CN116139332A - 一种低放热的抗菌消炎可注射骨水泥及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种低放热的抗菌消炎可注射骨水泥及其制备方法，所述方法包括以下步骤：称取甲基丙烯酸甲酯放入容器中，加入引发剂，充分晃动至完全溶解后，至于水浴中加热，并间歇轻轻晃动锥形瓶来观察体系的粘度，直至锥形瓶内体系粘度与甘油相近时，取出容器，放入冷水中冷却至室温，使反应终止；以聚甲基丙烯酸甲酯预聚液和一定量的N,N‑二甲基苯胺为液相，以一定比例的改性羟基磷灰石、过氧化二苯甲酰为固相，将两相混合并搅拌至分散均匀后，置于烘箱中加热至凝固，脱模后即得所述抗菌消炎可注射骨水泥。本发明制备了低放热、可抗菌消炎的可注射骨水泥，各步反应均安全可靠，操作简便，各步转化率均较高。

Description

一种低放热的抗菌消炎可注射骨水泥及其制备方法
技术领域
本发明涉及骨科医用材料，具体涉及一种低放热的抗菌消炎可注射骨水泥及其制备方法。
背景技术
近年来，由于人口老龄化加剧，骨质疏松引发的骨骼缺损及骨退化等骨骼相关的疾病在不断增加，导致了对骨骼修复材料的需求量也在急剧增加。骨水泥作为常用的骨科手术中的修复材料，可通过微创植入或注射的方法填充在骨骼破损处的间隙中，起到促进骨骼愈合的效果。
聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥由粉末相和凝固液两部分组成，展现出良好的力学强度和可注射性，是目前在临床上应用最多的一种骨水泥，已经被广泛应用于人工关节、骨缺创面的修复和锥体压缩性骨折等方面。但是PMMA骨水泥在临床应用上还存在着一些局限性。首先，骨水泥在植入人体后，甲基丙烯酸甲酯单体和甲基丙烯酸甲酯聚合物混合放热，局部的放热会对人骨骼周围的组织造成一定的伤害，容易导致组织损伤及坏死。其次，骨水泥在固化过程中会产生一定的体积收缩，导致骨和假体之间的结合产生松动，对正常应力传导产生不利影响。同时，PMMA骨水泥的弹性模量过高，引起骨折锥体应力变化，会对人骨造成磨损甚至二次损伤。
自然骨主要由纳米羟基磷灰石和胶原纤维组成，羟基磷灰石作为一种良好生物相容性的生物活性材料，植入骨组织后能在界面上与骨形成良好的化学键性结合，成为了植入材料的研究热点之一。其中，羟基磷灰石的许多特性与其粒径有关，纳米羟基磷灰石(n-HA)与普通HA相比具有更高表面积，更大的表面能，更高的溶解度和更高的生物活性等，与自然骨的性质更加相似，因此广泛应用于骨填充材料的实际应用中。尽管纳米羟基磷灰石(n-HA)具有良好的生物相容性，但缺乏结构的完整性和相容性差等缺点，以羟基磷灰石为主体制备的骨水泥力学强度难以达到要求，增加了其在实际应用中的挑战性。羟基磷灰石和聚合物进行复合共混时，其力学性能在很大程度上取决于无机粒子与聚合物的界面结合力。单纯羟基磷灰石纳米粒子易团聚、与聚合物界面粘附力差导致其力学性能差。
此外，在填充物植入后，随着时间的推移，植入物具有容易发生细菌感染的风险。这种情况会严重影响患者的舒适度，甚至影响患者的正常生活。并且，在骨骼生长的微环境中，较高的活性氧(如H2O2和OH·)和缺氧环境也抑制了骨的愈合。
发明内容
本发明的目的在于提供一种低放热的抗菌消炎可注射骨水泥及其制备方法，其制备了一种低放热、可抗菌消炎的可注射骨水泥，各步反应均安全可靠，操作简便，各步转化率均较高。
在本发明的一个方面，本发明提出了一种可注射骨水泥的制备方法。根据本发明的实施例，包括以下步骤：
S1、制备聚甲基丙烯酸甲酯预聚液：称取甲基丙烯酸甲酯放入容器中，加入引发剂，充分晃动至完全溶解后，至于水浴中加热，并间歇轻轻晃动锥形瓶来观察体系的粘度，直至锥形瓶内体系粘度与甘油相近时，取出容器，放入冷水中冷却至室温，使反应终止；
S2、以聚甲基丙烯酸甲酯预聚液和一定量的N,N-二甲基苯胺为液相，以一定比例的改性羟基磷灰石、过氧化二苯甲酰为固相，将两相混合并搅拌至分散均匀后，置于烘箱中加热至凝固，脱模后即得所述抗菌消炎可注射骨水泥。
另外，根据本发明上述实施例的一种可注射骨水泥的制备方法，还可以具有如下附加的技术特征：
在本发明的一些实施例中，所述步骤S1中，引发剂为过氧化二苯甲酰或偶氮二异丁腈；水浴温度为70-90℃引发剂的质量为甲基丙烯酸甲酯预聚液的质量的0.5％-1.5％。
所述步骤S2中，液相和固相的质量比为1：0.05-0.25；过氧化二苯甲酰的质量为甲基丙烯酸甲酯预聚液的质量的0.2％-1.5％；N,N-二甲基苯胺的质量为甲基丙烯酸甲酯预聚液的质量的1％-3％，烘箱温度为37℃。
在本发明的一些实施例中，所述步骤S2中，改性羟基磷灰石为氧化海藻酸钠和聚乙烯亚胺改性的羟基磷灰石与羟基功能性药物改性的纳米羟基磷灰石的混合物，所述氧化海藻酸钠和聚乙烯亚胺改性的羟基磷灰石与羟基功能性药物改性的纳米羟基磷灰石的质量比为1：0.25-0.75。
在本发明的一些实施例中，所述氧化海藻酸钠和聚乙烯亚胺改性的羟基磷灰石的制备方法包括以下步骤：
S201、将纳米羟基磷灰石置于乙醇和去离子水的的混合溶液中，超声充分搅拌至分散，加入过量的三氨丙基三乙氧基硅烷，搅拌过夜后离心，充分干燥，用研钵研磨粉碎，得到氨基改性的羟基磷灰石；
氨基改性的羟基磷灰石的结构式如下：
Figure BDA0004110316880000031
氨基改性的羟基磷灰石的合成路线如下：
Figure BDA0004110316880000032
S202、将氧化海藻酸钠溶于水中，得到氧化海藻酸钠溶液，在搅拌下加入氨基改性的羟基磷灰石和聚乙烯亚胺，搅拌过夜后冷冻干燥，用研钵研磨粉碎，得到氧化海藻酸钠和聚乙烯亚胺改性的羟基磷灰石。
氧化海藻酸钠和聚乙烯亚胺改性的羟基磷灰石的结构式如下：
Figure BDA0004110316880000041
氧化海藻酸钠和聚乙烯亚胺改性的羟基磷灰石的合成路线如下：
Figure BDA0004110316880000042
在本发明的一些实施例中，所述步骤S201中，纳米羟基磷灰石和三氨丙基三乙氧基硅烷的摩尔比为1：5-10，乙醇和水的体积比为9：1，真空烘箱温度为50-80℃，干燥时间为24-36h。
所述步骤S202中，所述氨基改性的羟基磷灰石、氧化海藻酸钠和聚乙烯亚胺的质量比为1：0.5-0.8：0.2-0.5，氧化海藻酸钠溶液的浓度为0.05-0.2g/mL，冷冻干燥的温度为-50℃，干燥时间为48h。
在本发明的一些实施例中，所述氧化海藻酸钠的制备方法包括以下步骤，将海藻酸钠溶于去离子水中，充分搅拌至溶解后，得到海藻酸钠溶液，将高碘酸钠加入海藻酸钠溶液中，室温下避光反应一定时间，加入适量乙二醇淬灭反应后，将其装入透析袋中充分透析，最后将透析液冷冻干燥，得到氧化海藻酸钠氧化海藻酸钠。
氧化海藻酸钠的结构如下：
Figure BDA0004110316880000051
氧化海藻酸钠的合成路线如下：
Figure BDA0004110316880000052
/>
在本发明的一些实施例中，所述海藻酸钠的浓度为0.02-0.03g/mL，所述海藻酸钠和高碘酸钠的摩尔比为1：0.6-0.8，反应时间为4-6h，冷冻干燥的温度为-50℃，干燥时间为36h。
在本发明的一些实施例中，所述羟基功能性药物改性的纳米羟基磷灰石的制备方法包括以下步骤，将羟基磷灰石、羟基功能性药物和三乙胺溶解在无水四氢呋喃中，在冰浴和氮气保护下，注射添加一定量的草酰氯，转移至室温搅拌过夜，将悬浊液抽滤，洗涤至上清液接近于无色，收集沉淀物，真空干燥，用研钵研磨粉碎，得到羟基功能性药物改性的纳米羟基磷灰石，其中，所述羟基功能性药物为含有活性羟基且对骨骼愈合具有促进性作用的药物。
在本发明的一些实施例中，所述羟基功能性药物为地塞米松、甲基强的松龙、姜黄素、没食子酸、多巴胺、全氟壬醇中的一种，所述羟基磷灰石、羟基功能性药物、三乙胺和草酰氯的摩尔比为1：1-3：4.5：2-3，冰浴搅拌的时间为30min，且反应要在避光的条件下进行，真空烘箱温度为35-50℃，干燥时间为12-24h。
其中，姜黄素改性的纳米羟基磷灰石HA-Cur的结构如下：
Figure BDA0004110316880000053
姜黄素改性的纳米羟基磷灰石HA-Cur的合成路线如下：
Figure BDA0004110316880000061
在本发明的另一方面，本发明提出了一种低放热的抗菌消炎可注射骨水泥的制备方法，所述制备方法与所述的可注射骨水泥的制备方法相同，其中，改性羟基磷灰石为氧化海藻酸钠和聚乙烯亚胺改性的羟基磷灰石与羟基功能性药物改性的纳米羟基磷灰石的混合物，所述羟基功能性药物为含有活性羟基且对骨骼愈合具有抗菌消炎作用的药物，聚合反应温度低于37℃。
在本发明的另一方面，本发明提出了一种由所述的低放热的抗菌消炎可注射骨水泥的制备方法制备得到的低放热的抗菌消炎可注射骨水泥。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1)本发明制备了多种改性的羟基磷灰石粉末、与甘油粘度类似的聚甲基丙烯酸甲酯预聚液，以聚甲基丙烯酸甲酯预聚物和N,N-二甲基苯胺(DMA)一起作为液相，将上述两种改性羟基磷灰石粉末(HA-Cur和HA-OSA-PEI)、过氧化二苯甲酰(BPO)为固相，按照一定的比例进行固液调和，构建氧化还原体系，制备了一种低放热、可抗菌消炎的可注射骨水泥。一方面，通过氧化还原体系引发进一步的聚合使骨水泥固化，聚合最高温度低于37℃，远远低于外科植入物--丙烯酸树脂水泥(ISO-5833)国际标准中90℃的要求，与现有技术在的最高温度普遍在70℃以上相比有了大幅的降低，有效避免了其在聚合过程中大量放热致使组织损伤及坏死的问题。另一方面，在PMMA中加入活性物质改性的羟基磷灰石，改善了其骨传导性及降解性能，并且也改善了羟基磷灰石在聚甲基丙烯酸甲酯聚合物中的分散性。
2)本发明制备了两种消炎药物分子改性的羟基磷灰石粉末，增加了其在聚甲基丙烯酸甲酯预聚物溶液中的相容性。一种是通过草酰氯将姜黄素(Cur)与纳米羟基磷灰石(n-HA)连接，构建对骨骼生长部位H2O2敏感的草酸酯键。另一种是氧化海藻酸钠(OSA)与氨基改性的纳米羟基磷灰石(n-HA-NH2)和聚乙烯亚胺(PEI)反应，构筑了对骨骼生长部位酸性环境响应的动态席夫碱键。两种改性的羟基磷灰石粉末，可在骨骼生长过多的H2O2微环境响应释放出抗菌消炎的药物姜黄素(Cur)和聚乙烯亚胺(PEI)，提高了长期抗菌的效果。
3)亲水性聚合物氧化海藻酸钠(OSA)和聚乙烯亚胺(PEI)的引入，使骨水泥的弹性模量降低，有效减少骨折锥体应力变化造成磨损及二次损伤的同时，保持了良好的力学性能；其次还可以起到亲水通道的作用，使埋藏在骨水泥内部的草酸酯键和席夫碱键发生断裂，促使内部的药物释放，并在药物释放后形成更多的孔隙结构，有利于组织的定植和血管生成；另一方面具有吸湿性，可以在一定程度上抑制骨水泥体积收缩引起的与骨骼之间结合的松动。同时，聚乙烯亚胺还具有良好的细胞粘附性，有利于成骨细胞的定植。
4)骨水泥表面具有微孔结构，有利于组织的定植和血管生成。骨水泥有一定的吸水性，在一定程度上防止了骨水泥体积收缩引起的与骨骼之间结合的松动。此外，本发明制备的骨水泥具有良好的生物相容性、流动性和可注射性，并且骨组织处具有较好的粘附性，具有良好的临床应用前景。
5)本发明通过草酸酯键可以将羟基功能性药物和羟基磷灰石进行连接，对羟基磷灰石进行改性，赋予其他性能，具有良好的可延展性。如地塞米松、甲基强的松龙，增强其消炎性能；利用没食子酸、多巴胺，增强其抗菌性能；利用全氟壬醇，通过增加氧供应来改善缺氧微环境来促进骨修复。
附图说明
图1为本发明实施例1中羟基磷灰石(HA)、姜黄素(Cur)和羟基磷灰石接枝姜黄素(HA-Cur)的FTIR图谱；
图2为本发明实施例1中羟基磷灰石(HA)和三氨丙基三乙氧基硅烷改性后的羟基磷灰石(HA-NH2)的FTIR图谱；
图3为本发明实施例1中海藻酸钠和氧化海藻酸钠的核磁共振氢谱图；
图4为本发明实施例1中三氨丙基三乙氧基硅烷改性后的羟基磷灰石(HA-NH2)、氧化海藻酸钠(OSA)和两者反应后产物(HA-OSA)的FTIR图谱；
图5为本发明实施例1中HA-OSA、聚乙烯亚胺(PEI)和两者反应后的产物HA-OSA-PEI的FTIR图谱；
图6为本发明实施例1中HA和HA-Cur的热失重图；
图7为本发明按照外科植入物--丙烯酸树脂水泥(ISO-5833)国际标准测量实施例1中骨水泥的面团时间图；
图8为本发明按照外科植入物--丙烯酸树脂水泥(ISO-5833)国际标准测量实施例1中骨水泥的温度-时间图；
图9为本发明按照外科植入物--丙烯酸树脂水泥(ISO-5833)国际标准测量实施例1中骨水泥的凝结时间图；
图10为本发明按照测外科植入物--丙烯酸树脂水泥(ISO-5833)国际标准测量实施例1和实施例2中骨水泥的弯曲模量图；
图11中，(a)为本发明按照外科植入物--丙烯酸树脂水泥(ISO-5833)国际标准测量实施例1和实施例2中骨水泥的抗压强度图，(b)为本发明实施例1和实施例2中骨水泥的弹性模量图；
图12为本发明实施例1中试验组4的骨水泥在H2O2微环境的姜黄素的累计释放率图；
图13为本发明实施例1中试验组4的骨水泥的抗氧化性图；
图14为本发明实施例1中试验组2的骨水泥的可注射性和骨骼粘附性图；
图15为本发明实施例1和实施例2中的骨水泥在模拟体液(SBF)中浸泡10天，通过称量其干重测定其失重率图；
图16为本发明实施例1和实施例2中的骨水泥在模拟体液(SBF)中浸泡10天，通过阿基米德拍碎发测定骨水泥的孔隙率图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种低放热的抗菌消炎可注射骨水泥的制备方法，包括以下步骤：
(1)HA-Cur的制备：
将1g纳米羟基磷灰石(n-HA)、0.73g姜黄素(Cur)和0.9g三乙胺(TEA)溶解在20mL无水THF中，充氮气保护并在冰浴下搅拌10min。将0.75g草酰氯溶于3.6ml THF用注射器缓慢滴加入上述溶液中，在冰浴中搅拌30min后，转移至室温搅拌过夜。将悬浊液抽滤，用二氯甲烷洗涤至上清液接近于无色，收集沉淀物，40℃真空干燥24h，用研钵研磨粉碎，得到橙红色固体粉末HA-Cur。如图1所示，通过在1760cm-1处的羰基吸收峰，证明了HA和Cur成功通过草酸酯键交联。如图6所示，经计算，姜黄素的接枝率为45.6％。
(2)HA-OSA-PEI的制备：
a.氧化海藻酸钠的制备：
将6g海藻酸钠溶于200ml去离子水中，充分搅拌至溶解，将4.75g NaIO4溶于20ml去离子水中，通过分液漏斗缓慢滴加到上述海藻酸钠溶液中，室温下避光反应6h后，加入3ml乙二醇淬灭反应，将其装入截留分子量3000Da的透析袋中充分透析，最后将透析液冷冻干燥48h，得到白色产物氧化海藻酸钠(OSA)。如图3所示，通过反应后新生成的醛基峰及半缩醛峰，证明海藻酸钠氧化成功。
b.羟基磷灰石的氨基改性：
将2g的纳米羟基磷灰石(n-HA)置于100ml CH3CH2OH:H2O＝9:1(v/v)的混合溶液中，超声并充分搅拌至分散。加入8g的三氨丙基三乙氧基硅烷(ATPES)，搅拌过夜后离心，用二氯甲烷洗涤5次后，放入真空烘箱干燥48h，用研钵研磨粉碎，得到白色粉末，即为氨基改性的羟基磷灰石HA-NH2。如图2所示，通过在2925cm-1和2960cm-1处的亚甲基的吸收峰，证明了硅烷偶联剂的成功连接。
c.HA-OSA-PEI的合成：
将1.76g氧化海藻酸钠(OSA)溶于15ml去离子水中，待充分溶解后，在搅拌下加入4.15g的氨基改性的羟基磷灰石(HA-NH2)和0.52g聚乙烯亚胺(PEI)，室温搅拌过夜后冷冻干燥48h，用研钵研磨粉碎，得到淡黄色羟基磷灰石粉末HA-OSA-PEI。如图4所示，反应后在1640cm-1处出现了双峰，其中一个是羟基的弯曲振动峰，另一个是席夫碱键的吸收峰，证明了氧化海藻酸钠的成功接枝。如图5所示，通过反应后3310cm-1的氨基吸收峰和1450cm-1的亚甲基的弯曲振动峰证明聚乙烯亚胺的成功接枝。
(3)聚甲基丙烯酸甲酯预聚液的制备：称取20g的甲基丙烯酸甲酯于锥形瓶中，加入120mg过氧化二苯甲酰(BPO)，充分晃动至完全溶解后，置于85℃水浴中加热，并间歇轻轻晃动锥形瓶来观察体系的粘度，直至锥形瓶内体系粘度与甘油相近时，取出锥形瓶，放入冷水中冷却至室温，使反应终止。
(4)骨水泥的制备：以5g聚甲基丙烯酸甲酯预聚液和60mg的N,N-二甲基苯胺(DMA)为液相，以20mg过氧化二苯甲酰(BPO)和两种改性羟基磷灰石(HA-Cur和HA-OSA-PEI的质量比为3:7)为固相，其中，两种改性羟基磷灰石含量见表1。将两相混合并搅拌至分散均匀后，置于37℃烘箱中加热至凝固，脱模后得到最终骨水泥(HA/PMMA)。
表1实施例1中HA-Cur和HA-OSA-PEI的质量添加表
试验组1 试验组2 试验组3 试验组4
固相的质量百分含量 5％ 10％ 15％ 20％
HA-Cur的质量 75mg 150mg 225mg 300mg
HA-OSA-PEI的质量 175mg 350mg 525mg 700mg
如图7所示，表1中四组试验结果均符合外科植入物--丙烯酸树脂水泥(ISO-5833)国际标准中面团时间为3-5min的要求。如图8所示，表1中四组试验在聚合过程中的最高温度均低于人体温，有效避免了骨水泥在聚合过程中大量放热致使组织损伤及坏死的问题。如图9所示，表1中四组试验凝结时间均小于15min，符合外科植入物--丙烯酸树脂水泥(ISO-5833)国际标准的要求。
如图12所示，将试验组4中的骨水泥置于10mM H2O2溶液中，通过紫外可见吸收光谱在425nm处吸收峰的变化，计算实施例1中20％组姜黄素的累计释放率图，7天后姜黄素的累计释放率达到88.7％。
如图13所示，将试验组4中的骨水泥置于不同浓度的过氧化氢浓度溶液(1mM和10mM)中，通过紫外可见吸收光谱在517nm处吸收峰的变化计算其对于DPPH的淬灭率，随过氧化氢浓度增加和时间的延长，DPPH自由基清除率也在逐步增加，表明其具有良好的抗氧化性，可用于清除骨愈合微环境中产生的过量自由基。
如图14所示，通过注射器将初混后的试验组2的骨水泥浆液注射而出，表明其具有良好的可注射性和粘附性。
实施例2
一种低放热的抗菌消炎可注射骨水泥的制备方法，包括以下步骤：
(1)HA-Cur的制备：将1.5g纳米羟基磷灰石(n-HA)、0.88g姜黄素(Cur)和1.1g三乙胺(TEA)溶解在30ml无水THF中，充氮气保护并在冰浴下搅拌10min。将0.91g草酰氯溶于4.5ml THF用注射器缓慢滴加入上述溶液中，在冰浴中搅拌30min后，转移至室温搅拌过夜。将悬浊液抽滤，用二氯甲烷洗涤至上清液接近于无色，收集沉淀物，40℃真空干燥24h，用研钵研磨粉碎，得到橙红色固体粉末HA-Cur。
(2)HA-OSA-PEI的制备：
a.氧化海藻酸钠的制备：
将5g海藻酸钠溶于200ml去离子水中，充分搅拌至溶解，将2.96g NaIO4溶于15ml去离子水中，通过分液漏斗缓慢滴加到上述海藻酸钠溶液中，室温下避光反应4h，加入3ml乙二醇淬灭反应后，将其装入截留分子量3000Da的透析袋中充分透析，最后将透析液冷冻干燥48h，得到白色产物氧化海藻酸钠(OSA)。
b.羟基磷灰石的氨基改性：
将10g的三氨丙基三乙氧基硅烷(ATPES)置于120ml CH3CH2OH:H2O＝9:1(v/v)的混合溶液中，超声并充分搅拌至充分水解，将3g的纳米羟基磷灰石(n-HA)加入上述溶液中，搅拌过夜后离心，用二氯甲烷洗涤5次后，放入真空烘箱干燥48h，用研钵研磨粉碎，得到白色粉末HA-NH2。
c.HA-OSA-PEI的合成：
将1.42g氧化海藻酸钠(OSA)溶于14ml去离子水中，待充分溶解后，在搅拌下加入3.36g的氨基改性的羟基磷灰石(HA-NH2)和0.32g聚乙烯亚胺(PEI)，室温搅拌过夜后冷冻干燥48h，用研钵研磨粉碎，得到淡黄色羟基磷灰石粉末HA-OSA-PEI。
(3)聚甲基丙烯酸甲酯预聚液的制备：称取16g的甲基丙烯酸甲酯于锥形瓶中，加入75mg偶氮二异丁腈(AIBN)，充分晃动至完全溶解后，至于75℃水浴中加热，并间歇轻轻晃动锥形瓶来观察体系的粘度，直至锥形瓶内体系粘度与甘油相近时，取出锥形瓶，放入冷水中冷却至室温，使反应终止。
(4)骨水泥的制备：以4g聚甲基丙烯酸甲酯预聚液和65mg的N,N-二甲基苯胺(DMA)为液相，以20mg过氧化二苯甲酰(BPO)和两种改性羟基磷灰石(HA-Cur和HA-OSA-PEI的质量比为4:6)为固相，其中，两种改性羟基磷灰石含量见表2。将两相混合并搅拌至分散均匀后，置于37℃烘箱中加热至凝固，脱模后得到最终骨水泥。
表2实施例2中HA-Cur和HA-OSA-PEI的质量添加表
固相的质量百分含量 5％ 10％ 15％ 20％
HA-Cur的质量 80mg 160mg 240mg 320mg
HA-OSA-PEI的质量 120mg 240mg 360mg 480mg
人不同部位骨骼(如股骨、胫骨、肱骨)的强度也存在着差异，可以根据人不同部位骨骼，选择并调节填充相的含量，制备适宜机械强度的骨水泥。如图10所示，实施例1和实施例2的多组骨水泥制作成长75mm、宽10mm、高3.3mm的长方体样条，多组试验的强度达到了外科植入物--丙烯酸树脂水泥(ISO-5833)国际标准中大于50MPa的要求，具有良好的抗弯曲性能。如图11所示，实施例1和实施例2的多组骨水泥制作成直径6mm、高12mm的柱体样条，多组试验的强度均达到了外科植入物--丙烯酸树脂水泥(ISO-5833)国际标准中70MPa的要求，保持了良好的抗压性能。同时，弹性模量较小，有效避免了高弹性模量带来的骨折锥体及临近锥体应力的变化对正常人骨的磨损，甚至二次骨折的危害。如图15所示，实施例1和实施例2中各组试验失重率均很低，说明骨水泥在人体内浸泡多天后，仍能保持结构的完整性，具有良好的防溃散能力。如图16所示，随固相含量的增加，骨水泥孔隙率也在增加，其孔隙有利于毛细血管的定植。
以上内容仅仅是对本发明结构所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离本发明的结构或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种可注射骨水泥的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、制备聚甲基丙烯酸甲酯预聚液：称取甲基丙烯酸甲酯放入容器中，加入引发剂，充分晃动至完全溶解后，至于水浴中加热，并间歇轻轻晃动锥形瓶来观察体系的粘度，直至锥形瓶内体系粘度与甘油相近时，取出容器，放入冷水中冷却至室温，使反应终止；
S2、以聚甲基丙烯酸甲酯预聚液和一定量的N,N-二甲基苯胺为液相，以一定比例的改性羟基磷灰石、过氧化二苯甲酰为固相，将两相混合并搅拌至分散均匀后，置于烘箱中加热至凝固，脱模后即得所述抗菌消炎可注射骨水泥。
2.根据权利要求1所述的一种可注射骨水泥的制备方法，其特征在于：
所述步骤S1中，引发剂为过氧化二苯甲酰或偶氮二异丁腈；水浴温度为70-90℃；引发剂的质量为甲基丙烯酸甲酯预聚液的质量的0.5％-1.5％。
所述步骤S2中，液相和固相的质量比为1：0.05-0.25；过氧化二苯甲酰的质量为甲基丙烯酸甲酯预聚液的质量的0.2％-1.5％；N,N-二甲基苯胺的质量为甲基丙烯酸甲酯预聚液的质量的1％-3％；真空烘箱温度为37℃。
3.根据权利要求1所述的一种可注射骨水泥的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中，改性羟基磷灰石为氧化海藻酸钠和聚乙烯亚胺改性的羟基磷灰石与羟基功能性药物改性的纳米羟基磷灰石的混合物，所述氧化海藻酸钠和聚乙烯亚胺改性的羟基磷灰石与羟基功能性药物改性的纳米羟基磷灰石的质量比为1：0.25-0.75。
4.根据权利要求3所述的一种可注射骨水泥的制备方法，其特征在于，所述氧化海藻酸钠和聚乙烯亚胺改性的羟基磷灰石的制备方法包括以下步骤：
S201、将纳米羟基磷灰石置于乙醇和去离子水的的混合溶液中，超声充分搅拌至分散，加入过量的三氨丙基三乙氧基硅烷，搅拌过夜后离心，充分干燥，用研钵研磨粉碎，得到氨基改性的羟基磷灰石；
S202、将氧化海藻酸钠溶于水中，得到氧化海藻酸钠溶液，在搅拌下加入氨基改性的羟基磷灰石和聚乙烯亚胺，搅拌过夜后冷冻干燥，用研钵研磨粉碎，得到氧化海藻酸钠和聚乙烯亚胺改性的羟基磷灰石。
5.根据权利要求4所述的一种可注射骨水泥的制备方法，其特征在于：
所述步骤S201中，纳米羟基磷灰石和三氨丙基三乙氧基硅烷的摩尔比为1：5-10，乙醇和水的体积比为9：1，真空烘箱温度为50-80℃，干燥时间为24-36h；
所述步骤S202中，所述氨基改性的羟基磷灰石、氧化海藻酸钠和聚乙烯亚胺的质量比为1：0.5-0.8：0.2-0.5，氧化海藻酸钠溶液的浓度为0.05-0.2g/mL，冷冻干燥的温度为-50℃，干燥时间为48h。
6.根据权利要求4所述的一种可注射骨水泥的制备方法，其特征在于：所述氧化海藻酸钠的制备方法包括以下步骤，将海藻酸钠溶于去离子水中，充分搅拌至溶解后，得到海藻酸钠溶液，将高碘酸钠加入海藻酸钠溶液中，室温下避光反应一定时间，加入适量乙二醇淬灭反应后，将其装入透析袋中充分透析，最后将透析液冷冻干燥，得到氧化海藻酸钠，其中，所述海藻酸钠的浓度为0.02-0.03g/mL，所述海藻酸钠和高碘酸钠的摩尔比为1：0.6-0.8，反应时间为4-6h，冷冻干燥的温度为-50℃，干燥时间为36h。
7.根据权利要求3所述的一种可注射骨水泥的制备方法，其特征在于：所述羟基功能性药物改性的纳米羟基磷灰石的制备方法包括以下步骤，将羟基磷灰石、羟基功能性药物和三乙胺溶解在无水四氢呋喃中，在冰浴和氮气保护下，注射添加一定量的草酰氯，转移至室温搅拌过夜，将悬浊液抽滤，洗涤至上清液接近于无色，收集沉淀物，真空干燥，用研钵研磨粉碎，得到羟基功能性药物改性的纳米羟基磷灰石，其中，所述羟基功能性药物为含有活性羟基且对骨骼愈合具有促进性作用的药物。
8.根据权利要求7所述的一种可注射骨水泥的制备方法，其特征在于：所述羟基功能性药物为地塞米松、甲基强的松龙、姜黄素、没食子酸、多巴胺、全氟壬醇中的一种，所述羟基磷灰石、羟基功能性药物、三乙胺和草酰氯的摩尔比为1：1-3：4.5：2-3，冰浴搅拌的时间为30min，且反应要在避光的条件下进行，真空烘箱温度为35-50℃，干燥时间为12-24h。
9.一种低放热的抗菌消炎可注射骨水泥的制备方法，其特征在于：所述制备方法与权利要求1-8任一项所述的可注射骨水泥的制备方法相同，其中，改性羟基磷灰石为氧化海藻酸钠和聚乙烯亚胺改性的羟基磷灰石与羟基功能性药物改性的纳米羟基磷灰石的混合物，所述羟基功能性药物为含有活性羟基且对骨骼愈合具有抗菌消炎作用的药物，聚合反应温度低于37℃。
10.一种由权利要求9所述的低放热的抗菌消炎可注射骨水泥的制备方法制备得到的低放热的抗菌消炎可注射骨水泥。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2811210C1 (ru) * 2023-11-17 2024-01-11 Акционерное общество "Опытно-Экспериментальный завод "ВладМиВа" Состав костного цемента для ортопедической и вертебрологической хирургии

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