I)化合物在制备心肌显影剂中的用途，
所述式(I)化合物如下所示：
Figure BDA0004074352630000044
其中，X为保护基，优选地，X选自苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基；更优选地，X为苄基。
11.根据项10所述的用途，其特征在于，所述心肌显影剂是式(a)化合物
Figure BDA0004074352630000051
本申请提供了全新的合成PET前体关键中间体异构体的方法，且具有操作简单、使用试剂毒性低和危险性低等特点。本申请进一步发现式(I)化合物同样可以用于制备心肌显影剂，为其应用提供了一种途径。
附图说明
图1为正常大鼠心肌显像图；
图2为大鼠梗死心肌显像图。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本申请，应当理解，实施例仅用于进一步说明和阐释本申请，并非用于限制本申请。
除非另外定义，本说明书中有关技术的和科学的术语与本领域内的技术人员所通常理解的意思相同。虽然在实验或实际应用中可以应用与此间所述相似或相同的方法和材料，本文还是在下文中对材料和方法做了描述。在相冲突的情况下，以本说明书包括其中定义为准，另外，材料、方法和例子仅供说明，而不具限制性。以下结合具体实施例对本申请作进一步的说明，但不用来限制本申请的范围。
如上所述，在PET试剂前体的制备过程中，需要严格控制杂质的含量，即式(1)化合物的含量。而现有技术中，还没有相关的方法来制备式(I)化合物。
本申请的目的在于提供式(I)化合物的制备方法，
Figure BDA0004074352630000052
本申请的方法使用化合物4作为原料，制备得到式(I)化合物。化合物4如下所示：
Figure BDA0004074352630000061
其中，X为保护基，优选地，X选自苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基；更优选地，X为苄基；
Y为保护基，优选地，Y选自叔丁基二甲基硅基、苄基、三甲基硅基、对甲氧基苄基、2-四氢吡喃基，优选为2-四氢吡喃基。
“保护基”是指能够与官能团共价结合，使其免受化学反应影响，并可以在反应完成后除去以恢复所述官能团的基团。
进一步地，本申请的方法还包括将化合物4还原，得到化合物5的步骤，其中化合物5为顺式烯烃。化合物4经过还原反应得到化合物5的流程如下所示：
Figure BDA0004074352630000062
“还原反应”是指在本申请化合物中引入氢或脱去氧的反应。具体到本申请中为在化合物4中引入氢的反应。
在本申请中，还原反应在催化剂的存在下在溶剂中进行。
在一个具体的实施方式中，溶剂选自正己烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、正庚烷，优选为正己烷。催化剂选自林德拉催化剂、Pt、铜-钯，优选为林德拉催化剂。
进一步地，本申请的方法还包括将化合物5脱保护基，得到化合物6的步骤。化合物5脱保护基得到化合物6的流程如下所示：
Figure BDA0004074352630000063
“脱保护基反应”是指除去保护基以恢复羟基官能团的反应。脱保护基的反应条件是本领域技术人员所熟知的。
在一个具体的实施方式中，使用选自以下的含水试剂进行脱保护基反应：磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、三氟化硼乙醚、醋酸、磷酸或甲酸，优选为对甲苯磺酸。
进一步地，本申请的方法还包括将化合物6经过环化反应得到所述式(I)化合物的步骤，其中所述式(I)化合物为所述式(I)化合物。将化合物6经过环化反应得到所述式(I)化合物的流程如下所示：
Figure BDA0004074352630000071
“环化反应”是指是有机化合物分子中形成新的碳环或杂环的反应，也称闭环或成环缩合。在形成碳环时，是以形成碳—碳键来完成环合反应的；在形成含有杂原子的环状结构时，它可以是以形成碳—碳键的方式来完成环合反应，也可以是以形成碳—杂原子键(C-N、C-O、C-S键等)来完成环合反应，有时也可以是在两个杂原子之间成键(N-N、N-S键等)来完成环合反应。
环化反应在环化试剂的存在下在溶剂中进行。
在一个具体的实施方式中，环化试剂选自二碘甲基锌、(碘甲基)三氟硼酸钾、氯碘甲烷、二碘甲烷，优选为二碘甲烷。溶剂选自正己烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、1,4-二氧六环，优选为四氢呋喃。
进一步地，本申请还包括将化合物3经过取代反应转化为化合物4的步骤。将化合物3经过取代反应转化为化合物4的流程如下所示：
Figure BDA0004074352630000072
其中，Z选自溴、碘，优选为碘。
“取代反应”是指是化合物或有机物分子中任何一个原子或原子团被试剂中同类型的其它原子或原子团所替代的反应。取代反应可以使用多种本领域熟知的试剂实现。
优选地，化合物3与保护基Y保护的2-丙炔-1-醇进行反应得到化合物4，
如上所述，Y选自叔丁基二甲基硅基、苄基、三甲基硅基、对甲氧基苄基、2-四氢吡喃基，优选为2-四氢吡喃基。
进一步地，本申请还包括将化合物2进行Appel反应转化为化合物3的步骤。将化合物2进行Appel反应转化为化合物3的流程如下所示：
Figure BDA0004074352630000081
优“Appel反应”是指使用卤代试剂将伯醇和仲醇转化为烷基氯代物。该反应是用于引入卤原子的较温和方法。
在一个具体的实施方式中，卤代试剂选自四溴化碳、溴、碘甲烷、碘，优选为碘。
进一步地，本申请还包括将化合物1进行Brown硼氢化-氧化反应转化为化合物2的步骤。将化合物1进行Brown硼氢化-氧化反应转化为化合物2的流程式如下所示：
Figure BDA0004074352630000082
“Brown硼氢化-氧化反应”是指硼烷对烯烃从位阻小的碳进行协同顺式加成得到有机硼加成产物，然后在碱性条件下氧化得到醇的反应。Brown硼氢化-氧化反应在氧化剂的存在下在溶剂中进行。
在一个具体的实施方式中，氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧化氢、过氧三氟乙酸、过氧苯甲酸，优选为过氧化氢。溶剂选自二甘醇二甲醚、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环，优选为四氢呋喃。
在一个具体的实施方式中，本申请提供一种制备式(I)化合物的方法，其包括如下步骤：
将化合物1进行Brown硼氢化-氧化反应转化为化合物2，
将化合物2进行Appel反应转化为化合物3，
将化合物3经过取代反应转化为化合物4，
将化合物4还原，得到化合物5，
将化合物5脱保护基，得到化合物6，
将化合物6经过环化反应得到所述式(I)化合物。
上述每个步骤当中的反应试剂和反应条件如上所述。
在一个优选的实施方式中，本申请提供一种制备式(I)化合物的方法，其包括如下步骤：
将化合物1进行Brown硼氢化-氧化反应转化为化合物2，
将化合物2进行Appel反应转化为化合物3，
将化合物3经过取代反应转化为化合物4，
将化合物4还原，得到化合物5，
将化合物5脱保护基，得到化合物6，
将化合物6经过环化反应得到所述式(I)化合物，
其中X为苄基，Y为2-四氢吡喃基，Z为碘，
上述反应步骤的流程图如下所示：
Figure BDA0004074352630000091
请的制备式(I)化合物的方法是一种全新的合成方法，且具有操作简单、使用试剂毒性低和危险性低等特点。
本申请还提供一种式(I)化合物，所述式(I)化合物如下所示：
Figure BDA0004074352630000101
其中，X为保护基，优选地，X选自苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基；更优选地，X为苄基。
如上所述，式(I)化合物为PET试剂前体的关键杂质，对此物质进行制备、鉴别、限度控制可以更好的对PET前体的制备及检测提供依据。
进一步地，式(I)化合物通过上述的制备方法制备得到。
本申请还提供式(I)化合物在制备心肌显影剂中的用途。
所述式(I)化合物如下所示：
Figure BDA0004074352630000102
其中，X为保护基，优选地，X选自苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基；更优选地，X为苄基。
在一个具体的实施方式中，所述心肌显影剂是式(a)化合物
Figure BDA0004074352630000103
实施例
以下实施例的反应按照如下所示的流程图进行：
Figure BDA0004074352630000111
实施例1
1.化合物2的合成
由化合物1制备化合物2，其流程如下所示：
Figure BDA0004074352630000112
/>
具体的步骤如下：
将化合物1(50.0g，0.1735mol)加入500毫升三口瓶中，在氮气氛围下，加入100毫升无水四氢呋喃，0-5℃条件下，滴加1N硼烷二甲硫醚溶液(21.4g，0.2776mol)，滴加完毕后，使反应体系升至室温，然后加热回流反应4小时。将反应体系冷却至0℃，依次加入甲醇20毫升，4M NaOH溶液(30毫升)，30％过氧化氢(78毫升)溶液室温搅拌2小时，进行氧化反应。向体系中加入200毫升水，200毫升甲基叔丁基醚，萃取、分液；有机相用100毫升饱和氯化铵溶液洗涤，分液；有机相用100毫升饱和氯化钠溶液洗涤，分液；有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc 100/0至80/20)，得产物38.5g。收率：72.5％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.86(t，3H)，1.24～1.58(m，20H)，2.98(m，2H)，3.38(m,1H)，4.62(s，2H)，4.76(m，1H)，7.25-7.36(m，5H)。
2.化合物3的合成
由化合物2制备化合物3，其流程如下所示：
Figure BDA0004074352630000121
具体的步骤如下：
将化合物2(36.0g，0.1175mol)和咪唑(16.0g,0.2350mol)和三苯膦(65.2g,0.2485mol)和THF(200mL)加入到1升的三口瓶中，氮气氛围内0℃条件下加入碘(63.1g，0.2485mol)，加入完毕后升至室温搅拌过夜。反应后用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯(2×200毫升)合并的有机溶液用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粘稠油状物，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：环己烷/EtOAc 100/10至80/20)纯化，得到29.4g化合物3。收率：80.6％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.88(t，3H)，1.24～1.85(m，18H)，2.92(m，2H)3.40(m,1H)，3.64(m，2H)，4.52(s，2H)，7.24-7.35(m，5H)。
3.化合物4的合成
由化合物3制备化合物4，其流程如下所示：
Figure BDA0004074352630000122
具体的步骤如下：
将四氢吡喃基保护的2-丙炔-1-醇(19.4g，139.4mmol)，四氢呋喃(300毫升)加入到1升的三口瓶中，氮气氛围，-30℃低温下，加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液87.1ml，139.4mmol)，加入化合物3(29.0g，69.68mmol)，加完，将溶液升至室温反应6小时。反应结束加入饱和NH 4Cl。所得混合物用己烷/EtOAc(1:1)萃取三次。合并的萃取物用水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，留下残余物，通过硅胶色谱法纯化柱层析(正庚烷:乙酸乙酯＝100:1～50:1)纯化得到无色油状液体26.5g。收率：88.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(m，3H)，1.12-1.79(m，26H)，2.41(m，2H)，3.34(p，1H)，3.72(m，2H)，4.08(m，2H)，4.56(m，1H),4.60(m，2H)，7.26-7.44(m,5H)
4.化合物5的合成
由化合物4制备化合物5其流程如下所示：
Figure BDA0004074352630000131
具体的步骤如下：
在N2气氛下，向500mL Parr瓶中加入化合物4(24.0g，56.03mmol)，加入林德拉催化剂(1.2g，0.5wt.)，再加入正己烷(150毫升)、乙醇(150毫升)、喹啉(18.1g，140.1mmol)，经氢气还原。反应液过滤除去固体，浓缩得到黄色油状产物23.5g。收率：97.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(m，3H)，1.14-1.76(m，26H)
，2.14(m，2H)，3.36(p，1H)，3.70(m，2H)，4.06(m，2H)，4.58(m，2H)，4.60(m，1H),5.60-5.64(m，2H)，7.28-7.48(m,5H)
5.化合物6的合成
由化合物5备化合物6，其流程如下所示：
Figure BDA0004074352630000132
具体的步骤如下：
氮气保护下，将甲醇(200ml.)加入到500毫升三口瓶中，加入对甲苯磺酸(0.8g，4.0％wt.)，水25ml和化合物5(20.0g，46.47mmol)，将反应混合物加热至60℃保持2小时。然后冷却至室温，用水稀释并加饱和碳酸氢钠溶液调节至pH＝7-8，然后用乙酸乙酯/正己烷(1:1，3×100mL)萃取，干燥有机相，浓缩得到黄色油状产物。通过硅胶色谱法纯化柱层析(正庚烷:乙酸乙酯＝100:1～80:20)，室温条件下过滤以及柱层析纯化得到12.0g产物。收率：74.6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(m,3H),1.16-1.64(m,22H),3.39(p,1H),3.50-3.75(m,2H)，4.52(d,2H),5.03(m，1H)5.60(m，2H)7.22-7.46(m,5H)
6.式(I)化合物的合成
由化合物6制备式(I)化合物，其流程如下所示：
Figure BDA0004074352630000141
具体的步骤如下：
将四氢呋喃(100毫升)为溶剂，-30℃低温下，控温依次加入二乙基锌溶液(17.8g，144.4mmol.)、DME(13.0g，144.4mmol)将二碘甲烷(38.7g，144.4mmol)滴加到溶液中，同时保持反应温度在-25℃和-10℃之间，加入化合物6(10.0g，28.88mmol)，反应结束用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取、分液、有机相干燥、浓缩及通过硅胶色谱法纯化柱层析(正庚烷:乙酸乙酯＝100:1～80:20)得到9.0g产物。收率：86.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：-0.20(m,1H)，,0.72(m,1H),0.77(m,1H),0.88(t,3H),1.06-1.42(m,19H),1.68(m，4H)，3.42(m，2H)，4.24(s，1H)4.62(s,2H)，4.70(m，1H)7.20-7.45(m,5H)
7.化合物7的制备
由式(I)化合物制备化合物7，其流程如下所示：
Figure BDA0004074352630000142
具体的步骤如下：
将化合物(I)(8.0g，22.19mmol)和咪唑(3.03g,44.38mmol)和三苯膦(12.3g,46.87mmol)和THF(44mL)加入到250毫升的三口瓶中，氮气氛围内0℃条件下加入碘(11.9g，46.87mmol)，加入完毕后升至室温搅拌过夜。反应后用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯(2×50毫升)合并的有机溶液用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粘稠油状物，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：环己烷/EtOAc 100/10至80/20)纯化，得到8.5g化合物7。收率：81.4％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：-0.18(m,1H)，,0.72(m,1H),0.75(m,1H),0.88(t,3H),1.06-1.44(m,19H),1.66(m，4H)，2.82(m，2H)，4.62(s,2H)，4.72(m，1H)7.20-7.45(m,5H)
8.化合物8的制备
由化合物7制备化合物8，其流程如下所示：
Figure BDA0004074352630000151
具体的步骤如下：
将化合物(7)(8.0g，17.00mmol)和THF(40mL)加入到100毫升的三口瓶中，加入氰化四丁基胺(5.5g,20.40mmol)加入完毕后升至60-70℃搅拌反应4小时。降至室温，向反应液中加入1N氢氧化钠水溶液20ml，升温至80℃搅拌反应4小时，降至室温，用0.1N稀盐酸调节体系pH＝5-6后，用乙酸乙酯(2×50毫升)合并的有机溶液用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粘稠油状物，得到5.6g化合物8。收率：84.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：-0.16(m,1H)，,0.70(m,1H),0.75(m,1H),0.88(t,3H),1.06-1.44(m,19H),1.66(m，4H)，2.22(m，2H)，4.64(s,2H)，4.72(m，1H)7.20-7.45(m,5H)，11.28(s，1H)
9.化合物9的制备
由化合物8制备化合物9，其流程如下所示：
Figure BDA0004074352630000152
具体合成步骤为：将化合物8(5g，12.87mmol)加入到250毫升三口瓶中，将二氯甲烷(25毫升)加入反应瓶中，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(3.1g)和叔丁醇(tBuOH)(4.8g，64.35mmol)，将反应体系降温到到10℃左右，滴加二环己基碳二亚胺(DCC)(3.2g溶于30ml二氯甲烷的溶液)。滴加完毕后升至室温，室温搅拌4h，向体系中加入35ml二氯甲烷，水2ml，搅拌3h，过滤，滤液30-40℃浓缩，通过硅胶色谱法纯化柱层析(正庚烷:乙酸乙酯＝100:1～40:1)4.8g化合物9，收率：83.9％。
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：-0.18(m，2H)，0.45(m，1H)，0.64(m，1H)，0.88(t，3H)，1.19-1.44(m，31H)，2.03(m，2H)，3.28(m，1H)，4.62(s，2H)，7.28-7.32(m，5H)
10.化合物10的制备
由化合物9制备化合物10，其流程如下所示：
Figure BDA0004074352630000161
具体合成步骤为：将化合物9(4.0g，9.0mmol)加入到200毫升高压反应釜内，加入甲醇(80ml)，10％钯碳(Pd/C)催化剂0.8g,用氢气置换3次体系，控温40-50℃通氢气反应4小时，降至室温后过滤，滤液30-40℃减压浓缩后得到3.0g化合物10，产率为94.1％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：-0.18(m，2H)，0.47(m，1H)，0.68(m，1H)，0.88(t，3H)，1.21-1.49(m，31H)，1.90-2.12(m，2H)，3.44(m，1H)，4.84(m，H)。
10.化合物11的合成
由化合物10制备化合物11，其流程如下所示：
Figure BDA0004074352630000162
具体合成步骤为：将化合物10(2.5g，7.1mmol)加入到100毫升三口瓶中，加入二氯甲烷(30ml)，加入吡啶(5.6g)，滴加甲磺酰氯(MsCl)(1.1g，9.23mmol)，室温搅拌16小时。将反应液减压浓缩脱，通过硅胶色谱法纯化柱层析(正庚烷:乙酸乙酯＝100:1～20:1)，得产物2.5g，产率为82.0％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：-0.16(m，1H)，0.72(m，1H)，0.76(m，1H)，0.89(t，3H)，1.06(m，1H)，1.17(m，1H)，1.28(m，11)，1.42(m，6H)1.46(s，9H)，1.68(m，4H)，2.18(m，2H)，3.00(s，3H)4.70(m，1H)。
13C-NMR(400MHZ，CDCl3)δ：10.70，11.57，14.09，15.21，22.64，24.88，24.97,28.13,28.64,29.20,29.39,29.40,29.64,31.82,34.46,34.48,35.12,38.68,80.09,84.30,173.10。
MS：[M+H]+＝433.62，[M+Na]+＝455.5
将化合物11进行反应得到显影剂式(a)化合物，即化合物(a)。
Figure BDA0004074352630000171
具体反应路线如下：
Figure BDA0004074352630000172
实施例
将含氟[18F]离子的氧[18O]水，将其通过用K2CO3活化后的离子交换柱，将氟[18F]离子富集至小柱。
将K222与K2CO3混合配制成乙腈/水溶液，洗脱上述小柱，K18F/K222复合物洗脱至反应瓶中，在氮气流下吹干溶剂后得到活化后的18F离子。
反应瓶中加入化合物11的乙腈溶液，加热反应50min。化合物11与K18F/K222进行亲核取代反应生成化合物12。
向反应瓶中加入TFA/ACN溶液，加热反应20min，脱去叔丁酯保护基团。反应完成后在氮气流下加热去除TFA/ACN，将样品上色谱柱用乙醇水进行纯化，得到化合物(a)。
试验例
1.对大鼠正常心肌显像研究：SD大鼠异氟烷麻醉后俯卧于小动物PET床位上，固定。大鼠尾静脉注射给药化合物(a)(0.15～0.25m Ci/只)，给药后以心肌为靶器官、即进行0～60min单床位PET动态连续图像采集，获得(a)在SD大鼠中心肌的放射性浓度随时间的动态变化影像；结果显示，给药后5min心肌即有明显的高摄取，摄取均匀，获得了清晰的心肌显像图，从冠状位、横断位和矢状位均能清晰看到完整的左心室形态。随着时间的延长，心肌中放射性浓聚有所降低，但60min时仍能获得较为清晰的心肌显像图。
2.对大鼠梗死心肌显像研究：心肌梗死模型大鼠异氟烷麻醉后俯卧于小动物PET床位上，固定。大鼠尾静脉注射给药化合物(a)(0.15～0.25m Ci/只)，给药后以心肌为靶器官、立即进行0～60min单床位PET动态连续图像采集，获得化合物(a)在SD大鼠中心肌的放射性浓度随时间的动态变化影像；结果显示，如下图，给药后5min，大鼠梗死心肌模型动物中，正常心肌部位注射后即有明显的高摄取，摄取均匀，可获得了清晰的心肌显像图，梗死心肌部位(冠脉左前降支支配的广泛心尖部)对化合物(a)未摄取，可在显像图中看到明显的放射性缺损，且在注射后5min～60min内心梗部位的放射性缺损范围基本保持一致，从冠状位、横断位和矢状位均能清晰看到左心室形态和缺损的区域。
在注射化合物(a)后可实现早期心肌显像，在给药后5min即可得到清晰的图像。化合物(a)在梗死心肌部位出现放射性缺损，表明化合物(a)不被梗死心肌摄取。化合物(a)这一特性可用于评估心肌细胞存活性，故化合物(a)可以用于心肌显影的试剂。即本申请的式(I)化合物可用于制备心肌显影剂。
尽管以上结合对本申请的实施方案进行了描述，但本申请并不局限于上述的具体实施方案和应用领域，上述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的，而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本申请权利要求所保护的范围的情况下，还可以做出很多种的形式，这些均属于本申请保护之列。

Claims (10)

1.一种使用化合物4制备式(I)化合物的方法，其中
所述式(I)化合物如下所示：
Figure FDA0004074352620000011
化合物4如下所示：
Figure FDA0004074352620000012
其中，X为保护基，选自苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基；
Y为保护基，选自叔丁基二甲基硅基、苄基、三甲基硅基、对甲氧基苄基、2-四氢吡喃基。
2.根据权利要求1所述的方法，其包括将化合物4还原，得到化合物5的步骤：
Figure FDA0004074352620000013
还原反应在催化剂的存在下在溶剂中进行，
其中溶剂选自正己烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、正庚烷，
催化剂选自林德拉催化剂、Pt、铜-钯。
3.根据权利要求2所述的方法，其包括将化合物5脱保护基，得到化合物6的步骤：
Figure FDA0004074352620000014
使用选自以下的含水试剂进行脱保护基反应：磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、三氟化硼乙醚、醋酸、磷酸或甲酸。
4.根据权利要求3所述的方法，其包括将化合物6经过环化反应得到所述式(I)化合物的步骤：
Figure FDA0004074352620000021
环化反应在环化试剂的存在下在溶剂中进行，
其中，环化试剂选自二碘甲基锌、(碘甲基)三氟硼酸钾、氯碘甲烷、二碘甲烷，
溶剂选自正己烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、1,4-二氧六环。
5.根据权利要求1所述的方法，其还包括将化合物3经过取代反应转化为化合物4的步骤：
Figure FDA0004074352620000022
其中，Z选自溴、碘，
化合物3与保护基Y保护的2-丙炔-1-醇进行反应得到化合物4。
6.根据权利要求5所述的方法，其还包括将化合物2进行Appel反应转化为化合物3的步骤：
Figure FDA0004074352620000023
使用卤代试剂进行Appel反应，
卤代试剂选自四溴化碳、溴、碘。
7.根据权利要求6所述的方法，其还包括将化合物1进行Brown硼氢化-氧化反应转化为化合物2的步骤：
Figure FDA0004074352620000031
Brown硼氢化-氧化反应在氧化剂的存在下在溶剂中进行，
氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧化氢、过氧三氟乙酸、过氧苯甲酸，
溶剂选自二甘醇二甲醚、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环。
8.一种式(I)化合物，所述式(I)化合物如下所示：
Figure FDA0004074352620000032
其中，X为保护基，选自苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其通过权利要求1-8中任一项所述的制备方法制备得到。
10.式(I)化合物在制备心肌显影剂中的用途，
所述式(I)化合物如下所示：
Figure FDA0004074352620000033
/>
其中，X为保护基，选自苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基。
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