CN116115625A - 一种复方药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药组合物技术领域，具体涉及一种复方药物组合物及其用途，本发明人在对小檗碱以及黄酮类化合物配伍药理活性的研究中发现，将小檗碱和芍药苷联合给药，尤其是当两者的质量比为3‑8∶1或者1∶10时；具有良好的降糖及治疗糖尿病并发症的协同作用，可作为治疗糖尿病及其并发症的潜在药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药组合物技术领域，具体涉及一种复方药物组合物及其用途。
背景技术
糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性终身性疾病，是由遗传因素、免疫功能紊乱等各种因素作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而表现为体内代谢失衡与高血糖状态。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致身体组织的损坏并导致微血管病变和大血管病变，如视网膜病，急性并发症酮症酸中毒，高渗昏迷，肾病，神经病，中风和冠状动脉粥样化等并发症严重损害人类的健康，威胁人类的生命安全。
糖尿病可分为1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)。随着社会经济的发展、人们生活方式的改变及人口老龄化，2型糖尿病发病率在全球范围内呈逐年增高趋势。目前临床使用的主要降血糖药包括磺脲类，双胍类和噻唑烷二酮等，效果显著但副作用也大，而天然降糖药物因副作用小而被越来越多的学者所关注和研究开发。
小檗碱(Berberine,BBR)是一种异喹啉，分子式[C20H18NO4]+，广泛存在于小檗科等许多植物中。由于对多种革兰阳性及阴性菌具有抑菌作用，同时又能增强白细胞及肝网状内皮系统的吞噬能力，临床现广泛用于治疗胃肠炎，细菌性痢疾等感染性疾病。由于其可有效治疗糖尿病及其并发症，表现为降低血糖、调节血脂、抗炎、抗氧化应激、保护肾脏、改善神经功能等，已成为治疗糖尿病及其并发症药物的研究热点。此外，一些从天然药物中提取的黄酮类化合物被认为具有降糖作用，但大部分仍处于实验研究阶段。
因此，寻求新的具有降糖作用的药物对于糖尿病及其并发症的预防或治疗具有重要意义。
发明内容
因此，本发明目的在于提供一种复方药物组合物及其用途，该复方药物组合物包括小檗碱(BBR)和芍药苷(PF)。
进一步地，所述小檗碱和芍药苷的质量比为1∶10-8∶1。
优选地，所述小檗碱和芍药苷的质量比为3-8∶1或者1∶10。
进一步地，所述小檗碱和芍药苷的质量比为3∶1、4∶1、6∶1、8∶1或者1∶10。
进一步地，所述小檗碱和芍药苷的质量比为6∶1或者1∶10。
在某些具体的实施例中，所述小檗碱和芍药苷可以在同一种制剂单元中，也可以在不同种的制剂单元中。所述小檗碱和芍药苷可以在同一个制剂单元中，也可以在不同的制剂单元中。
其中所述制剂单元为药学上常规的制剂品种，例如片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳霜剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、煎膏剂、口服液、栓剂、喷雾剂、气雾剂、贴膏剂、软膏剂、注射剂、喷剂、搽剂、酊剂、湿敷剂、糊剂或洗剂等。
本发明还提供了上述任一所述的复方药物组合物在制备预防或者治疗高血糖和/或糖尿病和/或糖尿病并发症和/或促进胰岛素分泌的药物中的用途。
作为优选地的实施方式，所述糖尿病为2型糖尿病。
所述糖尿病并发症选自糖尿病肾脏疾病、糖尿病周围神经病变中的至少一种。
作为优选的实施方式，所述药物还包括任选地一种或多种药学上可接受的载体。
其中，药学上可接受的载体为药学上可接受的常规载体，例如药学上可接受的溶剂、稳定剂、助流剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、防腐剂、渗透压调节剂、矫味剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、增稠剂、包合剂、抗粘合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂、高分子骨架材料和成膜材料中的至少一种。
所述药物为药学上常见的形式，例如药物为片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳霜剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、煎膏剂、口服液、栓剂、喷雾剂、气雾剂、贴膏剂、软膏剂、注射剂、喷剂、搽剂、酊剂、湿敷剂、糊剂或洗剂。
本发明技术方案，具有如下优点：
本发明人在对小檗碱以及黄酮类化合物配伍药理活性的研究中发现，将小檗碱和芍药苷联合给药，通过控制两者质量比为1∶10-8∶1，尤其是当两者的质量比为3-8∶1或者1∶10时；具有良好的降糖及治疗糖尿病并发症的协同作用，可作为治疗糖尿病及其并发症的潜在药物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为BBR+PF对10周高脂饮食诱发糖尿病一般指标的影响。(A)体重；(B)空腹血糖(FBG)；(C)OGTT法测试的血糖-时间曲线；(D)OGTT法测试的血糖-时间曲线下面积(AUC)。与对照组相比，p<0.05；与模型组相比，#p<0.05；
图2为采用Westernblot法检测(A)AKT1、P-AKT1、(B)JAK2、P-JAK2、(C)STAT3、P-STAT3在肝组织中的蛋白表达。与对照组相比，p<0.05；与模型组相比，#p<0.05。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1复方药物组合物
本实施例提供了一种复方药物组合物，包括小檗碱3g和芍药苷1g。
制法：按照上述组方称取小檗碱和芍药苷，混合均匀，即得。
实施例2复方药物组合物
本实施例提供了一种复方药物组合物，包括小檗碱8g和芍药苷1g。
制法：按照上述组方称取小檗碱和芍药苷，混合均匀，即得。
实施例3复方药物组合物
本实施例提供了一种复方药物组合物，包括小檗碱6g和芍药苷1g。
制法：按照上述组方称取小檗碱和芍药苷，混合均匀，即得。
实施例4颗粒剂
按照实施例1制得药物复方药物组合物加入20g糊精，干法制粒，即得颗粒剂。
实施例5口服液
分别按照实施例1-3制得药物复方药物组合物，分别加入100mL注射水溶解，灌装，灭菌，即得口服液。
实施例6片剂
取实施例3制得的药物复方药物组合物，加入10g微晶纤维素和8g羟丙基纤维素，粉末直接压片，制得片剂。
实施例7复方药物组合物
本实施例提供了一种复方药物组合物，包括小檗碱1g和芍药苷10g。
制法：按照上述组方称取小檗碱和芍药苷，混合均匀，即得。
实验例1
1、药物与试剂
分别取1g小檗碱和0.165g芍药苷，加入100mL动物饮用水得到联合药物溶液。
2、基本的动物信息
健康雄性C57BL/6J小鼠24只，7周龄，购于南京大学模式动物研究所。小鼠在无特定病原体级(SPF级，specific pathogen-free)条件下单笼饲养，饲以标准饲料喂养。环境温度控制在22-25℃，湿度为55±5％，12/12小时光照黑暗循环(光照时间7:00-19:00)，自由获取食物和饮水。
3、动物模型构建与分组给药
实验所用7周龄C57BL/6J小鼠适应性饲养一周后，于8周龄开始除空白组给予普通饲料外，其余组给予60％的高脂饮食，并同时给予各组药物干预。
动物随机分为4组，每组6只。具体分组如下：
(1)空白对照组(以下称空白组)：喂食普通饲料，以等体积无菌饮用水灌胃，每日一次。
(2)高脂模型组(以下称模型组)：喂食高脂饲料，以等体积无菌饮用水灌胃，每日一次。
(3)阳性对照组(以下称MET组)：喂食高脂饲料，并以250mg/kg/d二甲双胍灌胃，每日一次。
(4)联合药物组(以下称BBR+PF组)：喂食高脂饲料，并以上述方法配制的联合药物溶液灌胃，给药剂量为0.2mL/10g.BW，每日一次。
4、各指标检测及结果
以下对各指标的分析，采用单变量统计检验方法比较不同组别的样本的差异。对于正态分布的数据，采用ANOVA(多组检验)和Student's t-test(两组检验)进行分析；对于非正态分布的数据，采用Kruskal-Wallis H-test(多组检验)以及Mann-Whitney U test(两组检验)进行分析。
(1)体重测试
用电子计重器称小鼠体重并记录，1次/周，称量时间固定，结果见表1和图1所示。
表1体重结果表(平均值±SD)
与空白组相比，*p<0.05；与模型组相比，#p<0.05。
结果表明，在10周治疗期间，模型组小鼠体重持续增加，各时间点均显著高于对照组(p<0.05)。与模型组相比，BBR+PF和MET干预后小鼠体重明显减轻(p<0.05)。在BBR+PF和MET组之间，重量减轻的程度相似。
(2)空腹血糖检测
通过手持血糖仪(拜安捷2代1455，德国拜耳)检测空腹血糖(FBG)，测定时间固定，检测前禁食6h，1次/2周，测血糖当日不给药，结果见表2和图1所示。
表2空腹血糖结果表(平均值±SD)
与空白组相比，*p<0.05；与模型组相比，#p<0.05。
在10周治疗期间，发现模型组的FBG在所有时间点均显著高于对照组(p<0.05)。在实验过程中，与模型组相比，BBR+PF和MET干预后小鼠的FBG显著降低(p<0.05)，两者均取得了显著的降糖效果。
(3)OGTT的血糖水平
连续给药至最后一周进行口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)，小鼠禁食6h，取出至试验台，适应环境5-10min后开始试验。口腔灌服20％葡萄糖，剂量为1g/kg，分别于0min、15min、30min、60min、120min尾尖采血以手持血糖仪测血糖，计算血糖-时间曲线下面积(area under the curve，AUC)，结果见表3和图1。
表3对葡萄糖代谢的影响结果表(平均值±SD)
与空白组相比，*p<0.05；与模型组相比，#p<0.05。
结果表明，与对照组相比，模型组葡萄糖峰值最高，BBR+PF和MET药物干预后葡萄糖清除率明显提高，显示出较低的峰值葡萄糖。在BBR+PF和MET组中，OGTT方法每次检测到的峰值葡萄糖值相似。在OGTT中，与对照组相比，模型组曲线下面积(AUC)显著增加(p<0.05)。与模型组相比，BBR+PF和MET组的葡萄糖AUC显著降低(p<0.05)，表明BBR+PF和MET治疗提高了糖尿病小鼠的糖耐量。
实验例2
1、实验方法
实验例1中各组小鼠经眼眶采全血，脱臼处死后，肝脏留2份分于2支冻存管中冻存。采用Western-blot法检测AKT1、P-AKT1、JAK2、P-JAK2、STAT3、P-STAT3在各组小鼠肝脏组织中的含量。
2、实验结果
AGE-RAGE信号通路是糖尿病并发症相关的重要信号通路，通过Western-blot技术检测药物对该条信号通路中关键靶点AKT1、JAK2以及STAT3的调控情况，结果见表4和图2所示，
表4对糖尿病并发症信号通路中的关键靶点影响结果表(平均值±SD)
与空白组相比，*p<0.05；与模型组相比，#p<0.05。
与对照组相比，模型组AKT1、JAK2和STAT3磷酸化水平显著降低(p<0.01)；与模型组相比，BBR+PF组和MET组AKT1，JAK2和STAT3磷酸化水平显著升高(p<0.01)。此外，BBR+PF组JAK2的磷酸化水平高于MET组(p<0.05)。说明小檗碱和芍药苷能够调控糖尿病并发症的AGE-RAGE信号通路，具有治疗糖尿病并发症的潜力。
实验例3
1、受试药物溶液
分别取小檗碱和芍药苷，加入无血清培养基分别得到不同浓度(0.1μM、1μM、10μM、100μM、1mM、10mM)的BBR和PF溶液。
2、CCK-8检测BBR和PF对细胞增殖的影响
MIN6细胞培养于含有10％FBS、1％青-链霉素的完全培养基，置与5％ CO2、37℃培养箱中培养。每2-3天更换新鲜培养基，当细胞密度为75％-85％时传代。细胞接种96孔板分别加入不同浓度的BBR和PF溶液(浓度分别为0.1μM、1μM、10μM、100μM、1mM、10mM)培养48小时，弃培养基，每孔加入含有10μL CCK-8溶液的100ul新鲜培养基，37℃培养箱避光孵育1-2小时，酶标仪450nm波长测OD值。选择对细胞生长无显著抑制的浓度进行后续检测。
CCK-8检测结果显示(表5和表6)，BBR在100μM及以下的浓度对细胞的抑制率＜10％，可视为BBR的安全浓度，因此选择4μM、20μM、100μM作为后续实验BBR的给药浓度；PF在1mM及以下的浓度对细胞的抑制率＜10％，可视为PF的安全浓度。因此选择40μM、200μM、1mM作为后续实验PF的给药浓度。
表5小檗碱对MIN6细胞增殖的影响(平均值±SD)
实验例4
1、实验目的
在高糖高脂刺激条件(33.3mM葡萄糖+0.25mM棕榈酸的高糖高脂)下，考察单用或者联用BBR和PF响应葡萄糖刺激的MIN6细胞胰岛素分泌情况。
2、受试药物溶液
称取24.6mg BBR粉末，溶于731.3μL无血清培养基，得到100mM母液。取母液与相应比例的无血清培养基混匀，分别得到含4μM、8μM、20μM、40μM、100μM和200μM BBR的无血清培养基。
称取25.4mg PF粉末，溶于528.6μL无血清培养基，得到100mM母液。取母液与相应比例的无血清培养基混匀，得到含40μM、80μM、200μM、400μM、1mM和2mM PF的无血清培养基。
将含40μM BBR的无血清培养基与含400μM PF的无血清培养基混合，制备得到含20μM BBR与200μM PF的无血清培养基。
其中无血清培养基是指无血清的RPMI-1640培养基(其中葡萄糖含量为11.1mM)。高糖高脂培养基为无血清的RPMI-1640培养基中添加葡萄糖和棕榈酸后得到含33.3mM的葡萄糖和0.25mM的棕榈酸的培养基。
3、实验方法
MIN6细胞培养于含有10％FBS、1％青-链霉素的完全培养基，置与5％ CO2、37℃培养箱中培养。每2-3天更换新鲜培养基，当细胞密度为75％-85％时传代。将MIN6细胞以2×105/孔接种于12孔细胞培养板。贴壁后处理细胞，分为4组，给药方案如下：①正常组：细胞用无血清培养基预孵育4h后继续用含11.1mM葡萄糖的无血清RPMI-1640培养基培养48h；
②模型组：细胞用无血清培养基预孵育4h后，用高糖高脂培养基培养48h造模；
③给药组细胞分别用下述含特定浓度的BBR、PF、BBR合PF的无血清培养基预孵育4h后，用高糖高脂培养基培养48h造模。各BBR单用组、PF单用组和联合用药组均为给药组，无血清培养基中各组药物含量如下：
BBR单用组分为(1)BBR低剂量组：含4μM BBR的无血清培养基(2)BBR中剂量组：含20μM BBR的无血清培养基；(3)BBR高剂量组：含100μMBBR的无血清培养基；
PF单用组分为(1)PF低剂量组：含40μM PF的无血清培养基；(2)PF中剂量组：含200μM PF的无血清培养基；(3)PF高剂量组：含1mM PF的无血清培养基。
联合用药组：含20μM BBR与200μM PF的无血清培养基。
培养48h之后，收集各组细胞上清液，按照小鼠胰岛(INS)ELISA检测试剂盒(上海酶联YJ001983)说明书步骤，测得胰岛素INS(μIU/ml)水平。
4、实验结果
相比于正常组，高糖高脂模型组胰岛素水平明显降低(*p<0.05)。相比于高糖高脂模型组，除PF低剂量组(PF 40μM+高糖高脂组)胰岛素水平无明显变化(p＞0.05)外，其余组胰岛素水平均有明显提升(#p<0.05，或##p<0.01)。而且，单用或者联用BBR和PF均可以增加细胞胰岛素释放量，并且呈现一定的剂量依赖性。
采用金正均Q值法对BBR与PF联合使用的效果进行分析：Q＝E(a+b)/(Ea+Eb－Ea×Eb)，其中Ea或Eb表示单用BBR或PF的检测指标变化率，E(a+b)为合并用药组检测指标变化率；变化率＝(试验组-模型组)/模型组×100％。当Q＜0.85为拮抗作用，0.85≤Q＜1.15为相加作用，Q≥1.15为协同作用。结果表明，BBR联合PF使用好于单独使用BBR与PF单独使用的作用之和，达到协同效果。
表7BBR和PF单用及联用对MIN6细胞胰岛素分泌的影响(平均值±SD)
表8BBR和PF单用及联用对MIN6细胞胰岛素分泌的影响(平均值±SD)
注：与正常组比，**p<0.01；与模型组组比，#p<0.05，或##p<0.01。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种复方药物组合物，其特征在于，该复方药物组合物包括小檗碱和芍药苷。
2.根据权利要求1所述的复方药物组合物，其特征在于，所述小檗碱和芍药苷的质量比为1∶10-8∶1。
3.根据权利要求1所述的复方药物组合物，其特征在于，所述小檗碱和芍药苷的质量比为3-8∶1或者1∶10。
4.根据权利要求1所述的复方药物组合物，其特征在于，所述小檗碱和芍药苷的质量比为3∶1、4∶1、6∶1、8∶1或者1∶10。
5.根据权利要求1所述的复方药物组合物，其特征在于，所述小檗碱和芍药苷的质量比为6∶1或者1∶10。
6.根据权利要求1-5中任一所述的复方药物组合物，其特征在于，所述小檗碱和芍药苷在同一种制剂单元中，或者所述小檗碱和芍药苷分别在不同种的制剂单元中；优选的，所述制剂单元选自片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳霜剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、煎膏剂、口服液、栓剂、喷雾剂、气雾剂、贴膏剂、软膏剂、注射剂、喷剂、搽剂、酊剂、湿敷剂、糊剂或洗剂。
7.权利要求1-6中任一所述的复方药物组合物在制备预防或者治疗高血糖和/或糖尿病和/或糖尿病并发症或者在制备具有降糖作用和/或促进胰岛素分泌作用的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述糖尿病为2型糖尿病，所述糖尿病并发症选自糖尿病肾脏疾病、糖尿病周围神经病变中的至少一种。
9.根据权利要求7或8所述的用途，其特征在于，所述药物还包括任选地一种或多种药学上可接受的载体，优选的，所述药学上可接受的载体选自药学上可接受的溶剂、稳定剂、助流剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、防腐剂、渗透压调节剂、矫味剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、增稠剂、包合剂、抗粘合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂、高分子骨架材料和成膜材料中的至少一种。
10.根据权利要求7-9中任一所述的用途，其特征在于，所述药物为片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳霜剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、煎膏剂、口服液、栓剂、喷雾剂、气雾剂、贴膏剂、软膏剂、注射剂、喷剂、搽剂、酊剂、湿敷剂、糊剂或洗剂。
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