CN116194100A - 线粒体靶向抗氧化剂在治疗严重炎症中的用途 - Google Patents
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Abstract
线粒体靶向抗氧化剂用于预防和治疗严重的炎症病症，包括病毒感染(例如COVID‑19)、全身性休克、创伤、烧伤、与严重组织损伤相关的手术、毒性损伤以及与自身免疫反应相关的损伤。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求申请日为2020年4月3日的美国临时申请第63/004,893号和申请日为2020年4月17日的美国临时申请第63/011,920号的优先权，两者均通过引用全部并入本文。
背景技术
严重病毒感染(包括COVID-19)、全身炎症反应综合征、伴有严重组织损伤的创伤或手术、冷休克或热休克、以及中毒性休克等病症缺乏适当的治疗方法。因此，改进的预防和治疗此类病症(包括与其相关的严重炎症反应以及器官和组织损伤)的方法是亟需的。
发明内容
本技术提供了使用线粒体靶向抗氧化剂来帮助预防和治疗具有与严重或全身性炎症相关的严重病症的患者的方法。例如，这些病症可能是由严重的病毒或细菌感染，不同来源的全身炎症反应综合征，伴有严重组织损伤的创伤或手术，冷或热休克，中毒性休克，自身免疫性疾病，过敏性休克以及与严重或全身性炎症相关的其他病理引起的。
可以通过下列特征进一步概括所述技术。
1.一种帮助有需要的受试者治疗或预防炎症病症的方法，所述方法包括施用如式I所示的线粒体靶向抗氧化剂(SkQ)
其中A为效应基团/抗氧化剂，任选地具有以下结构：
和/或其还原形式，其中m是1至3的整数；每个Y独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、或两个相邻的Y基团，连同它们所连接的碳原子，形成以下结构：
和/或其还原形式，其中R1和R2可以相同或不同，并且各自独立地为 C1-6烷基或C1-6烷氧基；
其中L为连接基团，包括：
а)直链或支链的烃，可任选被一个或多个取代基取代，并且可任选含有一个或多个双键或叁键；和/或
b)天然异戊二烯链；
其中n是1至40的整数；
其中B是线粒体靶向基团，包含亲脂性阳离子和药学上可接受的阴离子；
和/或其溶剂化物、盐、异构体或前药。
2.特征1的方法，其中SkQ是如下所示以还原形式或氧化形式存在的化合物SkQ1：
3.特征1的方法，其中SkQ是选自由下列化合物组成的组的化合物： SkQ3(以其还原形式存在)
SkQR1(以其还原形式存在)
SkQR4(以其还原形式存在)
SkQ5(以其还原形式存在)
MitoQ(以其还原形式存在)
4.前述任一项特征中的方法，其中所述炎症病症与感染、COVID-19、败血症或败血性休克、细胞因子风暴或SIRS、血管内皮损伤、血管内皮细胞活化、PAMPS、DAMPS、冷休克、热休克、中毒性休克、烧伤、手术、自身免疫性疾病、过敏反应、癌症、缺血性疾病或受试者血液中存在CIRP和/或 HMGB1有关。
5.特征4的方法，其中所述感染为细菌感染、真菌感染或病毒感染。
6.特征5的方法，其中所述病毒感染是由流感病毒或冠状病毒(例如SARS-CoV-2)引起的感染。
7.前述任一项特征中的方法，其中SkQ通过静脉内注射或输注、皮下注射、或缓释制剂或装置施用。
8.前述任一项特征中的方法，其中所述方法防止受试者的内皮细胞之间的细胞间接触的解构。
9.前述任一项特征中的方法，进一步包括施用另外的治疗剂。
10.前述任一项特征中的方法，其中所述方法防止受试者感染COVID- 19。
11.一种试剂盒，其包含如式I所示的线粒体靶向抗氧化剂SkQ和用于实行前述任一项特征的方法的说明：
其中A为效应基团/抗氧化剂，任选地具有以下结构：
和/或其还原形式，其中m是1至3的整数；每个Y独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、或两个相邻的Y基团，连同它们所连接的碳原子，形成以下结构：
和/或其还原形式，其中R1和R2可以相同或不同，并且各自独立地为 C1-6烷基或C1-6烷氧基；
其中L为连接基团，包括：
а)直链或支链的烃，可任选被一个或多个取代基取代，并且可任选含有一个或多个双键或叁键；和/或
b)天然异戊二烯链；
其中n是1至40的整数；
其中B是线粒体靶向基团，包含亲脂性阳离子和药学上可接受的阴离子；
和/或其溶剂化物、盐、异构体或前药。
12.一种在需要的受试者中，用于治疗或预防炎症病症的组合物，该组合物包含如式I所示的线粒体靶向抗氧化剂(SkQ)
其中A为效应基团/抗氧化剂，任选地具有以下结构：
和/或其还原形式，其中m是1至3的整数；每个Y独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、或两个相邻的Y基团，连同它们所连接的碳原子，形成以下结构：
和/或其还原形式，其中R1和R2可以相同或不同，并且各自独立地为 C1-6烷基或C1-6烷氧基；
其中L为连接基团，包括：
а)直链或支链的烃，可任选被一个或多个取代基取代，并且可任选含有一个或多个双键或叁键；和/或
b)天然异戊二烯链；
其中n是1至40的整数；
其中B是线粒体靶向基团，包含亲脂性阳离子和药学上可接受的阴离子；
和/或其溶剂化物、盐、异构体或前药。
13.特征12的组合物，其中SkQ是如下所示以还原形式或氧化形式存在的化合物SkQ1：
14.特征12的组合物，其中SkQ是选自由下列化合物组成的组的化合物：
SkQ3(以其还原形式存在)
SkQR1(以其还原形式存在)
SkQR4(以其还原形式存在)
SkQ5(以其还原形式存在)
MitoQ(以其还原形式存在)
15.特征12-14中任一项的组合物，其中所述炎症病症与感染、COVID- 19、败血症或败血性休克、细胞因子风暴或SIRS、血管内皮损伤、血管内皮细胞活化、PAMPS、DAMPS、冷休克、热休克、中毒性休克、烧伤、手术、自身免疫性疾病、过敏反应、癌症、缺血性疾病或受试者血液中存在CIRP 和/或HMGB1有关。
16.特征15的方法，其中所述感染为细菌感染、真菌感染或病毒感染。
17.特征16的方法，其中所述病毒感染是由流感病毒或冠状病毒(例如SARS-CoV-2)引起的感染。
如本文所用，术语“约”是指在规定的值的正负10％、5％、1％或0.5％以内的范围。
如本文所用，“基本上由”允许包含不会对权利要求的基本特征和新颖特征产生实质性影响的材料或步骤。本文中对术语“包括”的任何叙述，特别是在组合物的组分的描述或装置的元件的描述中，都可以与替代表达“由...组成”或“基本上由...组成”交换。
附图的简要说明
图1A-1D显示了SPF级Wistar大鼠血液样品中通过LCMS/MS测得的 SkQ1浓度随时间变化的结果。图1A显示了通过静脉注射给予SkQ1后SkQ1 血液浓度随时间变化的结果。图1B显示了通过腹腔注射给予SkQ1后的血液浓度。图1C显示了通过皮下注射给予SkQ1后的血液浓度。图1D左图显示了静脉注射(i/v)、腹腔注射(i/p)和皮下注射(i/c)的相对的LCMS/MS 曲下面积(AUC)数据。在图1D的右侧绘制相对生物利用度，使用i/v归一化为100％。
图2显示了延长的血液中SkQ1浓度与时间的关系图，其中使用经皮下引入Wistar大鼠中的缓释泵容器进行给药。
图3显示了人内皮细胞的细胞培养物暴露于取自败血症患者的血液样品的血清后，内皮标记物(血管内皮钙粘蛋白)释放的蛋白质印迹结果。用不同指示量的SkQ1对细胞培养物进行预处理，然后用5-10％败血症衍生血清处理，之后进行1小时的VE-钙粘蛋白研究(见实施例2)。甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)对照在底部显示。
图4显示了人内皮细胞的细胞培养物暴露于诊断为SIRS的患者的(18- 75岁)血清后的荧光显微镜结果。细胞培养物用不同量的SkQ1预处理，用 5-10％SIRS血清处理。对照、SIRS血清、SIRS血清+2nM SkQ1、SIRS血清+20nM SKQ1和SIRS血清+200nm SkQ1相对于肌动蛋白、VE-钙粘蛋白和细胞核的条件如实施例2所述。
图5显示了SkQ1对感染流感病毒的小鼠的治疗效果。显示了通过鼻腔注射H5N1流感病毒(strain chicken/Kurgan/5/2005)后具有严重病症的动物 (balb\c小鼠，10-12g)的百分比。小鼠通过腹腔注射安慰剂(n＝11)，SkQ1 333nmoles/kg(n＝9)，SkQ11000nmoles/kg(n＝9)或SkQ1 3000nmoles/kg (n＝11)进行治疗。每只动物通过腹腔注射450μl含有指定剂量的SkQ1或安慰剂的盐水进行治疗(参见实施例3)。
图6显示了注射流感病毒后存活率％与天数的关系(与图5相同的条件)。
图7显示了将分离的肝线粒体悬浮液注射到小鼠尾静脉后的存活曲线，并进行了指定的治疗。在线粒体注射前注射五天和注射后注射五天SkQ1、载体或C12 TPP。
图8显示了将动物暴露在-20℃下90分钟诱导的小鼠急剧冷休克后的存活曲线。治疗条件与图7相同，
图9显示了用或不用SkQ1预处理后，用有毒的高浓度C12 TPP处理小鼠后的存活曲线。
图10显示了将分离的肝线粒体悬浮液注射到小鼠尾静脉后，在线粒体注射后一分钟用或不用SkQ1处理的存活曲线。
图11显示了暴露于-20℃下90分钟引起的休克的小鼠，有和没有立即用SkQ1处理的存活率(参见实施例6)。
图12显示了在C12 TPP注射前4.5小时和C12 TPP注射后0.5小时，在用或没有用SkQ1(1.5μmol/kg)处理的情况下，暴露于毒性浓度的C12 TPP (34μmol/kg)的小鼠的存活曲线。
图13显示了在给予C12 TPP1小时后，在有或没有注射SkQ1(1.5 μmol/kg)的情况下暴露于毒性浓度的C12 TPP(42μmol/kg)的小鼠的存活曲线。
图14A显示了在注射或不注射SkQ1的情况下，注射肝线粒体后，小鼠血液中的TNFα浓度随时间的变化，图14B显示了在注射和不注射SkQ1的情况下，注射肝线粒体后小鼠血液中的IL-6浓度随时间变化。
图15A显示了在注射SkQ1或载体的情况下，冷休克后小鼠血液中TNF α浓度随时间的变化。图15B显示了在注射SkQ1或载体的情况下，冷休克后小鼠血液中IL-6浓度随时间的变化。
详细说明
众所周知，在各种危急情况下，由于患者体内免疫系统中的危险反应被可能是疾病或其他病理状况的触发因素激活，患者的健康状况会显著下降，甚至死亡。此类触发因素的例子包括严重感染，例如病毒感染(包括COVID- 19，即感染SARS-CoV-2病毒)、细菌或真菌感染(包括败血症)、创伤、冷休克或热休克(包括烧伤)、手术引起的组织损伤、有毒物质造成的损伤、自身免疫反应以及过敏反应或严重过敏反应。
全身炎症反应综合征(SIRS)是许多上述疾病常见的危险结果的一个例子。SIRS常与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发生和发展相关。在COVID- 19大流行期间，医院经历了治疗危重病人的过量需求。患有COVID-19的重症患者经常出现呼吸衰竭并需要使用呼吸机，同时接受针对复杂重症的专门护理。大多数严重的COVID-19病例会导致ARDS，这是一种危及生命的肺部疾病，可能由病毒或多种病原体引起。COVID-19相关ARDS的并发症可能包括心脏损伤，例如心肌病、心包炎、心包积液、心律失常和心源性猝死、急性肾损伤(AKI)、肝损伤(肝酶升高)、败血症和休克。一种称为多器官功能障碍综合征(MODS)的危急情况可能很快出现。
本技术提供了帮助治疗或预防与严重和/或全身炎症相关的危急病症的方法；它不包括治疗或预防轻微性质的局部炎症的方法。该技术可用于帮助治疗或预防与受试者体内炎症相关的致命或威胁生命的疾病，无论其原因如何。这些方法还可用于降低有发生这种疾病风险的受试者发生这种疾病的风险。所述方法包括向有需要的受试者(即，患有或被医学专业人员认为可能发生与严重炎症相关的病症的受试者)施用SkQ型的线粒体靶向抗氧化剂。此类化合物具有通式I。这些化合物能够保护受试者免受与严重炎症相关的病症，并且还能够治疗或帮助治疗此类病症。
式I
其中A为效应基团，其优选为抗氧化剂，任选地具有以下结构：
和/或其还原形式(例如，一个或多个＝O被还原为–OH)，
其中m是1至3的整数；每个Y独立地选自：C1-6烷基(低级烷基)， C1-6烷氧基(低级烷氧基)；或两个相邻的Y基团，连同它们所连接的碳原子，形成以下结构：
和/或其还原形式；
其中R1和R2可以相同或不同，并且各自独立地为C1-6烷基或C1-6烷氧基；
L为连接基团，包括：
а)直链或支链的烃，可任选被一个或多个取代基取代，并且可任选含有一个或多个双键或叁键；和/或
b)天然异戊二烯链；
n是1至40的整数；
B是线粒体靶向基团，包含亲脂性阳离子和药学上可接受的阴离子；
和/或其溶剂化物、盐、异构体或前药。
本文所用的异戊二烯链或天然异戊二烯链是指–[CH2C(Me)＝CHCH2]e–或–[CH2C(Me)＝CHCH2]e–OH(一个末端–OH)，其中e为1，2，3，4，5， 6，7，8，9，10；或其中e在由该组的任意两个数值定义的范围内；或其中 e在1-40的范围内。
如式(I)所示的线粒体靶向抗氧化剂的示例为：
SkQ1(以其还原形式存在):
SkQ1(有其氧化形式存在)
SkQ3(以其还原形式存在)
SkQR1(以其还原形式存在)
SkQR4(以其还原形式存在)
SkQ5(以其还原形式存在)
MitoQ(以其还原形式存在)
用于本文公开的方法中的其他SkQ化合物可以衍生自SkQ1或任何上述化合物，例如，通过从效应基团A的片段中移去甲基。因此，任何所述方法可以包括施用例如下述(以其还原或氧化形式存在)的线粒体靶向抗氧化剂SkQ，：
SkQT1(p)
SkQT1(m)
或其组合。
上述所有化合物(SkQ)可以以其还原形式或氧化形式，或其混合物存在。例如，所述还原形式中，一个或多个＝O可以被还原为-OH，并且所述氧化形式可以具有氧化的醌片段(如上面的SkQ1所示)。
SkQ化合物的每种变体都可以以盐的形式使用，其具有药学上可接受的阴离子，例如氯化物，溴化物，硫酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，柠檬酸盐或乙酸盐。化合物的“中性”形式可以通过使盐形式与碱或酸接触恢复，并通过传统方式释放原始化合物，并通过例如沉淀、从色谱柱中洗脱或萃取进行分离。化合物的原始形式在某些物理性质上可能与盐形式不同，例如，在极性溶剂中的溶解度。
所述SkQ化合物，无论是单独还是组合，都可以在约80％至约100％、约90％至约100％、约95％至约100％、约99％至约100％、约99.5％至约 100％、约99.9％至约100％的纯度范围内得到。测量纯度的实施方式包括使用二极管阵列检测器监测UHPLC色谱柱的洗脱液，并将主吸光度峰(SkQ) 与任何杂质峰积分。在一个实施方式中，本文公开的SkQ化合物可通过SkQ 化合物上的-OH基团和合适的转化基团(如甘氨酯、氨基酯或聚酯)之间形成酯而配制成前药。
向患者施用这些化合物(SkQ)的途径之一是i/v注射。实验结果表明，人类的合理剂量范围可以是每天约1mg至约22mg的SkQ1(实施例4)。剂量范围可任选地分为多次注射(例如，每12小时注射1次)。人类的剂量范围可以是每天约1mg至约5mg SkQ1、每天约1mg至约10mg SkQ1、每天约1mg至约15mg SkQ1、每天约1mg至约20mg SkQ1，或每天约1mg 至约22mg SkQ1。生物利用度越低，根据给药途径，上限可以越高。另一种给药方式可以是逐渐静脉输注SkQ(实施例1)。SkQ也可以在上述剂量范围内通过皮下或腹腔内注射给药。i/v制剂、皮下或腹腔内制剂的配制可以包括调整制剂的渗透压以匹配i/v、皮下或腹腔内条件。任选地，可以包括赋形剂、防腐剂、其他活性剂(例如，联合疗法或鸡尾酒疗法)。
众所周知，ARDS与感染大量病毒的患者所发生的全身炎症密切相关。全身炎症的关键因素之一是所谓的“细胞因子风暴”，其主要影响血管内皮。 SIRS或其他炎症相关机制通常会导致血管内皮损伤。在许多危急情况下，由于内皮受损，可能会发生健康状况下降和死亡风险。本技术的用途之一是通过用SkQ保护血管内皮来帮助治疗或预防与严重或全身炎症病症相关的血管内皮损伤(见实施例2)。
当用来自患有SIRS或败血症的患者的血清样品处理人血管内皮细胞时，本文公开的线粒体靶向抗氧化剂可以防止培养物中的人血管内皮细胞之间的细胞间接触的解构。图3显示了VE-钙粘蛋白蛋白质印迹的结果，其中用不同剂量的SkQ1预处理人内皮细胞的细胞培养物，然后暴露于诊断为败血症的患者的血清中。在图3的右侧，暴露于200nM SkQ1和血清的VE-钙粘蛋白与左侧对照的强度大致相同。在图4中，血液样本取自诊断为SIRS 的患者，患者年龄为18-75岁。用不同剂量的SkQ1预处理人内皮细胞的细胞培养物，然后用取自SIRS血液样本的5-10％血清处理。在图4的顶部， VE-钙粘蛋白(荧光显微镜)c类似于图4底部的VE-钙粘蛋白(SIRS血清 +200nM SkQ1)。图4中的肌动蛋白和细胞核可视化与VE-钙粘蛋白观察结果一致。
为了证明SkQ可以治疗或预防各种危急病症，我们在几种患有危急病症的动物模型上进行了实验。选择了实验来模拟关键需求。实施例3呈现了患有严重病毒感染的模型。在图5所示的安慰剂条件450μL盐水)下，鼻腔注射流感病毒H5N1可诱导大多数小鼠患有危急病症。腹腔内施用SkQ1 (1000nmoles/kg和3000nmoles/kg)可预防危急病症。存活率如图6所示。
在实施例5中，使用静脉注射线粒体、冷却(-20℃)或用C12 TPP中毒对小鼠进行严重休克建模。在线粒体静脉注射和冷却模型中，用SkQ1对小鼠进行预处理和后处理对于得到高百分比的生存结果是有效的。图7显示了静脉注射线粒体的存活率，图8显示了冷休克的存活率。在C12 TPP模型中(图9)，没有SkQ1预处理的情况在1天内显示出90％的死亡率，而SkQ1 预处理可以防止死亡率，与防止因静脉注射线粒体或冷休克引起的死亡率相同。实施例6证明了立即(约一分钟)施用线粒体靶向抗氧化剂的有效性。实施例7进一步探讨了SkQ1对细胞因子TNFα和IL-6的影响。因此，该技术的一个实施方式是使用SkQ化合物来预防或治疗处于与所证明的动物模型相对应的危急病症的人类患者。
例如，用本文公开的线粒体靶向抗氧化剂治疗患者可以在暴露于危急病症的触发因素时或之后立即进行，在之后约30秒内，在之后约1分钟内，在之后约5分钟内，在之后约30分钟内，在之后约1小时内，在之后约2 小时内，在之后约5小时内、在之后约1天内或约3天内。在一个实施方式中，紧急或救生治疗可以包括在暴露于危急病症触发因素时或之后立即进行治疗。预治疗的实施方式可包括在危急病症发生前约10天、约5天、约1 天、约12小时、约6小时或约1小时前治疗患者。后治疗的实施方式可包括在危急病症发生后约10天、约5天、约1天、约12小时、约6小时或约1小时后治疗患者。如图2所示，可以使用疗法和组合物的连续输注。
发明人已经证明，可以通过施用SkQ化合物来预防或治疗不同形式的休克的带来的致命影响，每一种休克都与严重的全身性炎症相关。例如，(a) 将线粒体注射到小鼠血液中，(b)体温过低，和(c)注射毒性水平的C12 TPP 所带来的致命影响，可以通过施用线粒体靶向抗氧化剂SkQ1来预防。这些结果表明，SkQ化合物可以预防哺乳动物生物体中由非常不同的炎症相关病症引发的危急病症。这些病症显然具有共同的潜在机制，如细胞因子、信号信使和可能的蛋白质。在不打算将该技术限制在任何特定机制的情况下，可以肯定的是，这种常见的潜在机制的至少两个候选是：冷诱导RNA结合蛋白(CIRP)和高迁移率族1蛋白(HMGB1)。因此，该技术的另一个实施方式是预防或治疗炎症病症的方法，该方法包括向患有病症的患者施用有效和安全剂量的SkQ，所述病症由涉及CIRP或HMGB1或另一种信使的机制触发，所述另一种信使直接或间接与toll样受体相互作用。
该技术的另一个实施方式包括将SkQ施用于患有某种病症的患者，或者有发生某种病症的风险的患者，所述病症的特征是严重或全身性炎症。此类治疗包括(但不限于)皮下、腹腔内或静脉内施用SkQ。可以通过紧急自动注射器或紧急笔施用。这些病症包括病毒感染、细菌感染(包括败血症)、真菌感染、自身免疫性疾病、SIRS、血管内皮损伤、血栓形成、创伤、冷休克或热休克(包括烧伤)、与严重组织损伤相关的手术以及暴露于有毒物质导致的损伤。一个相关的实施方式是保护患者的血管内皮细胞免受细胞凋亡、坏死和/或炎症激活。
在本技术中考虑通过皮肤(局部)制剂或通过任何上述途径施用微粒或纳米粒子来吸收。用于施用SkQ的制剂的其他实施方式是吸入制剂，其包括吸入颗粒或雾，以及口服制剂。
一种制备用于预防和治疗处于危急病症的患者的药物或制剂的方法，包括以下步骤：提供赋形剂，并使赋形剂与SkQ型线粒体靶向抗氧化剂(通式 I化合物)接触。如通式I所示的化合物可以作为盐提供，例如，药学上可接受的盐。实例包括但不限于柠檬酸盐、己酸盐、间苯二酸己酯、巴胺盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘化物、2-羟基乙基磺酸酯、羟基萘酸盐、碘化物、异硫酯、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸酯、苹果酸盐、马来酸酯、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸酯、甲磺酸甲酯、硫酸甲酯、粘酸盐、2- 萘磺酸酯、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、N-甲基葡聚糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、克拉维酸盐、丙酸环戊烷盐、二葡糖酸盐、二氯化氢盐、十二烷基硫酸盐、依地酸盐、酒石酸盐、酯酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、庚酸葡糖酯、葡萄糖酸酯、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、糖基丙酸盐、半硫酸盐、庚酸酯、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸酯、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶酸盐、甲苯磺酸盐、三硫醚、十一酸盐、戊酸酯、乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒酸盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、，乙二胺四乙酸(edate)、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、羧酸盐、碳酸盐和氯化物的钙盐。载体可以是气体、固体或液体。在一个实例中，所述药物或制剂由水性赋形剂和通式I化合物或其盐组成。
在制造药物或制剂时，通式I化合物可以以液体、气体、雾化或固体形式提供，并且可以任选地包括，例如以体积、数量或重量为基础进行测量，范围从几纳米到大约1毫米的粒径分布。该方法还可以包括添加药学上可接受的载体，或者所述赋形剂可以是药学上可接受的载体。该方法可以包括微粉化、研磨、声波混合或超声处理、均质化或其组合。
可以提供治疗有效量的如通式I所示的化合物。药物或制剂可以以浓缩形式提供，随后将其稀释至治疗有效量。可以通过注射或施用浓缩溶液或制剂进行稀释。治疗有效量可以为向人类施用每天或每12小时约1mg至约 5mg的通式I化合物，每天或每12小时约1mg至约10mg的通式I化合物，每天或每12小时约1mg至约15mg的通式I化合物，每天或每12小时约1mg至约20mg的通式I化合物，或每天或每12小时约1mg至约22mg的通式I化合物的剂量。如本文所用，安全有效量或安全剂量约为本文所述的治疗有效量的上限。如果生物利用度低，则根据给药途径，可以将安全有效量或安全剂量调高考虑到低生物利用度，例如，如图1D所示。
制备药物或制剂的方法可以包括使用任何药学上可接受的酸或碱调节 pH。例如，柠檬酸盐由于对皮肤的刺激性低，可用于皮下制剂的pH调节，其他例子包括HCl、马来酸、酒石酸、乳酸、乙酸、碳酸氢钠和磷酸钠。药物或制剂的pH值可以在约3.0-9.0的范围内，在约4.0-8.0的范围内，在约 5.0-8.0的范围内，在约6.0-8.0的范围内，或在约7.0-8.0的范围内，或约5.0，或约7.4。在一个实施方式中，皮下药物或制剂的pH值可以约为5.0。静脉注射(i/v)药物或制剂的pH值约为7.4。药物或制剂的渗透压可以通过添加例如NaCl，KCl，Na/KH2PO4，蔗糖，离子或缓冲液来调节。药物或制剂的渗透压可以是约300mOsm/kg，或约600mOsm/kg，或在约200mOsm/kg 至约700mOsm/kg的范围内，或在约200mOsm/kg至约600mOsm/kg的范围内，或在约300mOsm/kg至约600mOsm/kg的范围内。可以提供高渗溶液以减少注射的总体积，但较高的高渗会导致注射疼痛，600mOsm/kg的上限可最大限度地减少高渗引起的疼痛。
给药程序可以包括肠内(例如口服、舌下和直肠)，局部(例如透皮、皮内和眼的)，和肠胃外。合适的肠胃外给药程序包括注射，例如静脉内、肌肉内、皮下、腹腔内、动脉内和其他注射，以及非注射方法，例如阴道、鼻腔、直肠，以及将药物组合物作为血管成形支架涂层的给药程序。药物或制剂可以通过包括例如腹腔内、静脉内、动脉内、肠胃外和吸入的途径给药。
该方法可以包括使用其它成分，例如有机溶剂(例如，乙醇、甲醇、DMSO、乙腈、丙二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、糖糠醇、甘油缩甲醛、丙酮、四氢糠醇、二甘醇二甲醚、异山梨醇二甲醚和乳酸乙酯)、其它活性剂、防腐剂、溶解剂、缓冲剂、生物制剂、细胞、螯合剂和着色剂。
SkQ化合物可用于制备药物，所述药物用于预防和治疗患有严重或全身炎症病症的患者。本文公开的组合物和方法可以以用于患者紧急治疗的试剂盒的形式提供。该试剂盒可用于防止严重的炎症病症转变为致命病症，例如，在将患者运送到紧急护理机构期间。例如，本文中描述的方法和组合物可以以急救试剂盒的形式提供，所述急救试剂盒用于治疗热休克或冷休克、全身性休克、病毒感染、用于治疗血管以防止或扭转由COVID-19引起的损伤、用于治疗中毒性休克或中毒、严重组织损伤引起的休克、感染性休克，或用于预防患者的由尚未具体诊断的休克或炎症病症引起的致命病症。该试剂盒可以包括一支含有SkQ的可注射制剂的紧急给药笔。该试剂盒可以包括一个含有SkQ的可注射制剂的注射器。该试剂盒可以包含在可穿透的小瓶或安瓿中的SkQ，以及用于填充SkQ的注射器。
在另一个实施方式中，一种保护可能已经暴露于引起严重或全身性炎性疾病的条件的受试者的方法可以包括在暴露之前、期间或之后施用SkQ。例如，进入含有或怀疑含有毒素、热、冷、细菌、病毒(例如流感、SARS-CoV- 2)的区域的人，或其他感染病毒或其他微生物的人可以接受SkQ的预防性治疗。
SkQ化合物或含有它们的组合物的给药可以例如通过连续静脉内输注该化合物或组合物来完成。可以通过注入包括SkQ的雾气、颗粒或蒸汽的可穿戴呼吸面罩进行给药。还设想了一种可穿戴设备，用于已知暴露于导致患者患有危急病症的条件下的人员，或已知暴露于酷热或寒冷环境中，或者任何可能对健康和安全有影响的危险中的人员。包括滴注、输注和植入导管装置在内的装置可以控制向有需要的患者施用SkQ的量和速率。本文公开的装置包括固定呼吸机，例如包括被吸入空气中的SkQ的医院呼吸机。
目前公开的利用线粒体靶向抗氧化剂SkQ化合物的方法可用于治疗多种来源的炎症。示例包括过敏反应、对化学品、药物或食物的不良反应、压力、细菌感染、病毒感染、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、全身炎症反应综合征(SIRS)或败血症、移植物抗宿主病(GVHD)、器官移植、肿瘤溶解综合征、多发性硬化症、胰腺炎以及对疫苗或治疗性蛋白质的反应，在某些情况下，炎症反应可引发细胞因子风暴或细胞因子释放综合征(CRS)，其可以通过施用本文所公开的线粒体靶向抗氧化化合物来治疗。与炎症相关的病毒感染的例子，包括COVID-19、SARS、MERS、流感和埃博拉病毒，其可以通过施用本文公开的线粒体靶向抗氧化化合物来治疗。
本技术提供的组合物和治疗方法可以为在临床环境中可能已经恶化到危急病症的患者提供治疗或防止这种情况的发生。例如，患者可能表现出迅速成为危急病症的初始临床表现，或者有咳嗽、发热、咽痛、中耳炎/耳痛、上呼吸道感染、腹痛、呕吐、伴或不伴呕吐的腹泻、急性皮炎或皮疹、创伤、关节或肢体炎症或疼痛，或中枢神经系统(CNS)症状。导致患者恶化为危急病症的疾病示例可能来自慢性疾病，例如阿尔茨海默病、关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、抑郁症、糖尿病、心脏病、高血压、长期接触毒素或药物、高胆固醇、肥胖、骨质疏松症或中风。
本发明的化合物和方法可用于治疗或预防严重或全身性病症，其由例如急性荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏反应、动物咬伤、阑尾炎、关节炎(例如，幼年类风湿性关节炎，JRA)、哮喘或哮喘发作、特应性皮炎、隐性菌血症、脑瘤、骨折、支气管炎、烧伤、蜂窝组织炎、宫颈腺炎、肺炎衣原体、闭合性头部创伤、绞痛、普通感冒、妊娠期并发症(如肝内胆汁淤积症)、先天性肾上腺增生、先天性髋关节脱位、结膜炎、便秘、接触性皮炎、喉头炎、囊性纤维化、脱水、糖尿病酮症酸中毒(DKA)、药物反应、大便失禁、急性发育不良、高热惊厥、异物吸入、胃炎、胃肠炎、胃食管反流、贾第痛、头痛(偏头痛、紧张)、心脏病发作、溶血/尿毒症综合征、肝炎、脑积水、脓疱/蜂窝组织炎、嵌顿疝、颅内压升高、其他感染(如中毒性腱鞘炎、感染性关节炎、骨髓炎)、炎症性肠病(IBD)、儿童虐待造成的急性损伤、跌倒或车祸造成的损伤、肠套叠、川崎病、股骨头缺血性坏死、白血病/肿瘤、恶性肿瘤、乳突炎、脑膜炎、微生物(如真菌或细菌)合并感染、中耳积液、药物或药物滥用、念珠菌性皮肤感染、单核细胞增多症、护士肘关节炎、胫骨结节骨骺炎、骨髓炎、中耳炎、卵巢/睾丸扭转、盆腔炎(PID)、消化性溃疡、眶周/眶蜂窝织炎、扁桃体和咽后脓肿、百日咳、咽炎(例如链球菌w、w/o 猩红热或病毒性)、肺炎、朊病毒、心源性腹痛、肾盂肾炎、幽门狭窄、狂犬病、复发性中耳炎，呼吸道感染、风湿热、玫瑰红、疥疮、猩红热、脂溢性皮炎、继发于感染的病症(如链球菌咽炎、中耳炎)、癫痫发作、高热惊厥、败血症性关节炎、镰状细胞危象、鼻窦炎、股骨头骨骺滑脱、史提芬强生症候群、链球菌咽喉炎、腱炎、破伤风、癣感染、扁桃体炎、结核病、不明原因的休克、上呼吸道感染(URI)、尿路感染(UTI)、肾盂肾炎、血管炎(如过敏性紫癜、HSP)、病毒性皮疹(水痘、麻疹或风疹、第五种疾病)、疑似病毒性疾病(未经证实或非特异性)或扭转/肠梗阻，引起。
实施例
实施例1 SkQ1生物利用度研究：静脉内、皮下、腹腔内给药的比较。
使用不同的给药方法后测定SkQ1的生物利用度。使用SPF级Wistar大鼠。使用LCMS/MS方法测量血液样品中的SkQ1浓度，SkQ1以2mg\kg给药，并在指定的时间点采集血液样本。给药方式为静脉注射(图1A)、腹腔注射(图1B)或皮下注射(图1C)。总SkQ1剂量计算为曲线下面积(AUC)，如图1D左侧所示。SkQ1生物利用度归一化为i/v给药的生物利用度，如图1D右侧所示。相比于静脉给药，发现腹腔内给药的SkQ1生物利用度为35％，皮下给药的生物利用度为44％。
从上述实验可以得出结论，SkQ1迅速从血液中消失。在接下来的实验中，通过使用皮下引入Wistar大鼠的缓释输液泵，可以延长血液中SkQ1的存在时间。在图2所示的时间点采集这些动物的血液样本，并如上所述测量 SkQ1浓度。图2所示的结果表明，使用该化合物的缓慢释放可以稳定血液中的SkQ1浓度。该实验还模拟了使用静脉输注的SkQ1给药。
实施例2 SkQ1抑制由SIRS患者血清样本引起的血管内皮单层破坏。
当使用来自全身炎症反应综合征(SIRS)或败血症患者的血清样本处理培养的人血管内皮细胞时，线粒体靶向抗氧化剂SkQ1可防止这些细胞之间的细胞间接触解构。这些接触的破坏会导致内皮损伤，这通常与患者的危急病症相关。发现SkQ1抑制对血管内皮炎症的反应。
从诊断为SIRS的18-75岁患者身上采集血液样本。用不同量的SkQ1预处理人内皮细胞的细胞培养物，然后用SIRS血液样品中的5-10％血清处理培养物。通过荧光显微镜进行一小时的VE-钙粘蛋白研究，然后进行蛋白质印迹分析。实验结果显示在图3(蛋白质印迹)和图4(显微镜)中。这些结果证明了SkQ1在预防全身炎症期间血管内皮损伤中的作用。
实施例3 SkQ1增加严重病毒感染小鼠模型中的存活期和无症状期。
线粒体靶向抗氧化剂SkQ1延缓了小鼠体内由流感病毒H5N1感染引起的不良健康状况和死亡的发展。
在第0天，balb\c小鼠(10-12g)通过鼻腔注射接种H5N1流感病毒 (strainchicken/Kurgan/5/2005)。将动物分为4个实验组：
1.安慰剂(n＝11)
2.SkQ1 333nmoles\kg(n＝9)
3.SkQ1 1000nmoles\kg(n＝9)
4.SkQ1 3000nmoles\kg(n＝11)。
从第2天(感染后的第3天)开始，每只动物通过i/p注射450μl含有相应剂量的SkQ1或安慰剂的盐水进行治疗。监测危急病症发展的时间和动物死亡的时间。
实验结果如图5(危急病症)和图6(死亡)所示。这些结果表明，SkQ1 治疗可以预防生物体中严重病毒感染引起的危急病症和死亡的发展。
实施例4 SkQ1毒理学研究：急性和慢性皮下给药。
在SPF雄性和雌性CD-1小鼠中研究了通过皮下给药的SkQ1溶液的急性毒性。在给药后的最初几个小时内观察到高剂量SkQ1的由于呼吸停止带来的致死作用，而在给予SkQ1毒性剂量后存活14天的小鼠中发现了肝毒性和肾毒性的迹象。LD50在男性中估计为31(20.5-7.2)mg SkQ1/kg，在女性中估计为26.8(23-31)mg SkQ1/kg。
在SPF雄性和雌性CD-1小鼠中研究了SkQ1溶液28天慢性毒性和14 天恢复，以0.6、2.5和10mg/kg的剂量皮下给药，每天一次。在2.5mg SkQ1/kg 下，在给药结束时或恢复结束时均未发现不良反应(NOAEL)。在10mg/kg 时，≈15％的动物死于腹膜炎，并不同系统表现出改变，其中大部分在14天的恢复期中被逆转。腹膜炎源于制剂的局部溃疡作用，而系统/器官的不良反应显然是腹膜炎的后果。
实施例5 SkQ1预处理保护小鼠免于由于静脉注射线粒体，冷休克或C12TPP毒性水
平引起的死亡。
SkQ1保护三种不同的在严重危急病症下的小鼠模型中的小鼠。第一种危急病症是通过将分离的肝线粒体悬浮液注射到小鼠尾静脉中引起的。第二种危急病症是由将小鼠置于-20℃环境中90分钟的急剧冷休克引起的。第三种病症是通过施用毒性浓度的亲脂性阳离子C12 TPP引起的，其分子式如下所示
C12TPP
将线粒体注射到血流中，哺乳动物的身体会将其视为严重感染的信号，身体的反应类似于感染性休克，就好像血流中感染了细菌或病毒一样。然而，静脉注射线粒体混悬液后血液中不存在病原体。这种现象被称为损伤相关分子模式(DAMPs)，指的是因机械损伤从受损细胞释放促炎内源性危险因子。这与病原体相关分子模式(PAMPs)形成鲜明对比，其中促炎分子因微生物感染而释放。线粒体衍生的DAMPs与细菌PAMPs在进化上具有保守的相似性，因此可诱导类似感染性休克的炎性状态。血流中线粒体的存在可能是由于免疫系统的激活(例如由于病毒感染)在细胞膜上形成孔，从而导致细胞裂解或包括线粒体在内的细胞器提取到血流中。
图7显示了将分离的小鼠肝脏线粒体注射到小鼠尾静脉中的实验结果。注射线粒体对第一天的存活率没有影响(100％的动物存活)。然而，在接下来的两天里，只有60％的动物存活了下来。这种存活率至少持续了16天。在线粒体注射前五天和注射后五天接受抗氧化剂SkQ1的一组小鼠表现出更高的存活率(90％的动物存活)。见图7。在该实验中，在注射线粒体后的前3天明显观察到体重的显著减轻。然后幸存的动物开始恢复——死亡率消失，体重开始增加。在对照实验中，使用C12 TPP代替SkQ1。在C12 TPP 的情况下，20％的小鼠在注射线粒体后的前半天死亡，两天内死亡率增长到 80％。
在接下来的实验中，危急病症是由完全不同的压力引起的，即小鼠在- 20℃下孵育1.5小时引起的冷休克。从图8中可以看出，冷休克导致第5 天和第8天之间死亡率急剧增加，存活率为40％。SkQ1术前用药和休克后治疗完全防止动物死亡，而C12 TPP术前用药和治疗在第6天将死亡率提高到100％。
在接下来的实验中，通过i/v注射毒性剂量的C12 TPP(34μmole/kg) 诱导小鼠出现危急病症。考虑到C12 TPP的膜穿透和膜破坏特性，可以预期i/v注射C12 TPP的致死作用是由于血管系统中的细胞(包括血管内皮细胞)的破坏而发生的。图9显示注射34μmol/kg的C12 TPP在1天内导致 90％的死亡率，并且通过用SkQ1预处理小鼠来预防这种死亡；这与预防冷休克或线粒体i/v注射引起的死亡的机制相同。
实施例6 SkQ1后处理保护小鼠免于静脉注射线粒体，冷休克或C12TPP毒性水平引
起的死亡。
在之前的实验中，已经证明SkQ1术前用药可以保护小鼠免于由于血液中线粒体出现，身体突然冷却或注射C12 TPP引起的休克。在接下来的一系列实验中，研究了是否可以通过在挑战的同时甚至挑战后施用SkQ1治疗来拯救动物。如图10和11所示，在诱导休克刺激后基本上立即(一分钟)注射SkQ1，将线粒体注射到血流中(图10)或冷休克(图11)引起的死亡率显着降低。
这组实验继续使用由毒性浓度的C12 TPP引起的致死性休克。使用了两种剂量的C12 TPP：34μmol/kg C12 TPP(图12)或42μmol/kg C12 TPP(图 13)。在图12所示的数据中，在C12 TPP给药前4.5小时和C12 TPP给药后 0.5小时向每只小鼠给药SkQ1(1.5μmol/kg剂量)。在没有SkQ1的情况下，约80％的小鼠在注射C12 TPP后32小时内死亡；使用SkQ1，死亡率降低到 40％。在图13描述的实验中，C12 TPP的量增加到42μmol/kg。如图13所示，对照组所有12只动物在这种处理后1.5小时内死亡。在实验组中，SkQ1 在C12 TPP治疗后1小时内给药一次。在SkQ1治疗组中，1/3的动物存活下来(图13)。
实施例7 SkQ1对细胞因子TNFα和IL-6的影响。
已经表明，冠状病毒感染期间的炎症受到许多细胞因子的刺激。特别是， TNFα和IL-6被认为是炎症存在的标志物。在该实验中，静脉注射肝线粒体导致小鼠血液中TNFα和IL-6浓度显著增加。这种效应在注射线粒体后约3小时达到最大值，而腹腔内注射SkQ1几乎完全抑制了这种效应(图14A 和图14B)。在冷休克实验中也获得了类似的结果(图15A和图15B)。这些结果表明，SkQ不仅保护患有与细胞因子风暴相关的危急病症的生物体，而且能够抑制细胞因子风暴的关键元素。
Claims (17)
1.一种帮助有需要的受试者治疗或预防炎症病症的方法，所述方法包括施用如式I所示的线粒体靶向抗氧化剂(SkQ)
其中A为效应基团/抗氧化剂，任选地具有以下结构：
和/或其还原形式，其中m是1至3的整数；每个Y独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、或两个相邻的Y基团，连同它们所连接的碳原子，形成以下结构：
和/或其还原形式，其中R1和R2可以相同或不同，并且各自独立地为C1-6烷基或C1-6烷氧基；
其中L为连接基团，包括：
а)直链或支链的烃，可任选被一个或多个取代基取代，并且可任选含有一个或多个双键或叁键；和/或
b)天然异戊二烯链；
其中n是1至40的整数；
其中B是线粒体靶向基团，包含亲脂性阳离子和药学上可接受的阴离子；
和/或其溶剂化物、盐、异构体或前药。
2.根据权利要求1所述的方法，其中SkQ是如下所示以还原形式或氧化形式存在的化合物SkQ1：
或其组合。
3.根据权利要求1所述的方法，其中SkQ是选自由下列化合物组成的组的化合物：
SkQ3(以其还原形式存在)
SkQR1(以其还原形式存在)
SkQR4(以其还原形式存在)
SkQ5(以其还原形式存在)
MitoQ(以其还原形式存在)
4.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述炎症病症与感染、COVID-19、败血症或败血性休克、细胞因子风暴或SIRS、血管内皮损伤、血管内皮细胞活化、PAMPS、DAMPS、冷休克、热休克、中毒性休克、烧伤、手术、自身免疫性疾病、过敏反应、癌症、缺血性疾病或受试者血液中存在CIRP和/或HMGB1有关。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述感染是细菌感染、真菌感染或病毒感染。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述病毒感染是由流感病毒或冠状病毒，例如SARS-CoV-2引起的感染。
7.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中SkQ通过静脉内注射或输注、皮下注射、或缓释制剂或装置施用。
8.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述方法防止受试者的内皮细胞之间的细胞间接触的解构。
9.根据前述任一项权利要求所述的方法，进一步包括施用另外的治疗剂。
10.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述方法防止受试者感染COVID-19。
11.一种试剂盒，其包含以下如式I所示的线粒体靶向抗氧化剂SkQ和用于实行前述任一项权利要求所述的方法的说明：
其中A为效应基团/抗氧化剂，任选地具有以下结构：
和/或其还原形式，其中m是1至3的整数；每个Y独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、或两个相邻的Y基团，连同它们所连接的碳原子，形成以下结构：
和/或其还原形式，其中R1和R2可以相同或不同，并且各自独立地为C1-6烷基或C1-6烷氧基；
其中L为连接基团，包括：
а)直链或支链的烃，可任选被一个或多个取代基取代，并且可任选含有一个或多个双键或叁键；和/或
b)天然异戊二烯链；
其中n是1至40的整数；
其中B是线粒体靶向基团，包含亲脂性阳离子和药学上可接受的阴离子；
和/或其溶剂化物、盐、异构体或前药。
12.一种在需要的受试者中，用于治疗或预防炎症病症的组合物，该组合物包含如式I所示的线粒体靶向抗氧化剂(SkQ)
其中A为效应基团/抗氧化剂，任选地具有以下结构：
和/或其还原形式，其中m是1至3的整数；每个Y独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、或两个相邻的Y基团，连同它们所连接的碳原子，形成以下结构：
和/或其还原形式，其中R1和R2可以相同或不同，并且各自独立地为C1-6烷基或C1-6烷氧基；
其中L为连接基团，包括：
а)直链或支链的烃，可任选被一个或多个取代基取代，并且可任选含有一个或多个双键或叁键；和/或
b)天然异戊二烯链；
其中n是1至40的整数；
其中B是线粒体靶向基团，包含亲脂性阳离子和药学上可接受的阴离子；
和/或其溶剂化物、盐、异构体或前药。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中SkQ是如下所示以还原形式或氧化形式存在的化合物SkQ1：
或其组合。
14.根据权利要求12所述的组合物，其中SkQ是选自由下列化合物组成的组的化合物：
SkQ3(以其还原形式存在)
SkQR1(以其还原形式存在)
SkQR4(以其还原形式存在)
SkQ5(以其还原形式存在)
MitoQ(以其还原形式存在)
15.根据权利要求12-14中任一项所述的组合物，其中所述炎症病症与感染、COVID-19、败血症或败血性休克、细胞因子风暴或SIRS、血管内皮损伤、血管内皮细胞活化、PAMPS、DAMPS、冷休克、热休克、中毒性休克、烧伤、手术、自身免疫性疾病、过敏反应、癌症、缺血性疾病或受试者血液中存在CIRP和/或HMGB1有关。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述感染是细菌感染、真菌感染或病毒感染。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述病毒感染是由流感病毒或冠状病毒，例如SARS-CoV-2引起的感染。
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