CN116178308A - 一类西红花酸衍生物及其药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类合成方法简单、原料价格低廉，结构新颖的西红花酸衍生物的制备方法和应用，该化合物具有较好的水溶性，具有与西红花酸相似的抗氧化和抗癌抗肿瘤作用，还可用于制备治疗神经系统性疾病、肺纤维化等疾病的药物。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体提供了一类西红花酸衍生物及其药物用途。
背景技术
很多药物活性分子的骨架结构含有一系列共轭双键和甲基支链，是一类高度不饱和化合物(多烯)，如α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质、番茄素以及β-隐黄素等。类胡萝卜素是从中药中分离而来高度不饱和的化合物。药理实验证明其有很好的抗肿瘤、抗氧化、神经保护和抗病毒活性。西红花酸属于类胡萝卜素，研究发现其在抗癌、抗肿瘤、保肝护脏等方面亦具有很好的治疗效果。但是西红花酸难溶于水，口服吸收差，易氧化不稳定，极大限制了其药理活性的发挥。为了提高西红花酸的稳定性、溶解性和药效，国内外先后将西红花酸制成纳米粒、脂质体、微囊等新型给药系统。经过现代新剂型与新技术研究后，反式西红花酸药理功效得到显著增强，但是工业化难度较大。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一类合成方法简单、原料价格低廉，结构新颖的西红花酸衍生物的制备方法和应用。该类化合物具有较好的水溶性，具有与西红花酸相似的抗氧化和抗癌抗肿瘤作用，也可用于制备治疗神经系统性疾病、肺纤维化等疾病的药物。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一类西红花酸衍生物分子结构分别为：
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，目标化合物1(TSC-001)的制备方法，具体步骤为：西红花酸溶解于二氯甲烷中，加入二甲氨基吡啶(DMAP)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，搅拌0.5h，再加入2-吗啉乙醇，室温搅拌反应24h。反应结束后，将体系降温至15℃，然后往体系中加入水，搅拌分液，有机相用无水硫酸钠干燥，然后将有机相浓缩至干，所得固体为所述产品，反应式为：
目标化合物2(TSC-002)的制备方法，具体步骤为：西红花酸溶解于二氯甲烷中，加入二甲氨基吡啶(DMAP)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，搅拌0.5h，再加入叔丁基-4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸酯，室温搅拌反应24h。反应结束后，将体系降温至15℃，然后往体系中加入水，搅拌分液，控温15-25℃往有机相中滴入三氟乙酸，滴加过程有大量气泡产生，搅拌反应3h。反应结束后，用NaOH溶液调节pH＝8，然后将体系分液，有机相用无水硫酸钠干燥，后将有机相浓缩至干，所得固体为所要产品，反应式为：
目标化合物3(TSC-003)的制备方法，具体步骤为：一种西红花酸衍生物的制备方法，具体步骤为：西红花酸溶解于二氯甲烷中，加入二甲氨基吡啶(DMAP)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，搅拌0.5h，再加入1-羟乙基-4-甲基哌嗪，室温搅拌反应24h。反应结束后，将体系降温至15℃，然后往体系中加入水，搅拌分液，有机相用无水硫酸钠干燥，然后将有机相浓缩至干，所得固体为所述产品，为深红棕至棕黑色结晶性粉末，反应式为：
目标化合物4(TSC-004)的制备方法，具体步骤为：西红花酸溶解于二氯甲烷中，加入二甲氨基吡啶(DMAP)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，搅拌0.5h，再加入Boc-丝氨酸甲酯，室温搅拌反应24h。反应结束后，将体系降温至15℃，然后往体系中加入水，搅拌分液，控温15-25℃往有机相中滴入三氟乙酸，滴加过程有大量气泡产生，搅拌反应3h。反应结束后，用NaOH溶液调节pH，然后将体系分液，有机相用无水硫酸钠干燥，然后将有机相浓缩至干，所得固体为所述产品，为红棕色结晶性粉末，反应式为：
目标化合物5(TSC-005)的制备方法，具体步骤为：西红花酸溶解于二氯甲烷中，加入二甲氨基吡啶(DMAP)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，搅拌0.5h，再加入1-Boc-哌嗪，室温搅拌反应24h。反应结束后，将体系降温至15℃，然后往体系中加入水，搅拌分液，控温15-25℃往有机相中滴入2.28g三氟乙酸，滴加过程有大量气泡产生，搅拌反应3h。反应结束后，用NaOH溶液调节pH，然后将体系分液，有机相用无水硫酸钠干燥，然后将有机相浓缩至干，所得固体为所述产品，为橙黄色粉末，反应式为：
制备方法中西红花酸与DMAP的投料量摩尔比为100：24～30。
制备方法中西红花酸与EDCI的投料量摩尔比为10：24～30。
制备方法中西红花酸与2-吗啉乙醇的投料量摩尔比为10：11～15。
制备方法中西红花酸与叔丁基-4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸酯的投料量摩尔比为10：11～15。
制备方法中西红花酸与1-羟乙基-4-甲基哌嗪的投料量摩尔比为10：10～15。
制备方法中西红花酸与Boc-丝氨酸甲酯的投料量摩尔比为10：10～15。
制备方法中西红花酸与1-Boc-哌嗪的投料量摩尔比为10：10～15。
西红花酸衍生物在制备抗氧化药物中的应用。
西红花酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
上述西红花酸衍生物在制备治疗肺纤维化药物中的应用。
上述西红花酸衍生物在制备治疗氧化应激导致的细胞凋亡中的应用。
有益效果：本发明得到的一类西红花酸衍生物分子，具有更好的水溶性，安全性，并具有与西红花酸相似的药理作用。可用于制备治疗抗肿瘤、抗氧化等疾病的药物。试验证明：实施例化合物具有与西红花酸相似的药理作用且溶解度明显增大。
附图说明
图1为所述化合物(TSC-001)核磁共振氢谱图。
图2为所述化合物(TSC-001)核磁共振碳谱图。
图3为所述化合物(TSC-002)核磁共振氢谱图。
图4为所述化合物(TSC-002)核磁共振碳谱图。
图5为所述化合物(TSC-003)核磁共振氢谱图。
图6为所述化合物(TSC-003)核磁共振碳谱图。
图7为所述化合物(TSC-004)核磁共振氢谱图。
图8为所述化合物(TSC-004)核磁共振碳谱图。
图9为所述化合物(TSC-005)核磁共振氢谱图。
图10为所述化合物(TSC-005)核磁共振碳谱图。
具体实施方式
实施例1：目标化合物1(TSC-001)西红花酸衍生物的合成
将3.28g(0.01mol)西红花酸溶于15ml二氯甲烷中，加入0.29g(0.0024mol)DMAP和4.60g(0.024mol)EDCI，搅拌0.5h，再加入1.45g(0.011mol)2-吗啉乙醇，室温搅拌反应24h。反应结束后，将体系降温至15℃，然后往体系中加入15ml水，搅拌分液，有机相用无水硫酸钠干燥，然后将有机相浓缩至干，产物为深红棕色颗粒和粉末，所得为所述产品。测得所述产品1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.28(s,2H),6.70(dd,J＝7.8,3.0Hz,2H),6.63–6.48(m,4H),6.37(d,J＝7.7Hz,2H),4.30(t,J＝5.9Hz,4H),3.72(t,J＝4.7Hz,8H),2.70(t,J＝5.9Hz,4H),2.55(t,J＝4.7Hz,8H),1.98(s,12H)。结果见图1，为所述化合物(TSC-001)核磁共振氢谱图。图2为所述化合物(TSC-001)核磁共振碳谱图。
实施例2：目标化合物2(TSC-002)西红花酸衍生物的合成
将3.28g(0.01mol)西红花酸溶于15ml二氯甲烷中，加入0.29g(0.0024mol)DMAP和4.60g(0.024mol)EDCI，搅拌0.5h，再加入2.53g(0.011mol)叔丁基-4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸酯，室温搅拌反应24h。反应结束后，将体系降温至15℃，然后往体系中加入15ml水，搅拌分液。控温15-25℃往有机相中滴入2.28g三氟乙酸，滴加过程有大量气泡产生，搅拌反应3h。反应结束后，用1N的NaOH溶液调节pH＝8，然后将体系分液，有机相用无水硫酸钠干燥，后将有机相浓缩至干，所得固体为所要产品，性状呈深红棕色颗粒和粉末，其分子量552。测得所述产品1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.19(d,J＝11.4Hz,2H),6.91–6.74(m,2H),6.73–6.50(m,4H),6.47(d,J＝8.4Hz,2H),4.22–4.11(m,4H),2.73(t,J＝4.7Hz,8H),2.55(t,J＝6.0Hz,4H),2.40(s,8H),1.92(d,J＝11.8Hz,12H)。结果见图3，为所述化合物(TSC-002)核磁共振氢谱图。图4为所述化合物(TSC-002)核磁共振碳谱图。
实施例3：目标化合物3(TSC-003)西红花酸衍生物的合成
将3.28g(0.01mol)西红花酸溶于15ml二氯甲烷中，加入0.29g(0.0024mol)DMAP和4.60g(0.024mol)EDCI，搅拌0.5h，再加入1.59g(0.011mol)1-羟乙基-4-甲基哌嗪，室温搅拌反应24h。反应结束后，将体系降温至15℃，然后往体系中加入15ml水，搅拌分液，有机相用无水硫酸钠干燥，然后将有机相浓缩至干，所得固体为所要产品。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16(d,J＝11.3Hz,2H),6.79(dd,J＝8.1,3.1Hz,2H),6.72–6.54(m,4H),6.51–6.41(m,2H),3.43(t,J＝6.3Hz,4H),2.46–2.18(m,20H),2.13(s,6H),1.90(d,J＝23.9Hz,12H)。结果见图5，为所述化合物(TSC-003)核磁共振氢谱图。图6为所述化合物(TSC-003)核磁共振碳谱图。
实施例4目标化合物4(TSC-004)西红花酸衍生物的合成
将3.28g(0.01mol)西红花酸溶于15ml二氯甲烷中，加入0.29g(0.0024mol)DMAP和4.60g(0.024mol)EDCI，搅拌0.5h，再加入2.41g(0.011mol)Boc-丝氨酸甲酯，室温搅拌反应24h。反应结束后，将体系降温至15℃，然后往体系中加入15ml水，搅拌分液。控温15-25℃往有机相中滴入2.28g三氟乙酸，滴加过程有大量气泡产生，搅拌反应3h。反应结束后，用1N的NaOH溶液调节pH＝8，然后将体系分液，有机相用无水硫酸钠干燥，后将有机相浓缩至干，所得固体为所要产品，为红棕色结晶性粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17(d,J＝11.3Hz,2H),6.80(q,J＝3.9,3.2Hz,2H),6.75–6.36(m,6H),4.49–4.10(m,4H),3.77–3.53(m,12H),1.90(d,J＝23.9Hz,12H)。结果见图7，为所述化合物(TSC-004)核磁共振氢谱图。图8为所述化合物(TSC-004)核磁共振碳谱图。
实施例5：目标化合物5(TSC-005)西红花酸衍生物的合成
将3.28g(0.01mol)西红花酸溶于15ml二氯甲烷中，加入0.29g(0.0024mol)DMAP和4.60g(0.024mol)EDCI，搅拌0.5h，再加入2.05g(0.011mol)1-Boc-哌嗪，室温搅拌反应24h。反应结束后，将体系降温至15℃，然后往体系中加入15ml水，搅拌分液。控温15-25℃往有机相中滴入2.28g三氟乙酸，滴加过程有大量气泡产生，搅拌反应3h。反应结束后，用1N的NaOH溶液调节pH＝8，然后将体系分液，有机相用无水硫酸钠干燥，后将有机相浓缩至干，所得固体为所要产品。1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ6.70(dd,J＝7.7,3.0Hz,2H),6.48(d,J＝9.8Hz,4H),6.29(d,J＝7.9Hz,2H),6.22(d,J＝9.1Hz,2H),3.74(t,J＝5.3Hz,8H),3.19(t,J＝5.4Hz,8H),1.85(s,12H)。结果见图9，为所述化合物(TSC-005)核磁共振氢谱图。图10为所述化合物(TSC-005)核磁共振碳谱图。
实施例6：实施例1～5制备的目标化合物西红花酸衍生物水溶解性试验
将25℃下，实施例1～5制备的目标化合物的饱和水溶液，采用高效液相法测定其主峰面积，并与目标化合物的甲醇溶液(甲醇:2％HAC＝75：25)的高效液相主峰面积进行对照，计算其在水中的溶解度，结果见表1。
表1目标化合物在水中的溶解度(25℃，mg/ml)
实施例1～5制备的目标化合物水溶解性试验显示：目标化合物1～5在水溶液中的溶解度均显著高于西红花酸。
实施例7：实施例1～5制备的目标化合物1～5和西红花酸对H9C2的毒性试验(CCK-8法检测细胞增殖)
步骤：
1.H9C2细胞消化、计数、配制成浓度为5×104个/mL的细胞悬液，96孔细胞培养板中每孔加入100μL细胞悬液；
2.将96孔细胞培养板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24h；
3.用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100μL相应的含药培养基，同时设立阴性对照组；
4.将96孔细胞培养板置于37℃，5％CO2培养箱中培养48h；
5.将96孔板进行CCK-8染色，λ＝450nm，测定OD值；A：每孔加入10μL CCK-8，在培养箱继续培养3h；B：摇床10min轻轻混匀；C：λ＝450nm，酶标仪读出每孔的OD值，计算抑制率；
6.计数各组别抑制率及药物IC50，结果见表2。
表2目标化合物1～5和西红花酸对H9C2的毒性试验
目标化合物1(TSC-001)数据经过分析：Levene统计量＝1.624，P＝0.099＞0.05，各样本总体方差相等，即具有方差齐性。方差分析得，F＝1422.963，P＝0.000＜0.01认为各组得抑制率不全相等。
目标化合物2(TSC-002)数据经过分析：正态性检得，数据均服从正态分布。Levene统计量＝2.450，P＝0.009＜0.05，各样本总体方差不全相等，即方差不齐。进行Welch近似方差分析得，F＝1367.91，P＝0.000＜0.01认为各组的抑制率不全相等。
目标化合物3(TSC-003)数据经过分析：正态性检验得数据均服从正态分布。Levene统计量＝1.227，P＝0.286＞0.05，各样本总体方差相等，即具有方差齐性。方差分析得，F＝1710.094，P＝0.000＜0.01认为各组得抑制率不全相等。
目标化合物4(TSC-004)数据经过分析：正态性检验得数据符合正态分布。Levene统计量＝1.822，P＝0.056＞0.05，各样本总体方差相等，即具有方差齐性。方差分析得，F＝1713.972，P＝0.000＜0.01认为各组得抑制率不全相等。
目标化合物5(TSC-005)数据经过分析：Levene统计量＝1.923，P＝0.042＜0.05，各样本总体方差不全相等，即方差不齐。进行Welch近似方差分析得，F＝3603.957，P＝0.000＜0.01认为各组的抑制率不全相等。
Dunnett法用于各个药物处理组与对照组的比较，结果显示目标化合物1～5均显示：3.91μg/ml与对照组组间差异无统计学意义，其余各组与对照组组间均有统计学意义。由数据均值可知目标化合物与西红花酸同剂量下，目标化合物更具有安全性。目标化合物在1000μg/ml浓度与西红花酸相比较，安全性相当，可能是由于高浓度时西红花酸未完全溶解。
实施例8：实施例1～5制备的目标化合物1～5和西红花酸对H9C2缺氧2h复氧6h的药效试验(CCK-8法检测细胞增殖)
步骤：
1.H9C2细胞消化、计数、配制成浓度为5×104个/mL的细胞悬液，96孔细胞培养板中每孔加入100μL细胞悬液；
2.将96孔细胞培养板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24h；
3.用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100μL相应的含药培养基，同时设立阴性对照组；
4.将96孔细胞培养板置于37℃，5％CO2培养箱中培养2h后缺氧6h，复氧2h；
5.将96孔板进行CCK-8染色，λ＝450nm，测定OD值；A.每孔加入10μL CCK-8，在培养箱继续培养3h；B.摇床10min轻轻混匀；C.λ＝450nm，酶标仪读出每孔的OD值，计算抑制率；
6计数各组别抑制率，结果见表3。
表3目标化合物1～5和西红花酸对H9C2缺氧2h复氧6h的药效试验
目标化合物1(TSC-001)本实施例为比较目标化合物和西红花酸对H9C2缺氧2h复氧6h的保护作用，数据分析可知：Levene统计量＝1.022，P＝0.456＞0.05，各样本总体方差相等，即具有方差齐性。进行方差分析得，F＝82.211，P＝0.000＜0.01认为各组得抑制率不全相等。
目标化合物2(TSC-002)本实施例为比较目标化合物和西红花酸对H9C2缺氧2h复氧6h的保护作用，数据分析可知：Levene统计量＝1.015，P＝0.461＞0.05，各样本总体方差相等，即具有方差齐性。进行方差分析得，F＝732.358，P＝0.000＜0.01认为各组得抑制率不全相等。
目标化合物3(TSC-003)本实施例为比较目标化合物和西红花酸对H9C2缺氧2h复氧6h的保护作用，数据分析可知：Levene统计量＝1.269，P＝0.312＞0.05，各样本总体方差相等，即具有方差齐性。进行方差分析得，F＝115.800，P＝0.000＜0.01认为各组得抑制率不全相等。
目标化合物4(TSC-004)本实施例为比较目标化合物和西红花酸对H9C2缺氧2h复氧6h的保护作用，数据分析可知：Levene统计量＝0.971，P＝0.491＞0.05，各样本总体方差相等，即具有方差齐性。进行方差分析得，F＝76.407，P＝0.000＜0.01认为各组得抑制率不全相等。
目标化合物5(TSC-005)本实施例为比较目标化合物和西红花酸对H9C2缺氧2h复氧6h的保护作用，数据分析可知：Levene统计量＝1.463，P＝0.228＞0.05，各样本总体方差相等，即具有方差齐性。进行方差分析得，F＝108.357，P＝0.000＜0.01认为各组得抑制率不全相等。
由数据均值可知，相同剂量下，所述目标化合物1～5均比西红花酸具有更好的治疗保护作用，西红花酸0.1μg/ml给药组可认为对模型细胞无治疗效果。
实施例9：实施例1～5制备的目标化合物和西红花酸对H2O2作用12h后的H9C2的药效试验(CCK-8法检测细胞增殖)
步骤：
1.H9C2细胞消化、计数、配制成浓度为5×104个/mL的细胞悬液，96孔细胞培养板中每孔加入100μL细胞悬液；
2.将96孔细胞培养板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24h；
3.用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100μL相应的含药培养基，同时设立阴性对照组；
4.将96孔细胞培养板置于37℃，5％CO2培养箱中培养2h后200μM H2O2诱导12h；
5.将96孔板进行CCK-8染色，λ＝450nm，测定OD值；A.每孔加入10μL CCK-8，在培养箱继续培养3h；B.摇床10min轻轻混匀；C.λ＝450nm，酶标仪读出每孔的OD值，计算抑制率；
6.计数各组别抑制率；结果见表4。
表4目标化合物1～5和西红花酸对H2O2作用12h后的H9C2的药效试验
目标化合物1(TSC-001)本实施例为比较目标化合物和西红花酸对H2O2作用12h后的H9C2的药效试验，数据分析：Levene统计量＝2.194，P＝0.069＞0.05，各样本总体方差相等，即具有方差齐性。进行方差分析得，F＝295.177，P＝0.000＜0.01认为各组的抑制率不全相等。
目标化合物2(TSC-002)本实施例为比较目标化合物和西红花酸对H2O2作用12h后的H9C2的药效试验，数据分析：Levene统计量＝1.595，P＝0.184＞0.05，各样本总体方差相等，即具有方差齐性。进行方差分析得，F＝211.265，P＝0.000＜0.01认为各组的抑制率不全相等。
目标化合物3(TSC-003)本实施例为比较目标化合物和西红花酸对H2O2作用12h后的H9C2的药效试验，数据分析：Levene统计量＝1.555，P＝0.196＞0.05，各样本总体方差相等，即具有方差齐性。进行方差分析得，F＝180.831，P＝0.000＜0.01认为各组的抑制率不全相等。
目标化合物4(TSC-004)本实施例为比较目标化合物和西红花酸对H2O2作用12h后的H9C2的药效试验，数据分析：Levene统计量＝1.866，P＝0.118＞0.05，各样本总体方差相等，即具有方差齐性。进行方差分析得，F＝222.030，P＝0.000＜0.01认为各组的抑制率不全相等。
目标化合物5(TSC-005)本实施例为比较目标化合物和西红花酸对H2O2作用12h后的H9C2的药效试验，数据分析：Levene统计量＝3.088，P＝0.017＜0.05，各样本总体方差不全相等，即方差不齐。利用Welch进行方差分析得，F＝145.305，P＝0.000＜0.01认为各组的抑制率不全相等。
目标化合物1～5各给药组和西红花酸给药组与对照组组间均有统计学意义(P＜0.05)，西红花酸0.1μg/ml给药组与模型组组间无统计学意义(P＝0.654＞0.05)，其他各组与模型组组间均有统计学意义(P＜0.05)。由数据均值可知，相同剂量下，所述目标化合物1～5均比西红花酸具有更好的保护作用。目标化合物1～5所示各个浓度均有效，西红花酸0.1μg/ml给药组可认为对模型细胞无治疗效果。
实施例10：实施例1～5制备的目标化合物和西红花酸对TGF-β作用24h后的HFL-1的药效试验(CCK-8法检测细胞增殖)
步骤：
1.H9C2细胞消化、计数、配制成浓度为5×104个/mL的细胞悬液，96孔细胞培养板中每孔加入100μL细胞悬液；
2.将96孔细胞培养板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24h；
3.加入含药培养基100uL，孵育2h；
4.加入TGF-β，使其终浓度为1ng/mL，孵育48h；
5.将96孔板进行CCK-8染色，λ＝450nm，测定OD值；A.每孔加入10μL CCK-8，在培养箱继续培养3h；B.摇床10min轻轻混匀；C.λ＝450nm，酶标仪读出每孔的OD值，计算抑制率；
6.计数各组别抑制率，结果见表5。
表5目标化合物和西红花酸对TGF-β作用24h后的HFL-1的药效试验
目标化合物1(TSC-001)本实施例为比较目标化合物和西红花酸对TGF-β作用24h后的HFL-1的药效试验，数据分析：Levene统计量＝2.547，P＝0.035小于0.05，各样本总体方差不等，即具有方差不齐。进行Welch近似方差分析得，F＝124.388，P＝0.000＜0.01认为各组的抑制率不全相等。目标化合物10μg/ml给药组与对照组组间无统计学意义，西红花酸0.1μg/ml给药组与模型组组间无统计学意义(P＝1.000＞0.05)，西红花酸1μg/ml给药组与模型组组间无统计学意义(P＝0.792＞0.05)，其他各组与模型组组间和对照组组间均有统计学意义(P＜0.05)。
目标化合物2(TSC-002)本实施例为比较目标化合物和西红花酸对TGF-β作用24h后的HFL-1的药效试验，数据分析：Levene统计量＝2.278，P＝0.060大于0.05，各样本具有方差齐性。方差分析得，F＝125.778，P＝0.000＜0.01认为各组的抑制率不全相等。西红花酸和目标化合物各组均与对照组有统计学意义。西红花酸1μg/ml给药组与模型组组间无统计学意义(P＝0.182＞0.05)，西红花酸0.1μg/ml给药组与模型组组间无统计学意义(P＝0.784＞0.05)，其他各组与模型组组间均有统计学意义(P＜0.05)。
目标化合物3(TSC-003)本实施例为比较目标化合物和西红花酸对TGF-β作用24h后的HFL-1的药效试验，数据分析：Levene统计量＝3.287，P＝0.013小于0.05，各样本总体方差不等，即具有方差不齐。进行Welch近似方差分析得，F＝201.780，P＝0.000＜0.01认为各组的抑制率不全相等。目标化合物给药组和西红花酸给药组均与对照组组间有统计学意义，西红花酸0.1μg/ml给药组与模型组组间无统计学意义(P＝0.774＞0.05)，西红花酸1μg/ml给药组与模型组组间无统计学意义(P＝0.163＞0.05)，其他各组与模型组组间和对照组组间均有统计学意义(P＜0.05)。
目标化合物4(TSC-004)本实施例为比较目标化合物和西红花酸对TGF-β作用24h后的HFL-1的药效试验，数据分析：Levene统计量＝3.743，P＝0.007小于0.05，各样本总体方差不等，即具有方差不齐。进行Welch近似方差分析得，F＝528.690，P＝0.000＜0.01认为各组的抑制率不全相等。目标化合物给药组和西红花酸给药组均与对照组组间有统计学意义，西红花酸0.1μg/ml给药组与模型组组间无统计学意义(P＝0.776＞0.05)，西红花酸1μg/ml给药组与模型组组间无统计学意义(P＝0.166＞0.05)，其他各组与模型组组间组间均有统计学意义(P＜0.05)。
目标化合物5(TSC-005)本实施例为比较目标化合物和西红花酸对TGF-β作用24h后的HFL-1的药效试验，数据分析：Levene统计量＝3.394，P＝0.011小于0.05，各样本总体方差不等，即具有方差不齐。进行Welch近似方差分析得，F＝145.408，P＝0.000＜0.01认为各组的抑制率不全相等。目标化合物给药组和西红花酸给药组与对照组组间有统计学意义，西红花酸0.1μg/ml给药组与模型组组间无统计学意义(P＝0.791＞0.05)，西红花酸1μg/ml给药组与模型组组间无统计学意义(P＝0.197＞0.05)，其他各组与模型组组间均有统计学意义(P＜0.05)。
由数据均值可知，相同剂量下，所述目标化合物1～5均比西红花酸具有更好的保护作用。目标化合物所示各个浓度均有效，西红花酸1μg/ml给药组与西红花酸0.1μg/ml给药组可认为对模型细胞无治疗效果。
数据显示所述相同剂量下目标化合物1～5均比西红花酸具有更好的抗纤维化作用。初步生物活性测试表明，该类化合物在保护细胞免受氧化应激，抗纤维化过程中均较西红花酸有更好的药效。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的知识说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围。
Claims (10)
1.一类西红花酸衍生物，其特征在于，西红花酸衍生物分子结构分别为：
2.根据权利要求1所述的一类西红花酸衍生物，其特征在于，目标化合物1即TSC-001的制备方法，具体步骤为：西红花酸溶解于二氯甲烷中，加入二甲氨基吡啶DMAP和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI，搅拌0.5h，再加入2-吗啉乙醇，室温搅拌反应24h；反应结束后，将体系降温至15℃，然后往体系中加入水，搅拌分液，有机相用无水硫酸钠干燥，然后将有机相浓缩至干，所得固体为所述产品，反应式为：
目标化合物2即TSC-002的制备方法，具体步骤为：西红花酸溶解于二氯甲烷中，加入二甲氨基吡啶DMAP和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI，搅拌0.5h，再加入叔丁基-4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸酯，室温搅拌反应24h。反应结束后，将体系降温至15℃，然后往体系中加入水，搅拌分液，控温15-25℃往有机相中滴入三氟乙酸，滴加过程有大量气泡产生，搅拌反应3h。反应结束后，用NaOH溶液调节pH＝8，然后将体系分液，有机相用无水硫酸钠干燥，后将有机相浓缩至干，所得固体为所要产品，反应式为：
目标化合物3即TSC-003的制备方法，具体步骤为：西红花酸溶解于二氯甲烷中，加入二甲氨基吡啶DMAP和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI，搅拌0.5h，再加入1-羟乙基-4-甲基哌嗪，室温搅拌反应24h；反应结束后，将体系降温至15℃，然后往体系中加入水，搅拌分液，有机相用无水硫酸钠干燥，然后将有机相浓缩至干，所得固体为所述产品，为深红棕至棕黑色结晶性粉末，反应式为：
目标化合物4即TSC-004的制备方法，具体步骤为：西红花酸溶解于二氯甲烷中，加入二甲氨基吡啶DMAP和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI，搅拌0.5h，再加入Boc-丝氨酸甲酯，室温搅拌反应24h；反应结束后，将体系降温至15℃，然后往体系中加入水，搅拌分液，控温15-25℃往有机相中滴入三氟乙酸，滴加过程有大量气泡产生，搅拌反应3h；反应结束后，用NaOH溶液调节pH，然后将体系分液，有机相用无水硫酸钠干燥，然后将有机相浓缩至干，所得固体为所述产品，为红棕色结晶性粉末，反应式为：
目标化合物5即TSC-005的制备方法，具体步骤为：西红花酸溶解于二氯甲烷中，加入二甲氨基吡啶DMAP和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI，搅拌0.5h，再加入1-Boc-哌嗪，室温搅拌反应24h；反应结束后，将体系降温至15℃，然后往体系中加入水，搅拌分液，控温15-25℃往有机相中滴入2.28g三氟乙酸，滴加过程有大量气泡产生，搅拌反应3h。反应结束后，用NaOH溶液调节pH，然后将体系分液，有机相用无水硫酸钠干燥，然后将有机相浓缩至干，所得固体为所述产品，为橙黄色粉末，反应式为：
3.根据权利要求2所述的一类西红花酸衍生物，其特征在于，制备方法中西红花酸与DMAP的投料量摩尔比为100：24～30。
4.根据权利要求2所述的一类西红花酸衍生物，其特征在于，制备方法中西红花酸与EDCI的投料量摩尔比为10：24～30。
5.根据权利要求2所述的一类西红花酸衍生物，其特征在于，制备方法中西红花酸与2-吗啉乙醇的投料量摩尔比为10：11～15。
6.根据权利要求2所述的一类西红花酸衍生物，其特征在于，制备方法中西红花酸与叔丁基-4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸酯的投料量摩尔比为10：11～15。
7.根据权利要求2所述的一类西红花酸衍生物，其特征在于，制备方法中西红花酸与1-羟乙基-4-甲基哌嗪的投料量摩尔比为10：10～15。
8.根据权利要求2所述的一类西红花酸衍生物，其特征在于，制备方法中西红花酸与Boc-丝氨酸甲酯的投料量摩尔比为10：10～15。
9.根据权利要求2所述的一类西红花酸衍生物，其特征在于，制备方法中西红花酸与1-Boc-哌嗪的投料量摩尔比为10：10～15。
10.如权利要求1所述的一种西红花酸衍生物在制备抗氧化、抗肿瘤药物中的应用。
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