CN116183771A - 一种左氧氟沙星制剂中相关物质的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及分析化学技术领域，具体公开了一种左氧氟沙星制剂中相关物质的检测方法。该检测方法包括以下步骤：配制样品溶液、将所述样品溶液注入液相色谱仪中，采用十八烷基硅烷键合硅胶填料的色谱柱及流动相梯度洗脱方法进行分离检测；所述分离检测过程中，柱温为58‑62℃。本申请提供的左氧氟沙星制剂中相关物质的检测方法能够快速、准确地同时检测左氧氟沙星制剂中的杂质A、杂质B、杂质E、杂质F、杂质G和杂质J，并且检测的专属性强、灵敏度高、分离度好；将上述检测方法用于左氧氟沙星制剂生产中，能够实现制剂质量的有效把控。

Description

一种左氧氟沙星制剂中相关物质的检测方法
技术领域
本申请涉及分析化学的技术领域，具体涉及一种左氧氟沙星制剂中相关物质的检测方法。
背景技术
左氧氟沙星属第三代喹诺酮类抗菌药，其抗菌活性约为氧氟沙星的2倍，主要作用机制为抑制细菌DNA旋转酶活性，从而抑制细菌DNA的复制。左氧氟沙星具有抗菌效力强、安全性高、耐药性低等特点，对多数肠杆菌科细菌，如肺炎克雷白杆菌、变形杆菌属、伤寒沙门菌属、志贺菌属、部分大肠杆菌等有较强的抗菌活性，对部分葡萄球菌、肺炎链球菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌、淋球菌、衣原体等也有良好的抗菌作用。
由于左氧氟沙星的组成复杂，左氧氟沙星原料中的相关杂质会对左氧氟沙星制剂的安全性和有效性造成不利影响。根据左氧氟沙星原料药各药典标准中杂质列表以及左氧氟沙星原料药的合成工艺路线分析可知，目前左氧氟沙星原料药的相关杂质共有14个(起始物料SM2、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I、杂质J、杂质K、杂质L、右氧氟沙星)。由于起始物料SM2、杂质C、杂质D、杂质H、杂质I、杂质K、杂质L均为原料药的工艺杂质，其在成品原料药中基本不存在，因此上述物质在左氧氟沙星制剂相关杂质的研究中不做考察，故左氧氟沙星制剂的相关物质的研究主要对象为杂质A、杂质B、杂质E、杂质F、杂质G和杂质J。
目前，随着左氧氟沙星制剂的相关物质的增多，现有标准中对左氧氟沙星制剂中相关物质的检测方法已经难以达到分离度要求，例如基线分离困难、各峰之间的分离度差、部分杂质未洗脱出来等。因此，为保证左氧氟沙星制剂的使用安全性与有效性，急需提供一种专属性强、灵敏度高、分离度好的左氧氟沙星制剂中相关杂质的检测方法显得至关重要。
发明内容
为了快速、准确检测左氧氟沙星制剂中的相关杂质(杂质A、杂质B、杂质E、杂质F、杂质G和杂质J)，本申请提供一种左氧氟沙星制剂中相关物质的检测方法。
本申请提供的左氧氟沙星制剂中相关物质的检测方法，采用如下的技术方案：
一种左氧氟沙星制剂中相关物质的检测方法，所述检测方法包括以下步骤：配制样品溶液、将所述样品溶液注入液相色谱仪中，采用十八烷基硅烷键合硅胶填料的色谱柱及流动相梯度洗脱方法进行分离检测；所述分离检测过程中，柱温为58-62℃；
所述流动相梯度洗脱方法为：0-10min，流动相A为92％，流动相B为8％；10-35min，流动相A由92％线性减少至80％，流动相B由8％线性增加至20％；35-40min，流动相A由80％线性减少至50％，流动相B由20％线性增加至50％；40-50min，流动相A由50％线性增加至92％，流动相B由50％线性减少至8％；50-55min，流动相A为92％，流动相B为8％。
本申请中，为了实现左氧氟沙星制剂中杂质A、杂质B、杂质E、杂质F、杂质G和杂质J的同时检测，基于中国药典(ChP2020)有关物质方法进行改进，并通过大量实验探究，重新确定了左氧氟沙星制剂中相关物质检测方法中的相关检测条件。因此，本申请提供的检测方法通过采用特定的流动相梯度洗脱方法，并将分离检测过程的柱温控制58-62℃，能够快速、准确地同时检测左氧氟沙星制剂中的杂质A、杂质B、杂质E、杂质F、杂质G和杂质J，并且检测的专属性强、灵敏度高、分离度好；将上述检测方法用于左氧氟沙星制剂生产中，能够实现制剂质量的有效把控。
本申请中，左氧氟沙星制剂的相关物质的研究主要对象为杂质A、杂质B、杂质E、杂质F、杂质G和杂质J。其中，杂质A虽为工艺杂质，但在成品原料药中有检出，故各标准中均将杂质A列为特定杂质；杂质B、杂质E、杂质F、杂质G、杂质J均属于光降解杂质；并且杂质B、杂质E、杂质F、杂质G均为各国药典中研究的杂质。
在一些实施方案中，所述柱温为58-60℃或60-62℃。
在一个具体的实施方案中，所述柱温为58℃、60℃或62℃。
优选地，所述分离检测过程中，检测波长为230-300nm。
在一些实施方案中，所述检测波长可以为236-240nm、254-258nm或292-296nm。
在一个具体的实施方案中，所述检测波长可以为238nm、256nm或294nm。
优选地，所述分离检测过程中，流动相流速为0.8-1.2mL/min。
在一个具体的实施方案中，所述流动相流速为1mL/min。
优选地，所述分离检测过程中，进样量为10-15μL。
在一个具体的实施方案中，所述进样量为10μL。
优选地，所述流动相A为醋酸铵高氯酸钠溶液，流动相B为乙腈。
在一个具体的实施方式中，所述醋酸铵高氯酸钠溶液的制备方法为：取醋酸铵4.0g和高氯酸钠7.0g，加水1300mL使溶解，并用磷酸调节pH值至2.0-2.4。
优选地，所述醋酸铵高氯酸钠溶液的pH为2.0-2.4。
在一些实施方案中，所述醋酸铵高氯酸钠溶液的pH为2.0-2.2或2.2-2.4。
在一个具体的实施方案中，所述醋酸铵高氯酸钠溶液的pH为2.2。
优选地，所述相关物质选自杂质A、杂质B、杂质E、杂质F、杂质G和杂质J。
本申请提供的左氧氟沙星制剂中相关物质的检测方法能够检测杂质A、杂质B、杂质E、杂质F、杂质G和杂质J中的一种或多种，并且检测方法的专属性好、灵敏度高、检测谱图中各物质之间的分离度好。
通过利用本申请提供的方法对检测杂质A、杂质B、杂质E、杂质F、杂质G、杂质J和左氧氟沙星，获得的各物质的定量限与检测限如下：
杂质A在294nm下的定量限为0.066μg/mL，检测限为0.020μg/mL；
杂质A在238nm下的定量限为0.028μg/mL，检测限为0.008μg/mL；
杂质B在294nm下的定量限为0.073μg/mL，检测限为0.022μg/mL；
杂质E在294nm下的定量限为0.050μg/mL，检测限为0.015μg/mL；
杂质F在294nm下的定量限为0.046μg/mL，检测限为0.014μg/mL；
杂质G在294nm下的定量限为0.040μg/mL，检测限为0.012μg/mL；
杂质J在294nm下的定量限为0.270μg/mL，检测限为0.081μg/mL；
杂质J在256nm下的定量限为0.173μg/mL，检测限为0.052μg/mL；
左氧氟沙星在294nm下的定量限为0.041μg/mL，检测限为0.012μg/mL。
优选地，所述十八烷基硅烷键合硅胶填料的色谱柱为Thermo Hypersil GOLD C18色谱柱，规格为4.6mm×250mm，5μm。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1.本申请提供了一种左氧氟沙星制剂中相关物质的检测方法，该检测方法将柱温控制在58-62℃之间，并调整流动相梯度洗脱方法至特定条件，能够快速、准确地同时检测左氧氟沙星制剂中的杂质A、杂质B、杂质E、杂质F、杂质G和杂质J，并且检测的专属性强、灵敏度高、分离度好。
2.本申请提供的左氧氟沙星制剂中相关物质的检测方法获得的检测谱图的各峰的对称性好、峰高适宜、出峰位置居中、各物质的出峰位置相差较远，分离效果明显。
3.本申请提供的左氧氟沙星制剂中相关物质的检测方法解决了相关技术中存在的基线分离困难、各峰之间的分离度差、部分杂质未洗脱出来等问题，利用上述检测方法检测左氧氟沙星制剂中的相关物质，能够实现左氧氟沙星制剂质量的有效把控。
具体实施方式
本申请提供了一种左氧氟沙星制剂中相关物质的检测方法，具体包括以下步骤：
(1)配制样品溶液；
(2)将所述样品溶液注入液相色谱仪中，采用Thermo Hypersil GOLD C18色谱柱(规格为4.6mm×250mm，5μm)及流动相梯度洗脱方法进行分离检测；所述分离检测过程中，柱温为58-62℃，检测波长为230-300nm，流动相流速为0.8-1.2mL/min，进样量为10-15μL；所述流动相梯度洗脱方法为：0-10min，醋酸铵高氯酸钠溶液为92％，乙腈为8％；10-35min，醋酸铵高氯酸钠溶液由92％线性减少至80％，乙腈由8％线性增加至20％；35-40min，醋酸铵高氯酸钠溶液由80％线性减少至50％，乙腈由20％线性增加至50％；40-50min，醋酸铵高氯酸钠溶液由50％线性增加至92％，乙腈由50％线性减少至8％；50-55min，醋酸铵高氯酸钠溶液为92％，乙腈为8％。
其中，醋酸铵高氯酸钠溶液的制备方法为：取醋酸铵4.0g和高氯酸钠7.0g，加水1300mL使溶解，并用磷酸调节pH值至2.2。
本申请采用的原料来源如下表1所示，其余原料、试剂、溶剂等均可通过商购获得。
表1本申请中的原料来源
Figure BDA0004108075160000041
以下结合实施例、性能检测试验及对本申请作进一步详细说明。
实施例1
波长选择
将左氧氟沙星及相关物质配制成如下浓度的溶液，然后分别在190nm～800nm波长下进行紫外吸收扫描，确定左氧氟沙星及相关物质的检测波长。
杂质A贮备液：取杂质A对照品适量，加6mol/L氨溶液1mL与水适量使溶解，用水稀释成每1mL约含杂质A 40μg的溶液。
杂质B贮备液：取杂质B对照品适量，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释成每1mL约含杂质B 40μg的溶液。
按杂质B贮备液的配制方法，同法配制杂质E、F、G、J及左氧氟沙星贮备液。
杂质A溶液：精密量取杂质A贮备液5mL，置20mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取8mL，置10mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质B溶液：精密量取杂质B贮备液5mL，置20mL量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置10mL量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
按杂质B溶液的配制方法，同法配制杂质E、G、J及左氧氟沙星溶液。
杂质F溶液：精密量取杂质F贮备液5mL，置20mL量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取6mL，置10mL量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
取上述杂质A溶液、杂质B溶液、杂质E溶液、杂质F溶液、杂质G溶液、杂质J溶液、左氧氟沙星溶液在190nm～800nm进行全波长扫描，记录光谱图，结果如下表2所示。
表2左氧氟沙星溶液及相关杂质溶液的紫外全波长扫描结果
Figure BDA0004108075160000051
Figure BDA0004108075160000061
根据上述检测结果可知，本申请杂质A在233nm、杂质J在256nm处有最大吸收，其他杂质均在290nm左右处有吸收，参考左氧氟沙星中国药典ChP2020有关物质检测方法，确定杂质B、E、F、G及左氧氟沙星的检测波长为294nm，为保证杂质A、杂质J的有效检出，确定杂质A的检测波长为238nm，杂质J的检测波长为256nm。
实施例2
实施例2提供一种左氧氟沙星制剂中相关物质的检测方法，包括以下步骤：
(1)配制样品溶液，包括稀释液(10％乙腈溶液)、空白溶液(10％乙腈溶液)、空白辅料溶液：混合对照品溶液。
空白辅料溶液：精密量取空白辅料1mL，置50mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质A贮备液：取杂质A对照品适量，加6mol/L氨溶液1mL与水适量使溶解，用水稀释成每1mL约含杂质A 100μg的溶液。
杂质B贮备液：取杂质B对照品适量，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释成每1mL约含杂质B 100μg的溶液。
按杂质B贮备液的配制方法，同法配制杂质E、F、G、J、左氧氟沙星贮备液。
混合对照品溶液：取左氧氟沙星对照品、杂质A、B、E、F、G、J对照品适量，加稀释剂溶解并稀释制成每1mL约左氧氟沙星1mg，约含杂质A、B、E、F、G、J各1μg的混合溶液。
(2)精密量取空白溶液、空白辅料溶液、混合对照品溶液各10μL，注入液相色谱仪中；采用Thermo Hypersil GOLD C18色谱柱(规格为4.6mm×250mm，5μm)及流动相梯度洗脱方法进行分离检测；所述分离检测过程中，液相色谱检测条件为：柱温为60℃，检测波长为294nm，流动相流速为1mL/min，进样量为10μL；
所述流动相梯度洗脱方法为：0-10min，醋酸铵高氯酸钠溶液为92％，乙腈为8％；10-35min，醋酸铵高氯酸钠溶液由92％线性减少至80％，乙腈由8％线性增加至20％；35-40min，醋酸铵高氯酸钠溶液由80％线性减少至50％，乙腈由20％线性增加至50％；40-50min，醋酸铵高氯酸钠溶液由50％线性增加至92％，乙腈由50％线性减少至8％；50-55min，醋酸铵高氯酸钠溶液为92％，乙腈为8％。
根据色谱图及中国药典ChP2020方法中已知杂质洗脱顺序，所得相关杂质的洗脱顺序及294nm下的液相色谱检测结果如下表3所示。
表3相关杂质的洗脱顺序及液相色谱检测结果
Figure BDA0004108075160000071
根据上述检测结果可知，左氧氟沙星及相关杂质均能被洗脱出来，并且杂质间及左氧氟沙星与相邻杂质的分离度好，均满足要求。因此，说明本申请提供的左氧氟沙星制剂中相关物质的检测方法能够快速、准确地同时检测左氧氟沙星制剂中的杂质A、杂质B、杂质E、杂质F、杂质G和杂质J，并且检测获得的检测谱图的各峰的对称性好、峰高适宜、出峰位置居中、各物质的出峰位置相差较远，分离效果明显。
专属性考察
对本申请提供的左氧氟沙星制剂中相关物质的检测方法的专属性进行考察，具体过程如下：(1)配制样品溶液：
按照实施例1中的方法配制稀释剂、空白溶液、空白辅料溶液、杂质A、B、E、F、G、J杂质贮备液、混合对照品溶液；
系统适应性溶液：取左氧氟沙星对照品适量，加杂质E贮备液适量，加稀释剂稀释制成每1mL中约含左氧氟沙星1mg、杂质E 5μg的混合溶液。
供试品溶液：精密量取自制品2mL，置10mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
对照溶液：精密量取供试品溶液1mL，置50mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，再精密量取1mL，置10mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
灵敏度溶液：精密量取对照溶液1mL，置10mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
(2)精密量取空白溶液、空白辅料溶液、灵敏度溶液、混合对照品溶液、系统适用性溶液、供试品溶液、对照溶液各10μL，注入液相色谱仪；然后按照实施例2的液相色谱检测条件进行检测，记录色谱图；具体检测结果如下表4所示。
表4各物质间的分离度检测结果
Figure BDA0004108075160000081
根据表4的检测结果可知，在本申请提供的液相色谱检测条件下，空白溶液和空白辅料溶液均不干扰左氧氟沙星及各杂质的测定，系统适用性溶液记录的色谱图中，杂质E与左氧氟沙星间分离度大于2.0；混合对照品溶液记录的色谱图中，灵敏度溶液记录的色谱图中，左氧氟沙星峰S/N为38.0，大于10，符合要求，混合对照品溶液中，各杂质峰与左氧氟沙星峰间分离度均大于1.5(最小值为2.97)，相邻杂质峰间的分离度应符合要求；因此，左氧氟沙星制剂中相关物质的检测方法专属性良好。
仪器精密度
将对照品溶液连续进样5次，分别计算294nm、256nm、238nm波长的仪器精密度。具体如下：
(1)配制样品溶液：
稀释剂：10％乙腈溶液。
杂质A贮备液：取杂质A对照品适量，加6mol/L氨溶液1mL与水适量使溶解，用水稀释成每1mL约含杂质A 100μg的溶液。
杂质A对照品溶液：精密量取杂质A贮备液1mL，置50mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
(2)精密量取杂质A对照品溶液10μL，注入液相色谱仪，连续进样5次；按照实施例2的液相色谱检测条件进行检测，记录色谱图，具体检测结果如表下5所示。
表5仪器精密度检测结果
Figure BDA0004108075160000091
根据表5的检测结果可知，连续进样5次，分别在294nm、256nm、238nm波长下，杂质A峰面积RSD分别为0.32％、0.23％、0.55％，均小于2.0％，保留时间RSD均为0.01％，均小于1.0％，因此，说明本申请提供的左氧氟沙星制剂中相关物质的检测方法的仪器精密度良好。
定量限与检测限
以信噪比作为评价指标，考察本申请提供的左氧氟沙星制剂中相关物质的检测方法的检测灵敏度。信噪比约为3时的样品浓度作为检测限，定量限重复性要求峰面积RSD≤10.0％(n＝6)，保留时间RSD≤1.0％(n＝6)。具体如下：
(1)配制样品溶液：
稀释剂：10％乙腈溶液。
空白溶液：10％乙腈溶液。
杂质A贮备液：取杂质A对照品适量，加6mol/L氨溶液1mL与稀释剂适量使溶解，用稀释剂稀释成每1mL约含杂质A 100μg的溶液。
杂质B贮备液：取杂质B对照品适量，加稀释剂溶解并稀释成每1mL约含杂质B100μg的溶液。
按杂质B贮备液的配制方法，同法配制杂质E、F、G、J、左氧氟沙星贮备液。
混合对照品溶液：取左氧氟沙星对照品适量，加杂质A、B、E、F、G、J贮备液适量，制成每1mL中约含左氧氟沙星1mg，杂质A、B、E、F、G、J各1μg的混合溶液。
系统适用性溶液：取左氧氟沙星对照品、杂质E对照品适量，精密称定，加稀释剂稀释制成每1mL中约含左氧氟沙星1mg，杂质E各2μg的混合溶液。
杂质A母液：精密量取杂质A贮备液1mL，置100mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
按杂质A母液的配制方法，同法配制杂质B、E、F、G、左氧氟沙星母液。
杂质J母液：精密量取杂质J贮备液1mL，置20mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
定量限溶液1：精密量取杂质A母液3.5mL、杂质B母液3.5mL、杂质F母液2mL、左氧氟沙星母液2mL，置同一50mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。平行制备6份。
定量限溶液2：精密量取杂质E母液2.5mL、杂质G母液2mL、杂质J母液2.5mL，置同一50mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。平行制备6份。
定量限溶液3(杂质A 238nm)：精密量取杂质A母液1.5mL，置50mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。平行制备6份。
定量限溶液4(杂质J 256nm)：精密量取杂质J母液1.6mL，置50mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。平行制备6份。
检测限溶液：精密量取定量限溶液1～4各3mL，置10mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
(2)精密量取空白溶液、混合对照品溶液、系统适用性溶液、定量限溶液、检测限溶液各10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；然后按照实施例2的液相色谱检测条件进行检测，定量限测试结果如下表6所示；检测限测试结果如下表7所示；定量限重复性(保留时间)测试结果如下表8所示；定量限重复性(峰面积)测试结果如下表9所示；
表6定量限测试结果
Figure BDA0004108075160000101
Figure BDA0004108075160000111
表7检测限测试结果
Figure BDA0004108075160000112
表8定量限重复性测试结果(保留时间min)
Figure BDA0004108075160000113
Figure BDA0004108075160000121
表9定量限重复性测试结果(峰面积)
Figure BDA0004108075160000122
Figure BDA0004108075160000131
根据表6-9的检测结果可知，杂质A在294nm下的定量限为0.066μg/mL，检测限为0.020μg/mL；杂质A在238nm下的定量限为0.028μg/mL，检测限为0.008μg/mL；杂质B在294nm下的定量限为0.073μg/mL，检测限为0.022μg/mL；杂质E在294nm下的定量限为0.050μg/mL，检测限为0.015μg/mL；杂质F在294nm下的定量限为0.046μg/mL，检测限为0.014μg/mL；杂质G在294nm下的定量限为0.040μg/mL，检测限为0.012μg/mL；杂质J在294nm下的定量限为0.270μg/mL，检测限为0.081μg/mL；杂质J在256nm下的定量限为0.173μg/mL，检测限为0.052μg/mL；左氧氟沙星在294nm下的定量限为0.041μg/mL，检测限为0.012μg/mL，上述检测限定量限以及定量限重复性均满足检测灵敏度要求。因此，说明本申请提供的左氧氟沙星相关物质的检测方法的灵敏度良好。
线性范围
考察左氧氟沙星相关杂质含量在0.01％～0.40％(即5％限度～200％限度)范围内的线性试验。要求以浓度(μg/mL)为横坐标，峰面积为纵坐标进行线性回归，相关系数r应大于0.999，Y轴截距应在100％限度响应值的10％以内。具体如下：
(1)配制样品溶液：
稀释剂：10％乙腈溶液。
杂质A贮备液：取杂质A对照品约2.5mg，精密称定，置25mL量瓶中，加6mol/L氨水适量使溶解，再加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质B贮备液：取杂质B对照品约2.5mg，精密称定，置25mL量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
按杂质B贮备液的配制方法，同法配制杂质E、F、G、J杂质贮备液。
左氧氟沙星贮备液：取左氧氟沙星对照品约2.5mg，精密称定，置25mL量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
线性贮备液：精密量取各杂质储备液及左氧氟沙星贮备液2.5mL，置同一50mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
(2)分别精密量取线性贮备液，按下表10进行配制，用稀释剂稀释制成线性溶液1～7。
表10线性溶液的配制浓度
Figure BDA0004108075160000141
(3)精密量取上述线性溶液各10μL，注入液相色谱仪中；然后按照实施例2的液相色谱检测条件进行检测，记录色谱图；并以浓度为横坐标(X)、峰面积为纵坐标(Y)进行线性回归。杂质A的线性关系如表11所示，杂质B的线性关系如表12所示，杂质E的线性关系如表13所示，杂质F的线性关系如表14所示，杂质G的线性关系如表15所示，杂质J的线性关系如表16所示，左氧氟沙星的线性关系如表17所示。
表11杂质A的线性关系
Figure BDA0004108075160000142
表12杂质B的线性关系
Figure BDA0004108075160000143
/>
Figure BDA0004108075160000151
表13杂质E的线性关系
Figure BDA0004108075160000152
表14杂质F的线性关系
Figure BDA0004108075160000153
表15杂质G的线性关系
Figure BDA0004108075160000154
/>
Figure BDA0004108075160000161
表16杂质J的线性关系
Figure BDA0004108075160000162
表17左氧氟沙星的线性关系
Figure BDA0004108075160000163
根据表11-17的检测结果可知，杂质A、杂质B、杂质E、杂质F、杂质G、杂质J及左氧氟沙星在含量为0.01％～0.40％(即5％限度～200％限度)的范围内，线性关系均良好。因此，说明本申请提供的左氧氟沙星制剂中相关物质的检测方法的线性良好。
精密度
考察左氧氟沙星中相关杂质的检测方法的重复性，具体为：在同一实验室、不同日期、不同仪器、不同人员1与2对分别配制的供试品溶液中的杂质含量进行检测，并计算RSD值。
1.重复性
(1)实验人员1配制样品溶液：
稀释剂：10％乙腈溶液。
空白溶液：稀释剂。
空白辅料溶液：精密量取空白辅料2mL，置10mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
杂质A对照品溶液：取杂质A对照品约2.5mg，精密称定，置25mL量瓶中，加6mol/L氨水1mL使溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，再精密量取1mL，置50mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得；平行制备2份。
供试品溶液：精密量取自制品2mL，置10mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得；平行制备6份，分别为供试品溶液1、供试品溶液2……供试品溶液6。
对照溶液：精密量取上述供试品溶液1mL，置50mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。再精密量取1mL，置10mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
灵敏度溶液：精密量取对照溶液1mL，置10mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
系统适用性溶液：取左氧氟沙星对照品及杂质E对照品适量，用稀释剂稀释制成每1mL约含左氧氟沙星1mg、杂质E 5μg的混合溶液。
混合对照品溶液：取左氧氟沙星对照品及杂质A、B、E、F、G、J适量，用稀释剂稀释制成每1mL约含左氧氟沙星1mg，杂质A、B、E、F、G、J各2μg的混合溶液。
(2)精密量取空白溶液、空白辅料溶液、灵敏度溶液、系统适用性溶液、混合对照品溶液、杂质A对照品溶液、供试品溶液、对照溶液各10μL，注入液相色谱仪中；然后按照实施例2的液相色谱检测条件进行检测，记录色谱图；检测及如果如下表18所示：
表18重复性检测结果
Figure BDA0004108075160000171
/>
Figure BDA0004108075160000181
根据表18的检测结果可知，实验人员1配制的供试品溶液中，杂质A、杂质B、杂质F、杂质J均未检出，杂质G均为0.01％，杂质E均为0.04％、其他最大单杂均为0.03％，总杂均为0.08％，RSD均为0。因此，说明本申请提供的左氧氟沙星中相关杂质的检测方法的重复性良好。
2.中间精密度
由另外一名试验人员2，按照重复实验中的方法配制样品溶液，并于不同时间、以不同仪器进行检查；然后将测定结果与表18中的重复性试验结果比较，计算RSD值，即为中间精密度。
试验人员2获得的检测结果如下表19所示；精密度试验结果如表20所示。
表19中间精密度检测结果
Figure BDA0004108075160000182
/>
Figure BDA0004108075160000191
根据表19的检测结果可知，实验人员2配制的6份供试品溶液中，杂质A、杂质B、杂质F、杂质J均未检出，杂质G均为0.01％，杂质E均为0.04％，其他最大单杂均为0.03％，总杂均为0.08％，RSD均为0。因此，说明本申请提供的左氧氟沙星中相关杂质的检测方法的重复性良好。
表20中间精密度检测结果
Figure BDA0004108075160000192
根据表20的检测结果可知，由不同人员、在不同时间，采用不同仪器测定12份供试品溶液，杂质A、B、F、J均未检出，杂质G、杂质E、其它最大单杂及总杂的RSD值均为0.00，说明本申请提供的左氧氟沙星制剂中相关物质的检测方法的中间精密度良好。
耐用性
考察液相色谱条件的柱温、pH及色谱柱对左氧氟沙星中相关物质检测结果的影响。要求：各色谱条件下，空白溶液、空白辅料不得干扰有关物质的检查，系统适用性溶液记录的色谱图中，杂质E峰与左氧氟沙星峰间的分离度应大于2.0；混合对照品溶液记录的色谱图中，各杂质峰与左氧氟沙星峰间的分离度应大于1.5，相邻杂质峰间的分离度应符合要求；灵敏度溶液记录色谱图中，左氧氟沙星色谱峰峰高的信噪比应大于10；供试品中有关物质检查出的杂质个数一致，检测结果基本一致。具体如下：
(1)配制样品溶液：
空白溶液：10％乙腈溶液。
稀释剂：10％乙腈溶液。
空白辅料溶液：精密量取空白辅料2mL，置10mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
系统适用性溶液：取左氧氟沙星对照品及杂质E对照品适量，用稀释剂稀释制成每lmL中约含左氧氟沙星1.0mg、杂质E 5μg的溶液。
混合对照品溶液：取左氧氟沙星对照品及杂质A、B、E、F、G、J对照品适量，用稀释剂稀释制成每lmL中约含左氧氟沙星1.0mg及各杂质约含2μg的混合溶液。
杂质A对照品贮备液：取杂质A对照品约2.5mg，精密称定，置25mL量瓶中，加6mol/L氨水溶液适量使溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得；平行制备2份。
杂质A对照品溶液：精密量取杂质A贮备液1mL，置50mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。平行制备2份。
供试品溶液：取自制品2mL，置10mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
对照溶液：精密量取供试品溶液1mL，置50mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。再精密量取1mL，置10mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
灵敏度溶液：精密量取对照溶液1mL，置10mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
(2)精密量取空白溶液、空白辅料溶液、系统适用性溶液、混合对照品溶液、杂质A对照品溶液、灵敏度溶液、供试品溶液、对照溶液各10μL，注入液相色谱仪中；然后按照实施例2的液相色谱检测条件进行检测，记录色谱图。
系统适用性溶液的耐用性检测如果如下表21所示：
表21系统适用性溶液的耐用性检测如果
Figure BDA0004108075160000211
混合对照品溶液的耐用性检测结果如下表22所示：
表22混合对照品溶液的耐用性检测结果
Figure BDA0004108075160000212
/>
Figure BDA0004108075160000221
左氧氟沙星相关物质的检测结果如下表23所示：
表23左氧氟沙星相关物质的检测结果
Figure BDA0004108075160000222
Figure BDA0004108075160000231
根据表21-23的检测结果可知，本申请提供的左氧氟沙星相关物质的检测方法在柱温(58℃～62℃)、流动相缓冲液pH值(2.0～2.4)以及使用同品牌不同批号色谱柱时，空白溶液、空白辅料均不干扰有关物质的检查，系统适用性溶液记录的色谱图中，杂质E峰和左氧氟沙星峰间的分离度均大于2(最小值为2.62)，灵敏度溶液记录的色谱图中，左氧氟沙星色谱峰峰高的信噪比均大于10(最小值为21.1)，系统适用性均符合要求，混合对照品溶液记录的色谱图中，各杂质峰与左氧氟沙星峰间的分离度均大于1.5(最小值为2.59)，相邻杂质峰间的分离度应符合要求，有关物质的检测结果为杂质A均未检出(238nm检测，外标法计算)，杂质J均未检出(256nm检测，加校正因子的自身对照法计算)，其余杂质均在294nm下检测，杂质B、F均未检出，杂质E为0.03％～0.04％，杂质G为0.01％～0.02％、其他最大单杂为0.03％～0.04％，总杂(294nm检测)为0.07～0.10％，检出杂质个数一致(均为3个)，均未检出新杂质，有关物质检测结果基本一致。因此，说明本申请提供的左氧氟沙星相关物质的检测方法在柱温为58℃～62℃、流动相缓冲液pH值为2.0～2.4的条件下，使用相同品牌不同批次色谱柱获得的相关物质的检测结果基本相同，本申请的检测方法的耐用性良好。
对比例1
对比例1提供一种左氧氟沙星中相关杂质的检测方法，其采用的方法标准是中国药典ChP2020。
(1)配制样品溶液：
稀释剂：10％乙腈溶液。
空白溶液：10％乙腈溶液。
空白辅料溶液：精密量取空白辅料2mL，置10mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质A贮备液：取杂质A对照品适量，加6mol/L氨溶液1mL与水适量使溶解，用水稀释成每1mL约含杂质A 100μg的溶液。
杂质B贮备液：取杂质B对照品适量，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释成每1mL约含杂质B 100μg的溶液。
按杂质B贮备液的配制方法，同法配制杂质E、F、G、J、左氧氟沙星贮备液。
杂质A定位溶液：精密量取杂质A贮备液1mL，置10mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
按杂质A定位溶液的配制方法，同法配制杂质B、E、F、G、J、左氧氟沙星定位溶液。
混合对照品溶液：取左氧氟沙星对照品、杂质A、B、E、F、G、J对照品适量，加稀释剂溶解并稀释制成每1mL约左氧氟沙星1mg，约含杂质A、B、E、F、G、J各1μg的混合溶液。
精密量取空白溶液、空白辅料溶液、杂质A、B、E、F、G、J定位溶液、左氧氟沙星定位溶液、混合对照品溶液各10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。
(2)空白溶液、空白辅料溶液、杂质A、B、E、F、G、J定位溶液、左氧氟沙星定位溶液、混合对照品溶液各10μL，注入液相色谱仪中；然后采用中国药典ChP2020的检测方法进行检测；
色谱柱选用Kromasil 100-5-C8，4.6mm×250mm，5μm；液相色谱检测条件为：流动相A为醋酸铵高氯酸钠溶液-乙腈(85:15)，pH为2.2，流动相B为乙腈；流速1mL/min；检测波长为294nm(杂质A的检测波长为238nm)；柱温40℃；进样量10μL。
流动相梯度洗脱方法为：0-18min，流动相A为100％，流动相B为0％；18-25min，流动相A由100％线性减少至70％，流动相B由0％线性增加至30％；25-39min，流动相A为70％，流动相B为30％；39-40min，流动相A由70％线性增加至100％，流动相B由30％线性减少至0％；40-50min，流动相A为100％，流动相B为0％。
对比例1提供的方法获得的检测结果如表24所示。
表24对比例1的检测结果
Figure BDA0004108075160000241
Figure BDA0004108075160000251
根据表24的检测结果可知，杂质F与杂质J出现重合，并且检测谱图中杂质J的定位峰形不好。说明对比例1提供的方法难以实现杂质F与杂质J的有效分离。
对比例2
对比例2提供一种左氧氟沙星中相关杂质的检测方法。
按照对比例1的方法进行对比例2，不同之处在于：流动相A为醋酸铵高氯酸钠溶液以及流动相梯度洗脱方法。
对比例2中的流动相梯度洗脱方法为：0-25min，流动相A为90％，流动相B为10％；25-35min，流动相A由90％线性减少至70％，流动相B由10％线性增加至30％；35-45min，流动相A为70％，流动相B为30％；50-55min，流动相A由70％线性增加至90％，流动相B由30％线性减少至10％；40-50min，流动相A为90％，流动相B为10％。
对比例2提供的方法获得的检测结果如表25所示。
表25对比例2获得的检测结果
Figure BDA0004108075160000252
根据表25的检测结果可知，杂质J未出峰，说明对比例2提供的方法难以实现杂质J的检测。
对比例3
对比例3提供一种左氧氟沙星中相关杂质的检测方法。
按照对比例1的方法进行对比例3，不同之处在于：流动相梯度洗脱方法。
对比例3中的流动相梯度洗脱方法为：0-15min，流动相A为92％，流动相B为8％；25-35min，流动相A由92％线性减少至75％，流动相B由8％线性增加至25％；35-45min，流动相A为75％，流动相B为25％；50-55min，流动相A由75％线性增加至92％，流动相B由25％线性减少至8％；40-50min，流动相A为92％，流动相B为8％。
对比例3提供的方法获得的检测结果如表26所示。
表26对比例3获得的检测结果
Figure BDA0004108075160000261
根据表26的检测结果可知，杂质A与杂质J均未出峰，说明对比例3提供的方法难以实现杂质A与杂质J的检测。
综上所述，本申请提供的检测方法中，将柱温控制在58-62℃之间，并调整流动相梯度洗脱方法至特定条件，能够快速、准确地同时检测左氧氟沙星制剂中的杂质A、杂质B、杂质E、杂质F、杂质G和杂质J，并且检测的专属性强、灵敏度高、分离度好。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (8)

1.一种左氧氟沙星制剂中相关物质的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括以下步骤：配制样品溶液、将所述样品溶液注入液相色谱仪中，采用十八烷基硅烷键合硅胶填料的色谱柱及流动相梯度洗脱方法进行分离检测；所述分离检测过程中，柱温为58-62℃；
所述流动相梯度洗脱方法为：0-10min，流动相A为92%，流动相B为8%；10-35min，流动相A由92%线性减少至80%，流动相B由8%线性增加至20%；35-40min，流动相A由80%线性减少至50%，流动相B由20%线性增加至50%；40-50min，流动相A由50%线性增加至92%，流动相B由50%线性减少至8%；50-55min，流动相A为92%，流动相B为8%。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述分离检测过程中，检测波长为230-300nm。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述分离检测过程中，流动相流速为0.8-1.2mL/min。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述分离检测过程中，进样量为10-15μL。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的检测方法，其特征在于，所述流动相A为醋酸铵高氯酸钠溶液，流动相B为乙腈。
6.根据权利要求5所述的检测方法，其特征在于，所述醋酸铵高氯酸钠溶液的pH为2.0-2.4。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述相关物质选自杂质A、杂质B、杂质E、杂质F、杂质G和杂质J。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述十八烷基硅烷键合硅胶填料的色谱柱为Thermo Hypersil GOLD C18色谱柱，规格为4.6mm×250mm，5μm。
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