CN116113630A - 哒嗪酮衍生物的制备方法 - Google Patents

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T·斯梅杰卡尔
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Abstract

本发明尤其提供了一种用于生产具有式(I)的化合物的方法，其中取代基如权利要求1中所定义。本发明进一步提供了在所述方法中使用的中间体化合物、以及用于生产所述中间体化合物的方法。

Description

哒嗪酮衍生物的制备方法
本发明涉及一种用于合成某些哒嗪酮化合物的新颖方法。此类化合物用作合成除草哒嗪化合物的中间体，例如WO 2019/034757中描述的那些。典型地，此类化合物经由哒嗪中间体的烷基化生产。
哒嗪中间体的烷基化方法为已知的(参见例如WO 2019/034757)，然而此类方法具有许多缺点。首先，此方法通常导致任一哒嗪氮原子上的非选择性烷基化，并且其次，要求额外的复杂的纯化步骤以便获得所需的产物。因此，此类方法不适合大规模生产，并且因此需要一种涉及选择性烷基化的更高效的新合成方法以避免生成不希望的副产物。
出人意料地，我们现在已经发现通过使用某些哒嗪酮中间体可以避免这种非选择性烷基化，这些哒嗪酮中间体进而可以转化为所希望的除草哒嗪化合物。此种方法为更收敛的，可以更具成本效益并且可以产生更少的废产物。
因此，根据本发明，提供了一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
Figure BDA0004113237870000011
其中
A是6元杂芳基，其选自由以下组成的组：下式A-I至A-VII
Figure BDA0004113237870000021
其中锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点，p是0、1或2；并且
Y是氢或以下基团Y-I
Figure BDA0004113237870000022
其中锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点；并且
R1是氢或甲基；
R2是氢或甲基；
Q是(CR1aR2b)m；
m是0、1或2；
每个R1a和R2b独立地选自由以下组成的组：氢、甲基、-OH和-NH2；
Z选自由以下组成的组：-CN、-CH2OR3、-CH(OR4)(OR4a)、-C(OR4)(OR4a)(OR4b)、-C(O)OR10、-C(O)NR6R7和-S(O)2OR10；或者
Z选自由以下组成的组：具有下式Za、Zb、Zc、Zd、Ze和Zf的基团
Figure BDA0004113237870000031
其中锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点；并且
R3选自由以下组成的组：氢、-C(O)OR10a和-C(O)R10a；
每个R4、R4a和R4b独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C6烷基；
每个R6和R7独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C6烷基；
每个R8独立地选自由以下组成的组：卤素、-NH2、甲基和甲氧基；
R10选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、苯基和苄基；并且
R10a选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、苯基和苄基；
所述方法包括：
使具有式(II)的化合物:
Figure BDA0004113237870000032
其中A如以上所定义；
R13选自由以下组成的组：卤素、＝O、-OR16和-NR14R15；
R14和R15独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C6烷基；或者
R14和R15与它们所附接的氮原子一起形成4元至6元杂环基环，所述杂环基环任选地包含一个另外的单独地选自氮、氧和硫的杂原子；并且
R16选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、-C(O)OR10a和-C(O)R10a；
R10a如本文所定义；
与具有式(III)的化合物反应：
Figure BDA0004113237870000041
其中Y如本文所定义，以产生具有式(I)的化合物；
Figure BDA0004113237870000042
其中A和Y如本文所定义。
根据本发明的第二方面，提供了具有式(II)的中间体化合物
Figure BDA0004113237870000043
其中A和R13如本文所定义。
根据本发明的第三方面，进一步提供了具有式(IV)的中间体化合物
Figure BDA0004113237870000044
其中A、R14a和R15a如本文所定义。
根据本发明的第四方面，提供了具有式(IV)的化合物用于制备具有式(I)的化合物的用途。
根据本发明的第五方面，提供了具有式(VI)的化合物用于制备具有式(I)的化合物的用途
Figure BDA0004113237870000051
其中A如本文所定义。
根据本发明的第六方面，提供了具有式(III)的化合物用于制备具有式(I)的化合物的用途
Figure BDA0004113237870000052
其中Y如本文所定义。
如本文使用的，术语“C1-C6烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链的或支链的烃链基团，所述烃链基团不含不饱和度、具有从一至六个碳原子，并且其通过单键附接至分子的剩余部分。C1-C4烷基和C1-C2烷基应相应地解释。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基和1-二甲基乙基(叔丁基)。
如本文使用的，术语“C1-C6烷氧基”是指具有式-ORa的基团，其中Ra是如上一般定义的C1-C6烷基。C1-C6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
具有式(I)的化合物，其中Y是以下基团Y-I
Figure BDA0004113237870000053
并且m是0可以由具有式(I-Ia)的化合物表示，如下所示：
Figure BDA0004113237870000054
其中R1、R2、A和Z是如针对具有式(I)的化合物所定义的。
其中Y是Y-I并且m是1的具有式(I)的化合物可以由具有式(I-Ib)的化合物表示，如下所示：
Figure BDA0004113237870000061
其中R1、R2、R1a、R2b、A和Z是如针对具有式(I)的化合物所定义的。
其中Y是Y-I并且m是2的具有式(I)的化合物可以由具有式(I-Ic)的化合物表示，如下所示：
Figure BDA0004113237870000062
其中R1、R2、R1a、R2b、A和Z是如针对具有式(I)的化合物所定义的。
具有式(III)的化合物，其中Y是以下基团Y-I
Figure BDA0004113237870000063
并且m是0可以由具有式(III-a)的化合物表示，如下所示：
Figure BDA0004113237870000064
其中R1、R2、A和Z如本文所定义。
其中Y是Y-I并且m是1的具有式(III)的化合物可以由具有式(III-b)的化合物表示，如下所示：
Figure BDA0004113237870000071
其中R1、R2、R1a、R2b、A和Z如本文所定义。
其中Y是Y-I并且m是2的具有式(III)的化合物可以由具有式(III-c)的化合物表示，如下所示：
Figure BDA0004113237870000072
其中R1、R2、R1a、R2b、A和Z如本文所定义。
以下列表提供了取代基m、p、A、Q、Y、Z、Z2、R1、R2、R1a、R2b、R3、R4、R4a、R4b、R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h、R6、R7、R8、R10、R10a、R13、R13a、R13b、R14、R15、R14a、R15a、R16、R22、R23、R24、R25、R26的定义，包括优选的定义，参考根据本发明的方法。对于这些取代基中的任何一个，以下给出的任何定义都可以结合以下或在本文件中的其他地方给出的任何其他取代基的任何定义。
A是6元杂芳基，其选自由以下组成的组：下式A-I至A-VII
Figure BDA0004113237870000073
其中锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点，p是0、1或2(优选地，p是0或1，更优选地，p是0)。
优选地，A是6元杂芳基，其选自由以下组成的组：下式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V和A-VII
Figure BDA0004113237870000081
其中锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点，p是0、1或2(优选地，p是0或1，更优选地，p是0)。
更优选地，A是6元杂芳基，其选自由以下组成的组：下式A-Ia、A-IIa、A-IIIa、A-IVa和A-Va和A-VIIa
Figure BDA0004113237870000082
其中锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点。
甚至更优选地，A选自由以下组成的组：下式A-Ia至A-IIIa，
Figure BDA0004113237870000083
其中锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点。
最优选地，A是基团A-Ia或A-IIIa。
Y是氢或以下基团Y-I
Figure BDA0004113237870000091
在一个实施例中，Y是氢。
在另一个实施例中，Y是基团Y-I。
R1是氢或甲基，优选地，R1是氢。
R2是氢或甲基，优选地，R2是氢。
在一个优选的实施例中，R1和R2是氢。
Q是(CR1aR2b)m。优选地，Q是CH2。
m是0、1或2，优选地，m是1或2。最优选地，m是1。
每个R1a和R2b独立地选自由以下组成的组：氢、甲基、-OH和-NH2。更优选地，每个R1a和R2b独立地选自由以下组成的组：氢和甲基。最优选地，R1a和R2b是氢。
Z选自由以下组成的组：-CN、-CH2OR3、-CH(OR4)(OR4a)、-C(OR4)(OR4a)(OR4b)、-C(O)OR10、-C(O)NR6R7和-S(O)2OR10。优选地，Z选自由以下组成的组：-CN、-CH2OR3、-C(O)OR10、-C(O)NR6R7和-S(O)2OR10。更优选地，Z选自由以下组成的组：-CN、-CH2OH、-C(O)OR10、-C(O)NH2和-S(O)2OR10。甚至更优选地，Z选自由以下组成的组：-CN、-CH2OH、-C(O)OR10和-S(O)2OR10。又甚至还更优选地，Z选自由以下组成的组：-CN、-C(O)OR10和-S(O)2OR10。又甚至还更优选地，Z选自由以下组成的组：-CN、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OH、-S(O)2OCH2C(CH3)3和-S(O)2OH。又进一步还更优选地，Z选自由以下组成的组：-CN、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OC(CH3)3和-C(O)OH。
在一个替代实施例中，Z选自由以下组成的组：具有下式Za、Zb、Zc、Zd、Ze和Zf的基团
Figure BDA0004113237870000101
其中锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点。优选地，Z选自由以下组成的组：具有式Za、Zb、Zd、Ze和Zf的基团。更优选地，Z选自由以下组成的组：具有式Za、Zd和Ze的基团。
在本发明的另一个实施例中，Z是-C(O)OR10，并且R10是氢或C1-C6烷基。优选地，Z是-C(O)OCH2CH3。
在本发明的另一个实施例中，Z选自由以下组成的组：-CN、-CH2OH、-C(O)OR10和-S(O)2OR10，或Z选自由以下组成的组：具有式Za、Zd和Ze的基团。优选地，Z选自由以下组成的组：-CN、-CH2OH、-C(O)OR10、-S(O)2OR10和-CH＝CH2。
技术人员将理解，对于本发明的特定实施例，以下Z2是Z的子集。
Z2是-C(O)OH或-S(O)2OH。优选地，Z2是-C(O)OH。
R3选自由以下组成的组：氢、-C(O)OR10a和-C(O)R10a。优选地，R3是氢或-C(O)OR10a。最优选地，R3是氢。
每个R4、R4a和R4b独立地选自C1-C6烷基。优选地，每个R4、R4a和R4b是甲基。
每个R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C6烷基。更优选地，每个R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h独立地选自由以下组成的组：氢和甲基。最优选地，每个R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h是氢。
每个R6和R7独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C6烷基。优选地，每个R6和R7独立地是氢或甲基。最优选地，每个R6和R7是氢。
每个R8独立地选自由以下组成的组：卤素、-NH2、甲基和甲氧基。优选地，R8是卤素(优选地，氯或溴)或甲基。更优选地，R8是氯或溴。
R10选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、苯基和苄基。优选地，R10选自由以下组成的组：氢和C1-C6烷基。更优选地，R10选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、异丙基、2,2-二甲基丙基和叔丁基。
R10a选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、苯基和苄基。优选地，R10a选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和苯基。更优选地，R10a选自由以下组成的组：氢和C1-C6烷基。
在本发明的一个实施例中，R10是乙基或叔丁基。优选地，R10是乙基。
R13选自由以下组成的组：卤素、＝O、-OR16和-NR14R15。优选地，R13选自由以下组成的组：氯、-OR16和-NR14R15。更优选地，R13选自由以下组成的组：氯、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me)2、吗啉基、哌啶基和吡咯烷基。甚至更优选地，R13选自由以下组成的组：-OH、-N(Me)2、吗啉基、哌啶基和吡咯烷基。又甚至还更优选地，R13选自由以下组成的组：-OH、吗啉基、哌啶基和吡咯烷基。又甚至还更优选地，R13是-OH或吗啉基。最优选地，R13是吗啉基。
每个R13a和R13b独立地选自由以下组成的组：卤素、-OR16和-NR14R15。优选地，每个R13a和R13b独立地选自由以下组成的组：氯、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me)2、吗啉基、哌啶基和吡咯烷基。更优选地，每个R13a和R13b独立地选自由以下组成的组：-OH、吗啉基、哌啶基和吡咯烷基。
可替代地，R13a和R13b一起是＝O。
R14和R15独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C6烷基。优选地，R14和R15独立地选自由以下组成的组：氢、甲基和乙基。甚至更优选地，R14和R15独立地是氢或甲基。最优选地，R14和R15是甲基。
可替代地，R14和R15与它们所附接的氮原子一起形成4元至6元杂环基环，所述杂环基环任选地包含一个另外的单独地选自氮、氧和硫的杂原子。优选地，R14和R15与它们所附接的氮原子一起形成4元至6元杂环基环，所述杂环基环任选地包含一个另外的单独地选自氮和氧的杂原子。更优选地，R14和R15与它们所附接的氮原子一起形成5元至6元杂环基环，所述杂环基环任选地包含一个另外的单独地选自氮和氧的杂原子。甚至更优选地，R14和R15与它们所附接的氮原子一起形成5元至6元杂环基环，所述杂环基环任选地包含一个另外的氧原子。最优选地，R14和R15与它们所附接的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基。
R14a和R15a独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和苯基。优选地，R14a和R15a独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C6烷基。更优选地，R14a和R15a独立地选自由以下组成的组：氢、甲基和乙基。甚至更优选地，R14a和R15a独立地是氢或甲基。最优选地，R14a和R15a是甲基。
可替代地，R14a和R15a与它们所附接的氮原子一起形成4元至6元杂环基环，所述杂环基环任选地包含一个另外的单独地选自氮、氧和硫的杂原子。优选地，R14a和R15a与它们所附接的氮原子一起形成4元至6元杂环基环，所述杂环基环任选地包含一个另外的单独地选自氮和氧的杂原子。更优选地，R14a和R15a与它们所附接的氮原子一起形成5元至6元杂环基环，所述杂环基环任选地包含一个另外的单独地选自氮和氧的杂原子。甚至更优选地，R14a和R15a与它们所附接的氮原子一起形成5元至6元杂环基环，所述杂环基环任选地包含一个另外的氧原子。甚至还更优选地，R14a和R15a与它们所附接的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基或吡咯烷基。最优选地，R14a和R15a与它们所附接的氮原子一起形成吡咯烷基。
R16选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、-C(O)OR10a和-C(O)R10a。优选地，R16选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和-C(O)OR10a。更优选地，R16选自由以下组成的组：氢和C1-C6烷基。甚至更优选地，R16选自由以下组成的组：氢、甲基和乙基。
优选地，具有式(I)的化合物进一步经受硫化、烷基化(如果需要)、氧化脱硫、水解、氧化和/或盐交换(即转化)，以得到具有式(Ia)的农艺学上可接受的盐或具有式(Ib)的两性离子，
Figure BDA0004113237870000131
其中Y1表示农艺学上可接受的阴离子且j和k表示可选自1、2或3的整数(优选地，Y1是Cl-并且j和k是1)，并且A、R1、R2和Q如本文所定义，并且Z2是-C(O)OH或-S(O)2OH(技术人员将理解，Z2-表示-C(O)O-或-S(O)2O-)。
本发明进一步提供了具有式(II)的中间体化合物：
Figure BDA0004113237870000132
其中A和R13如本文所定义。
优选地，在具有式(II)的中间体化合物中，
A是6元杂芳基，其选自由以下组成的组：下式A-Ia、A-IIa和A-IIIa
Figure BDA0004113237870000133
其中锯齿状线定义了与具有式(II)的化合物的剩余部分的附接点(优选地，A是基团A-Ia或A-IIIa)；并且
R13选自由以下组成的组：氯、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me)2、吗啉基、哌啶基和吡咯烷基。
更优选地，具有式(II)的中间体化合物选自由以下组成的组：具有下式(II-I)、(II-II)、(II-III)、(II-IV)、(II-V)、(II-VI)、(II-VII)、(II-VIII)、(II-IX)、(II-X)、(II-XI)、(II-XII)、(II-XIII)、(II-XIV)、(II-XV)、(II-XVI)、(II-XVII)、(II-XVIII)、(II-XIX)、(II-XX)、(II-XXI)、(II-XXII)、(II-XXIII)和(II-XXIV)的化合物，
Figure BDA0004113237870000151
Figure BDA0004113237870000161
甚至更优选地，具有式(II)的中间体化合物选自由以下组成的组：具有下式(II-I)、(II-II)、(II-III)、(II-IV)、(II-V)、(II-VI)、(II-VII)、(II-VIII)、(II-IX)、(II-X)、(II-XI)、(II-XII)、(II-XIII)、(II-XIV)、(II-XV)和(II-XVI)的化合物，
Figure BDA0004113237870000181
Figure BDA0004113237870000191
甚至仍更优选地，具有式(II)的中间体化合物选自由以下组成的组：具有下式(II-I)、(II-II)、(II-III)、(II-IV)、(II-V)、(II-VI)、(II-VII)、(II-VIII)、(II-IX)和(II-X)的化合物，
Figure BDA0004113237870000201
本发明进一步提供了具有式(IV)的中间体化合物
Figure BDA0004113237870000211
其中，A是6元杂芳基，其选自由以下组成的组：下式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V和A-VII
Figure BDA0004113237870000212
其中锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点，p和R8如所定义的；并且
R14a和R15a独立地选自由以下组成的组：C2-C6烷基、C1-C6卤代烷基和苯基；或者
R14a和R15a与它们所附接的氮原子一起形成4元至6元杂环基环，所述杂环基环任选地包含一个另外的单独地选自氮、氧和硫的杂原子。
优选地，在具有式(IV)的中间体化合物中，
A是6元杂芳基，其选自由以下组成的组：下式A-Ia、A-IIa和A-IIIa
Figure BDA0004113237870000213
其中锯齿状线定义了与具有式(IV)的化合物的剩余部分的附接点(优选地，A是基团A-Ia或A-IIIa)；并且
R14a和R15a独立地选自C2-C6烷基；或者
R14a和R15a与它们所附接的氮原子一起形成4元至6元杂环基环，所述杂环基环任选地包含一个另外的氧原子(优选地，R14a和R15a与它们所附接的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基或吡咯烷基)。
更优选地，具有式(IV)的化合物选自由以下组成的组：具有下式(IV-I)、(IV-II)、(IV-III)、(IV-IV)、(IV-V)、(IV-VI)、(IV-VII)、(IV-VIII)和(IV-IX)的化合物，
Figure BDA0004113237870000221
甚至更优选地，具有式(IV)的化合物选自由以下组成的组：具有下式(IV-I)、(IV-II)、(IV-III)、(IV-IV)、(IV-V)和(IV-VI)的化合物，
Figure BDA0004113237870000231
在本发明的一个替代性实施例中，具有式(IV)的化合物是具有下式(IV-Ia)、(IV-IIa)或(IV-IIIa)的化合物，
Figure BDA0004113237870000232
在本发明的一个实施例中，提供了具有式(VI)的化合物用于制备具有式(I)的化合物的用途，
Figure BDA0004113237870000233
其中A如本文所定义。
优选地，提供了具有式(VI)的化合物用于制备具有式(I)的化合物的用途，其中
A选自由以下组成的组：下式A-Ia至A-IIIa，
Figure BDA0004113237870000241
其中锯齿状线定义了与具有式(VI)的化合物的剩余部分的附接点。
更优选地，提供了具有式(VI-I)、(VI-II)的化合物或具有下式(VI-III)的化合物
Figure BDA0004113237870000242
用于制备具有式(I)的化合物的用途。
甚至更优选地，提供了具有式(VI-I)的化合物或具有下式(VI-II)的化合物
Figure BDA0004113237870000243
用于制备具有式(I)的化合物的用途。
具有式(VI)的化合物在文献中是已知的，或者可以通过已知文献方法制备。
在本发明的另一个实施例中，提供了具有式(III)的化合物用于制备具有式(I)的化合物的用途
Figure BDA0004113237870000244
其中Y如本文所定义。
优选地，提供了具有式(III)的化合物的用途，其中
Y是氢或以下基团Y-I
Figure BDA0004113237870000251
其中锯齿状线定义了与具有式(III)的化合物的剩余部分的附接点；并且
R1是氢；
R2是氢；
Q是(CR1aR2b)m；
m是1；
每个R1a和R2b是氢；
Z选自由以下组成的组：-CN、-CH2OH、-C(O)OR10和-S(O)2OR10(优选地-CN、-C(O)OR10和-S(O)2OR10)；并且
R10选自由以下组成的组：氢和C1-C6烷基(优选地，R10选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、异丙基、2,2-二甲丙基和叔丁基)。
更优选地，提供了具有下式(III-I)、(III-II)、(III-III)、(III-IV)或(III-V)的化合物
Figure BDA0004113237870000252
用于制备具有式(I)的化合物的用途。
在本发明的另一个实施例中，提供了具有式(IV-b)的化合物(或其盐)用于制备具有式(I)的化合物的用途
Figure BDA0004113237870000261
其中A如本文所定义并且R14b是氢或C1-C6烷基。
优选地，提供了具有式(IV-b)的化合物(或其盐)用于制备具有式(I)的化合物的用途，其中
A选自由以下组成的组：下式A-Ia至A-IIIa(优选地，A-Ia或A-IIIa)，
Figure BDA0004113237870000262
其中锯齿状线定义了与具有式(IV-b)的化合物的剩余部分的附接点；并且
R14b是氢。
更优选地，提供了具有下式(IV-Ib)、(IV-IIb)、(IV-IIIb)、(IV-IVb)、(IV-Vb)、(IV-VIb)、(IV-VIIb)、(IV-VIIIb)或(IV-IXb)的化合物
Figure BDA0004113237870000271
用于制备具有式(I)的化合物的用途。
甚至更优选地，提供了具有下式(IV-Ib)、(IV-IIb)、(IV-IIIb)、(IV-IVb)、(IV-Vb)或(IV-VIb)的化合物
Figure BDA0004113237870000281
用于制备具有式(I)的化合物的用途。
在本发明的另一个实施例中，提供了具有式(IV-c)的化合物用于制备具有式(I)的化合物的用途
Figure BDA0004113237870000282
其中A如本文所定义。
优选地，提供了具有式(IV-c)的化合物用于制备具有式(I)的化合物的用途，其中
A选自由以下组成的组：下式A-Ia至A-IIIa，
Figure BDA0004113237870000283
其中锯齿状线定义了与具有式(IV-c)的化合物的剩余部分的附接点。
更优选地，提供了具有下式(IV-Ic)或(IV-IIc)的化合物的用途
Figure BDA0004113237870000291
本发明进一步提供一种如以上提及的方法，其中具有式(II)的化合物通过以下方式产生：
使具有式(IV)的化合物
Figure BDA0004113237870000292
其中A、R14a和R15a如本文所定义；
与具有式(V)的化合物反应
Figure BDA0004113237870000293
其中，每个R13a和R13b独立地选自由以下组成的组：卤素、-OR16和-NR14R15(优选地，每个R13a和R13b独立地选自由以下组成的组：-OH、吗啉基、哌啶基和吡咯烷基)；或者，R13a和R13b一起是＝O；
其中R14、R15和R16如本文所定义，以产生具有式(II)的化合物
Figure BDA0004113237870000294
其中A和R13如本文所定义。
本发明还进一步提供一种方法，其中具有式(IV)的化合物通过以下方式产生：
使具有式(VI)的化合物
Figure BDA0004113237870000301
其中A如本文所定义，与具有式(VII)的化合物
Figure BDA0004113237870000302
其中R22是C1-C6烷基(优选地，甲基)；
R23和R24独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷氧基和-NR25R26(优选地，甲氧基和N(Me)2)；
R25和R26独立地选自C1-C6烷基；或者
R25和R26与它们所附接的氮原子一起形成4元至6元杂环基环，所述杂环基环任选地包含一个另外的单独地选自氮、氧和硫的杂原子；
和具有式(VIII)的化合物反应
Figure BDA0004113237870000303
其中R14a和R15a如本文所定义；
以产生具有式(IV)的化合物
Figure BDA0004113237870000304
其中A、R14a和R15a如本文所定义。
以下方案1更加详细地描述了本发明的反应。取代基定义如本文所定义。
方案1：
Figure BDA0004113237870000311
步骤(a)甲酰化：
具有式(IV)的化合物可以通过以下方法制备：使具有式(VI)的化合物
Figure BDA0004113237870000312
其中A如本文所定义，与具有式(VII)的化合物
Figure BDA0004113237870000313
其中R22、R23和R24如本文所定义；
和具有式(VIII)的化合物反应
Figure BDA0004113237870000314
其中R14a和R15a如本文所定义；
以产生具有式(IV)的化合物
Figure BDA0004113237870000315
其中A、R14a和R15a如本文所定义。
典型地，步骤(a)中所述的方法在催化量的酸或催化的酸混合物的存在下进行，所述酸例如但不限于三氟乙酸、乙酸、苯甲酸、特戊酸、丙酸、丁羟甲苯(BHT)、2,6-二-叔丁基苯酚、2,4,6-三叔丁基苯酚、甲磺酸、氢氯酸或硫酸。优选地，方法步骤(a)在具有不可烷基化阴离子的酸的存在下进行，例如但不限于丁羟甲苯(BHT)、2,6-二-叔丁基苯酚或2,4,6-三-叔丁基苯酚。
酸的量典型地从0.05至40mol％(基于具有式(VI)的化合物)、优选地从0.1至20mol％。
步骤(a)中所述的方法可以在不存在溶剂的情况下进行，或在溶剂或溶剂的混合物中进行，所述溶剂例如但不限于四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲基醚、叔戊基甲基醚、环戊基甲基醚、二甲氧基甲烷、二乙氧基甲烷、二丙氧基甲烷、1,3-二氧戊环、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈、丙腈、丁腈、苯甲腈、甲苯、1,4-二氧六环或环丁砜。
该步骤可以在从0℃至230℃，优选从150℃至230℃，更优选地从180℃至220℃的温度下进行。
在另一个实施例中，该步骤可以在从50℃至110℃的温度下进行。
技术人员将理解，未反应的起始材料，具有式(VI)、(VII)或(VIII)的化合物可以被回收和再利用。
优选地，该步骤在封闭容器(例如但不限于高压釜)中进行。
优选地，该步骤通过副产物(例如甲醇和/或乙醇)的连续去除(例如但不限于，通过加压蒸馏)来进行。更优选地，其中具有式(VII)的化合物是原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯时，反应在连续去除甲醇(当使用原甲酸三甲酯时)或乙醇(当使用原甲酸三乙酯时)的情况下进行。
步骤(b)呋喃酮形成：
具有式(II)的化合物可以通过以下方法制备：使具有式(IV)的化合物
Figure BDA0004113237870000331
其中A、R14a和R15a如本文所定义，与具有式(V)的化合物反应
Figure BDA0004113237870000332
其中每个R13a和R13b如本文所定义，以产生具有式(II)的化合物
Figure BDA0004113237870000333
其中A和R13如本文所定义。
典型地，步骤(b)中所述的方法在酸或酸的混合物的存在下进行，所述酸例如氢氯酸、硫酸、氯乙酸、三氯乙酸、丙酸、乙酸、乙酸酐、甲酸、正丁酸、正戊酸、正己酸和丙酸酐。更优选地，步骤(b)在乙酸和/或甲酸的存在下进行。
典型地，步骤(b)中所述的方法在溶剂或溶剂的混合物中进行，所述溶剂例如但不限于水、乙腈、丙腈、甲醇、异戊醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸和丙酸。
该反应的步骤可以在从-78℃至120℃、优选地从-20℃至60℃的温度下进行。更优选地，从-10℃至30℃。
步骤(c)扩环：
具有式(I)的化合物可以通过以下方法制备：使具有式(II)的化合物
Figure BDA0004113237870000341
其中A和R13如本文所定义，与具有式(III)的化合物反应：
Figure BDA0004113237870000342
其中Y如本文所定义，以得到具有式(I)的化合物；
Figure BDA0004113237870000343
其中A和Y如本文所定义。
典型地，在该方法中，步骤(c)在酸或酸的混合物的存在下进行，所述酸例如氢氯酸、硫酸、氯乙酸、三氯乙酸、丙酸、乙酸、乙酸酐、甲酸、正丁酸、正戊酸、正己酸和丙酸酐。更优选地，方法步骤(c)在乙酸和/或三氟乙酸的存在下进行。
典型地，步骤(c)中所述的方法在溶剂或溶剂的混合物中进行，所述溶剂例如但不限于醇类(如MeOH、iPrOH、EtOH、BuOH、tBuOH、叔戊醇)、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲基醚、叔戊基甲基醚、环戊基甲基醚、二甲氧基甲烷、二乙氧基甲烷、二丙氧基甲烷、1,3-二氧戊环、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N--二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈、丙腈、丁腈、苯甲腈、1,4-二氧六环、环丁砜、乙酸和丙酸。优选地，步骤(c)中所述的方法在溶剂或溶剂的混合物中进行，所述溶剂选自由以下组成的组：MeOH、iPrOH、EtOH、BuOH、tBuOH和叔戊醇。
该反应的步骤可以在从-78℃至120℃、优选地从-20℃至80℃的温度下进行。更优选地，从-10℃至60℃。
技术人员将理解，根据本发明的方法的温度可以在步骤(a)、(b)、(c)的每一个中变化。此外，温度的这种变化也可能反映了所用溶剂的选择。
优选地，本发明的方法在惰性气氛(如氮气或氩气)下进行。
以下方案2示出了另外的烷基化步骤(d)，当在具有式(I)的化合物中Y是氢时，可以进行所述步骤。
方案2：
Figure BDA0004113237870000351
步骤(d)烷基化：
具有式(I-II)的化合物可以通过以下方法制备：使具有式(I-I)的化合物
Figure BDA0004113237870000352
其中A如本文针对具有式(I)的化合物所定义，与合适的烷基化剂反应，以得到具有式(I-II)的化合物
Figure BDA0004113237870000353
其中A、R1、R2、Q和Z如本文针对具有式(I)的化合物所定义。
典型地，在本发明的此方法中，此类合适的烷化剂可以包含合适的离去基团(具有式(IX)的化合物)，例如这些烷化剂可以包括但不限于溴乙酸、溴乙酸甲酯、3-溴丙酸、3-溴丙酸甲酯、2-溴乙烷磺酸钠、2,2-二甲基丙基2-(三氟甲基磺酰氧基)乙烷磺酸酯、2-溴-N-甲烷磺酰乙酰胺、3-溴-N-甲磺酰基丙酰胺和3-氯-2,2-二甲基丙酸。替代性地，在本发明的方法中使用的烷化剂可以为适当活化的亲电烯烃(具有式(X)的化合物，例如这些烷化剂可以包括但不限于丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯腈、巴豆酸、3,3-二甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸叔丁酯、乙烯磺酸、乙烯磺酸异丙酯和2,2-二甲基丙基乙烯磺酸酯)。
优选地，合适的烷化剂是具有式(IX)或式(X)的化合物
Figure BDA0004113237870000361
其中R1、R2、R1a、Q和Z如本文针对具有式(I)的化合物所定义，并且LG为合适的离去基团(优选氯、溴或三氟甲磺酸酯)。
更优选地，合适的烷化剂是具有式(X)的化合物
Figure BDA0004113237870000362
其中R1、R2、R1a和Z如以上针对具有式(I)的化合物所定义。
甚至更优选地，合适的烷化剂选自由以下组成的组：丙烯腈、丙烯酸乙酯和丙烯酸叔丁酯。
典型地，该方法步骤(d)在碱或碱的混合物的存在下进行，所述碱例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、三丙胺、三丁胺、吡啶。更优选地，方法步骤(d)在碳酸钾的存在下进行。
典型地，该方法步骤(d)在相转移催化剂的存在下进行，所述相转移催化剂例如三癸酰基甲基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、苄基三丁基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、溴化十六烷基吡啶、氯化十六烷基吡啶、十六烷基三甲基溴化铵、二癸基二甲基氯化铵、二甲基二硬脂基氯化铵、十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、甲基三丁基氯化铵、甲基三辛酰基氯化铵、甲基三辛基氯化铵、苯基三甲基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基氢氧化铵、四丁基碘化铵、四乙基溴化铵、四乙基氯化铵、四乙基氢氧化铵、四甲基溴化铵、四甲基氯化铵、四辛基溴化铵、四丙基溴化铵、四丙基氢氧化铵、三乙基苄基氯化铵。优选地，方法步骤(d)在三乙基苄基氯化铵、苄基三乙基溴化铵或四丁基溴化铵的存在下进行。
典型地，步骤(d)中所述的方法通过在溶剂或溶剂混合物，如丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、水、乙酸或三氟乙酸中搅拌具有式(I-I)的化合物与具有式(IX)或(X)的烷化剂进行。
该反应可以在从-78℃至150℃、优选地从20℃至100℃的温度下进行。
在本发明的优选的实施例中，具有式(I)的化合物(其可以描述为具有式(I-I)或(I-II)的化合物)被进一步转化(例如经由硫化、脱硫、水解、和/或如以下方案3中示出的盐交换)，以得到具有式(Ia)的农艺学上可接受的盐或具有式(Ib)的两性离子，
Figure BDA0004113237870000371
其中Y1表示农艺学上可接受的阴离子且j和k表示可选自1、2或3的整数(优选地，Y1是Cl-并且j和k是1)，并且A、R1、R2和Q如本文所定义，并且Z2是-C(O)OH或-S(O)2OH(技术人员将理解，Z2-表示-C(O)O-或-S(O)2O-)。
更优选地，具有式(I)的化合物进一步转化以得到具有式(Ia)的化合物，
Figure BDA0004113237870000381
其中Y1表示农艺学上可接受的阴离子且j和k表示可选自1、2或3的整数(优选地，Y1是Cl-并且j和k是1)，并且A、R1、R2和Q如本文所定义，并且Z2是-C(O)OH。
优选地，在具有式(Ia)的化合物中，Y1是氯化物、溴化物、碘化物、氢氧化物、碳酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲基硫酸盐、甲苯磺酸盐、苯甲酸盐和硝酸盐，其中j和k是1。更优选地，在具有式(Ia)的化合物中，Y1是Cl-并且j和k是1。
以下方案3示出具有式(I)的化合物如何进一步转化为具有式(Ia)或(Ib)的化合物。
方案3：
Figure BDA0004113237870000382
步骤(e)硫化：
具有式(XI)的化合物可以通过以下方法制备：使具有式(I-II)的化合物
Figure BDA0004113237870000391
其中A、R1、R2、Q和Z如本文所定义，与硫化剂反应以得到具有式(XI)的化合物
Figure BDA0004113237870000392
典型地，在此方法步骤(e)中，此类硫化剂的实例包括但不限于五硫化二磷(P2S5)和劳森试剂(2,4-双(4-甲氧基苯基)-2,4-二硫代-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷)。优选地，硫化剂是五硫化二磷。
典型地，步骤(e)中所述的方法通过在溶剂或溶剂的混合物(如氯苯或吡啶)中搅拌具有式(I-II)的化合物与硫化剂来进行。
该反应可以在从20℃至150℃、优选地从60℃至120℃的温度下进行。
优选地，本发明的方法步骤(c)在惰性气氛(如氮气或氩气)下进行。
步骤(f)脱硫
具有式(XII)的化合物
Figure BDA0004113237870000393
其中A、R1、R2、Q和Z如以上所定义，可以通过以下方法制备：使具有式(XI)的化合物：
Figure BDA0004113237870000394
Figure BDA0004113237870000401
其中A、R1、R2、Q和Z如以上针对具有式(I)的化合物所定义，在包含脱硫剂的合适的反应介质中反应，以得到具有式(XII)的化合物。
典型地，方法步骤(f)在合适的反应介质中进行，所述反应介质可以为溶剂，所述溶剂在原则上为在反应条件下呈惰性的任何溶剂或溶剂的混合物。
方法步骤(f)典型地在溶剂或溶剂的混合物中进行，所述溶剂例如但不限于例如水、乙腈、丙腈、甲酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、环丁砜、N-丁基吡咯烷酮(NBP)、N-辛基吡咯烷酮、环己烷、戊烷、2-甲基戊烷、正己烷、异辛烷、甲基环己烷、庚烷、甲基环戊烷、石油溶剂油、顺式十氢化萘、正辛烷、壬烷、癸烷、柠檬烯、三氟甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、1,2,4-三氯苯、1,1-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、三氯乙烯、溴苯、1-氯丁烷、全氟甲基环己烷、碘苯、二氯甲烷、氯仿、全氟己烷、1,2-二氯乙烷、全氟甲苯、全氟环己烷、氯乙酸、三氯乙酸、丙酸、乙酸、乙酸酐、甲酸、正丁酸、正戊酸、正己酸、丙酸酐、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乳酸甲酯、丙酸乙酯、乙酸叔丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸丙烯酯、乙酸丁酯、乳酸乙酯、乙酸正辛酯、碳酸二乙酯、乙酸异丁酯、甲酸甲酯、丁内酯、苯甲酸甲酯、邻苯二甲酸二甲基酯、苯甲酸乙酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丁腈、N,N-二乙基乙酰胺、四乙基脲、N,N-二乙基丙酰胺、戊腈、丙二腈、四甲基脲、N,N-二甲基三氟乙酰胺、N,N-二甲基氯乙酰胺、二正丁基亚砜、N,N-二乙基苯甲酰胺、甲苯、二甲苯同分异构体混合物、枯烯、异丙苯、对二甲苯、均三甲苯、苄腈、硝基苯、邻二甲苯、间二甲苯、乙苯、四氢萘、甲醇、异戊醇、异丙醇、叔丁醇和叔戊醇。
典型地地，方法步骤(f)在酸的存在下进行。优选地，所述酸选自由以下组成的组：氯乙酸、三氯乙酸、丙酸、乙酸、乙酸酐、甲酸、正丁酸、正戊酸、正己酸和丙酸酐。更优选地，酸是乙酸或甲酸。
优选地，脱硫剂是氧化剂。原则上，可以采用本领域的技术人员已知的用于氧化有机硫化物基团的任何氧化剂。
合适的氧化剂包括但不限于过氧化氢、过氧化氢和合适的催化剂(例如但不限于：TiCl3、Mn(OAc)3.2H2O和联吡啶配体、VO(acac)2和双齿配体、Ti(OiPr4)和双齿配体、多金属氧酸盐、Na2WO4以及添加剂比如PhPO3H2和CH3(n-C8H17)3NHSO4等、镧系元素催化剂如Sc(OTf)3等，有机分子例如黄素类化合物也可以用作催化剂)、氯(包含或不含如上所列的合适的催化剂)、溴(包含或不含如上所列的合适的催化剂)、有机氢过氧化物(例如过氧乙酸、过甲酸、叔丁基氢过氧化物、枯基氢过氧化物、MCPBA)、原位制备的有机氢过氧化物(例如由H2O2与羧酸+合适催化剂的反应制备)、有机过氧化物(例如苯甲酰过氧化物或二叔丁基过氧化物)、胺N-氧化物(例如N-甲基吗啉氧化物、吡啶N-氧化物或三乙胺N-氧化物过氧化物衍生物)、无机氧化剂(NaIO4、KMnO4、MnO2和CrO3)、原位制备的无机氧化剂(例如Ru催化剂+氧化剂原位形成RuO4，该氧化物可以为一种有效的氧化剂)、无机氢过氧化物、无机过氧化物、双环氧乙烷(例如DMDO)、oxone(过硫酸氢钾制剂)、氧气(氧气+合适的催化剂比如NO2或硝酸铈铵等)、空气+合适的催化剂(此类系统可以导致原位形成过氧化物，并且合适的催化剂可以为例如但不限于Fe(NO3)3-FeBr3)、NaOCl(可以与催化量的稳定自由基比如(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)、4-羟基-TEMPO或4-乙酰基氨基-TEMPO等结合使用，任选地也可以添加催化量的溴化钠)、NaOBr、HNO3、生物催化剂比如过氧化物酶和单加氧酶和亚硝酰氯等(原位制备)。
优选地，脱硫剂为过氧化物或其衍生物(例如过氧乙酸、过甲酸、叔丁基氢过氧化物、枯基氢过氧化物、MCPBA)。最优选地，脱硫剂为过氧化氢。
技术人员将理解，根据本发明的方法的温度可以根据所选择使用的溶剂变化。典型地，根据本发明的方法是在从40℃至120℃、优选从80℃至110℃的温度下进行的。
步骤(g)水解：
可以使用本领域的技术人员已知的方法执行水解。水解典型地使用合适的试剂，包括但不限于硫酸水溶液、浓盐酸或酸性离子交换树脂来进行。
典型地，水解使用盐酸水溶液，任选地在另外的合适的溶剂存在下，在从0℃至120℃(优选地，从20℃至100℃)的合适的温度下进行。
步骤(h)盐交换：
具有式(XII)的化合物盐交换为具有式(Ia)的化合物可以使用本领域的技术人员已知的方法来进行，并且是指使化合物的一种盐形式转化为另一种盐形式的过程(阴离子交换)，例如使硫酸氢盐(HSO4 -)转化为氯化物(Cl-)盐。盐交换典型地使用离子交换树脂或通过盐置换来进行。盐置换反应取决于所涉及的离子，例如通过用氯化钡(BaCl2)或氯化钙(CaCl2)的水溶液处理，具有式(XII)的化合物(其中农艺学上可接受的盐是硫酸氢盐阴离子(HSO4 -))可转换为具有式(Ia)的化合物(其中Y1是氯阴离子(Cl-))。优选地，具有式(XII)的化合物盐交换为具有式(Ia)的化合物用氯化钡来进行。
在本发明的一个优选的实施例中，提供了一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
Figure BDA0004113237870000421
其中
A是6元杂芳基，其选自由以下组成的组：下式A-Ia至A-IIIa(优选地，A-Ia或A-IIIa)
Figure BDA0004113237870000431
其中锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点；并且
Y是氢或以下基团Y-I
Figure BDA0004113237870000432
其中锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点；并且
R1是氢；
R2是氢；
Q是(CR1aR2b)m；
m是1；
每个R1a和R2b是氢；
Z选自由以下组成的组：-CN、-CH2OH、-C(O)OR10和-S(O)2OR10(优选地-CN、-C(O)OR10和-S(O)2OR10)；并且
R10选自由以下组成的组：氢和C1-C6烷基(优选地，氢、甲基、乙基、异丙基、2,2-二甲丙基和叔丁基)；
所述方法包括：
使具有式(II)的化合物:
Figure BDA0004113237870000433
其中A如以上所定义；
R13选自由以下组成的组：氯、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me)2、吗啉基、哌啶基和吡咯烷基(优选地，-OH、-N(Me)2、吗啉基、哌啶基和吡咯烷基)；
与具有式(III)的化合物反应：
Figure BDA0004113237870000441
其中Y如以上所定义，以产生具有式(I)的化合物；
Figure BDA0004113237870000442
其中A和Y如以上所定义。
实例：
以下实例进一步说明了(但不限制)本发明。本领域中普通技术人员将从这些程序中迅速地认识到有关试剂以及有关反应条件及技术的适当变化。
使用了以下缩写：s＝单峰；br s＝宽峰；d＝二重峰；dd＝双二重峰；dt＝双三重峰；t＝三重峰，tt＝三三重峰，q＝四重峰，quin＝五重峰，sept＝七重峰；m＝多重峰；GC＝气相色谱，RT＝保留时间，Ti＝内部温度，MH+＝分子阳离子的分子量，M＝摩尔，Q1HNMR＝定量1HNMR，RT＝室温，UFLC＝超快速液相色谱。
除非另外指出，否则1H NMR光谱是在400MHz下记录的并且化学位移以ppm记录。
LCMS方法：
标准：
在来自沃特斯公司(Waters)的质谱仪(SQD，SQDII单四极杆质谱仪)上光谱记录，所述质谱仪配备有电喷射源(极性：正离子和负离子，毛细管：3.00kV，锥孔范围：30V，提取器：2.00V，源温度：150℃，去溶剂化温度：350℃，锥孔气体流量：50l/h，去溶剂化气体流量：650l/h；质量范围：100Da至900Da)以及来自沃特斯公司的Acquity UPLC：二元泵、经加热的柱室、二极管阵列检测器和ELSD检测器。柱：Waters UPLC HSS T3，1.8μm，30x 2.1mm，温度：60℃，DAD波长范围(nm)：210至500，溶剂梯度：A＝水+5％ MeOH+0.05％ HCOOH，B＝乙腈+0.05％ HCOOH；梯度：10％-100％ B，在1.2min内；流量(ml/min)0.85
标准长(standardlong)：
在来自沃特斯公司(Waters)的质谱仪(SQD，SQDII单四极杆质谱仪)上光谱记录，所述质谱仪配备有电喷射源(极性：正离子和负离子，毛细管：3.00kV，锥孔范围：30V，提取器：2.00V，源温度：150℃，去溶剂化温度：350℃，锥孔气体流量：50l/h，去溶剂化气体流量：650l/h；质量范围：100Da至900Da)以及来自沃特斯公司的Acquity UPLC：二元泵、经加热的柱室、二极管阵列检测器和ELSD检测器。柱：Waters UPLC HSS T3，1.8μm，30x 2.1mm，温度：60℃，DAD波长范围(nm)：210至500，溶剂梯度：A＝水+5％ MeOH+0.05％ HCOOH，B＝乙腈+0.05％ HCOOH；梯度：10％-100％ B，在2.7min内；流量(ml/min)0.85
实例1：2-[(2-吡咯烷-1-基乙烯基]嘧啶的制备
Figure BDA0004113237870000451
将2-甲基嘧啶(10g，0.1063mol)、吡咯烷(15.2g，0.2125mol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(26.1g，0.2125mol)的混合物在87℃下(内部温度)加热15h。冷却至室温后，在真空下将混合物浓缩以得到淡黄色固体。向该固体中添加300ml叔丁基甲基醚，并将其在回流下溶解。然后将溶液冷却至0℃，搅拌20分钟，过滤固体，用冷叔丁基甲基醚洗涤一次，收集并在高真空下干燥。获得12.3g的2-[(E)-2-吡咯烷-1-基乙烯基]嘧啶，白色固体，通过定量NMR测量的纯度为97％w/w。将滤液在真空下浓度并且添加200ml叔丁基甲基醚。在回流下完全溶解后，然后将溶液冷却至0℃，搅拌20分钟，过滤固体，用冷叔丁基甲基醚洗涤一次，收集并在高真空下干燥。获得4.7g的2-[2-吡咯烷-1-基乙烯基]嘧啶，白色固体，通过定量NMR测量的纯度为94％w/w。合并两个批次以得到17g标题化合物，纯度为96％w/w(84.1％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.85-2.05(m,4H)3.28-3.44(m,4H)5.25(d,1H)6.67(t,1H)7.99(d,1H)8.38(d,2H)。
实例2：4-[2-嘧啶-2-基乙烯基]吗啉的制备
Figure BDA0004113237870000461
将2-乙炔基嘧啶(0.25g，2.33mmol)和吗啉(0.43g，4.89mmol)的混合物在100℃下加热20分钟。然后将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。获得呈橙色油状物的粗标题化合物，其在静置时固化(0.553g)，通过定量NMR测量的纯度为75％w/w。大部分污染物是残留的吗啉。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.23-3.33(m,4H)3.74-3.79(m,4H)5.49(d,J＝13.57Hz,1H)6.78(t,J＝4.95Hz,1H)7.66(d,J＝13.20Hz,1H)8.44(d,J＝4.77Hz,2H)
实例3：2-[2-(1-哌啶基)乙烯基]嘧啶的制备
Figure BDA0004113237870000462
将2-乙炔基嘧啶(0.25g，2.33mmol)和哌啶(4.89mmol)的混合物在100℃下加热20分钟。然后将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。获得粗标题化合物。
1H-NMR(400MHz,THF-d8)δppm 8.37(d,J＝4.77Hz,2H),7.76(d,J＝13.57Hz,1H),6.70(t,J＝4.77Hz,1H),5.43(d,J＝13.20Hz,1H),3.19-3.30(m,4H),1.56-1.67(m,6H)
实例4：由2-[(2-吡咯烷-1-基乙烯基]嘧啶制备2-吗啉代-3-嘧啶-2-基-2H-呋喃- 5-酮
Figure BDA0004113237870000471
在25分钟的时间段内向2-[(E)-2-吡咯烷-1基乙烯基]嘧啶(纯度为96％w/w)(5.04g，27.6mmol)和吗啉-4-鎓2,2-二吗啉代乙酸酯(1.2当量，33.1mmol)的冷(1℃)溶液中滴加乙酸(5当量，138mmol)。将冷的温度(1℃)保持另外15分钟，然后使溶液在室温下升温并搅拌2小时30分钟。然后将溶液冷却至2℃并搅拌另外30分钟。然后，将所得悬浮液过滤，将固体用冷的(5℃)甲醇(12.5ml)洗涤两次，收集并在减压下干燥直到恒重(5.76g)。由此获得呈白色固体的标题化合物，通过定量NMR测量的纯度为98％w/w(82.5％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.75-2.88(m,4H)3.53-3.69(m,4H)6.27(d,J＝1.4Hz,1H)6.94(d,J＝1.4Hz,1H)7.34(t,J＝4.7Hz,1H)8.85(d,J＝4.7Hz,2H)
实例5：由2-[(2-吡咯烷-1-基乙烯基]嘧啶制备3-嘧啶-2-基-2-吡咯烷-1-基-2H- 呋喃-5-酮和2-羟基-3-嘧啶-2-基-2H-呋喃5-酮
Figure BDA0004113237870000472
2-羟基-2-吡咯烷-1-鎓-1-基-乙酸酯的制备：
向乙醛酸一水合物(4g，42.1mmol，1.0当量)在乙醇(8.6mL)中的溶液中。将所得溶液冷却至0℃。在0℃下滴加吡咯烷(1.05当量，44.2581mmol，99.5质量％)在乙醇(1.7mL)中的溶液。添加添加后，将反应在0℃下搅拌2h。过滤已经形成的所得米色固体，用Et2O(3x)洗涤并干燥以得到2-羟基-2-吡咯烷-1-基-乙酸的白色晶体(3.3g)，将其按原样使用。
在室温下在小瓶中装入2-[2-吡咯烷-1-基乙烯基]嘧啶(0.3g，1.71mmol，1当量)和2-羟基-2-吡咯烷-1-鎓-1-基-乙酸酯(0.271g，1.89mmol，1.1当量)，并且然后溶解在甲醇(2.57mL，1.5mL/mmol)中。在10min的时间段向该溶液中滴加乙酸(0.49mL，5当量)，然后将反应混合物在室温下搅拌2.5h。在反应混合物沉淀后，通过使用移液管小心除去溶剂。将所得固体用Et2O(3x 5mL)洗涤。用移液管除去Et2O。然后，将剩余固体在减压下干燥以得到呈黄色固体的水解产物(2-羟基-3-嘧啶-2-基-2H-呋喃-5-酮)(49.4mg)。
2-羟基-3-嘧啶-2-基-2H-呋喃-5-酮：1H NMR(400MHz,D6-DMSO)δppm 6.66(dd,1H)6.94(d,1H)7.60(t,1H)8.06(d,1H)8.99(d,J＝5.14Hz,2H)
将滤液浓缩，然后在正相色谱(Isco Combiflash)上进行分离以得到呈白色固体的标题化合物(43.5mg)。作为纯化技术的色谱法也导致部分形成2-羟基-3-嘧啶-2-基-2H-呋喃-5-酮。
3-嘧啶-2-基-2-吡咯烷-1-基-2H-呋喃-5-酮：1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δppm1.65(br t,4H)2.60-2.78(m,4H)6.62(d,1H)6.90(d,1H)7.58(t,1H)8.97(d,2H)
实例6：由2-[2-(1-哌啶基)乙烯基]嘧啶制备2-(1-哌啶基)-3-嘧啶-2-基-2H-呋 喃-5-酮
Figure BDA0004113237870000481
2-羟基-2-哌啶-1-鎓-1-基-乙酸酯的制备：
在剧烈搅拌下向乙醛酸一水合物(5.00g，53.23mmol，1当量)在甲苯(40mL)中的溶液中滴加哌啶(4.65g，54.11mmol，1.02当量)。将反应容器塞住并放置在冷冻机中过夜。通过真空过滤收集晶体并过滤滤饼。将滤饼用Et2O(2x 25mL)洗涤，以得到呈细的白色粉末的2-羟基-2-哌啶-1-鎓-1-基-乙酸酯(8.1814g，50.7mmol，95.3％产率)，将其按原样使用。
在100ml的3颈RBF中装入2-(1-哌啶基)-3-嘧啶-2-基-2H-呋喃-5-酮(0.20g，1.05mmol，1当量)和2-羟基-2-哌啶-1-鎓-1-基-乙酸酯(0.184g，1.16mmol，1.1当量)并溶解在甲醇(1.5mL/mmol)中，然后滴加乙酸(0.32g，5.3mmol，5当量)，并且然后将反应在室温下搅拌3h。在反应混合物沉淀后，通过使用移液管小心除去溶剂。将所得固体用Et2O(3x5mL)洗涤。用移液管除去Et2O。然后将剩余固体在减压下干燥，以得到希望的产物和呈黄色固体的痕量的水解产物(46.1mg)。将滤液浓缩，然后在正相色谱(Isco Combiflash)上进行分离以得到呈白色固体的标题化合物(43.5mg)。
2-(1-哌啶基)-3-嘧啶-2-基-2H-呋喃-5-酮：1H NMR(400MHz,D6-DMSO)δppm1.19-1.47(m,6H)2.55-2.74(m,4H)6.41(d,1H)6.92(d,1H)7.57-7.62(m,1H)8.95-9.01(m,2H)
实例7：由2-甲基嘧啶制备2-羟基-3-嘧啶-2-基-2H-呋喃-5-酮
Figure BDA0004113237870000491
步骤1：
将叔丁醇钾(2.50当量，1.45g，12.5mmol，2.5当量)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(7.50mL)中，然后添加2-甲基嘧啶(0.48g，5.00mmol，1当量)，并且然后将所得物质在室温下搅拌12h。使用2-嘧啶-2-基乙烯醇钾，而没有对步骤2的产率进行任何处理或测定。
步骤2：
向配备有温度计、进气口、鼓泡器和隔膜的50ml三颈圆底烧瓶中装入乙醛酸一水合物(0.61g，6.50mmol，1.30当量)并用甲醇(10.0mL)溶解。将所得反应混合物冷却至-5℃并且添加乙酸(2.87mL，50.0mmol，10当量)，然后在-5℃下滴加2-嘧啶-2-基乙烯醇钾(来自步骤1)在甲醇(2ml)中的溶液。在添加过程中将反应温度保持在0℃以下。使反应混合物升温至室温并搅拌2h。将反应混合物蒸发至干以得到7.2g呈黑色液体的标题化合物(含有未定量的乙酸和DMF)。NMR和LC-MS与希望的产物的结构一致(7.2g，9％强度(通过定量1H NMR确定)，73％产率)。
1H NMR(400MHz,D6-DMSO)δppm 6.66(dd,J＝8.25,0.92Hz,1H)6.94(d,J＝0.73Hz,1H)7.60(t,J＝4.95Hz,1H)8.06(d,J＝8.44Hz,1H)8.99(d,J＝5.14Hz,2H)
实例8：由2-羟基-3-嘧啶-2-基-2H-呋喃-5-酮制备2-甲氧基-3-嘧啶-2-基-2H-呋 喃-5-酮
Figure BDA0004113237870000501
在小瓶中装入2-羟基-3-嘧啶-2-基-2H-呋喃-5-酮(0.45mmol，80mg，1.0当量)、三甲氧基甲烷(0.25mL，2.25mmol，5.0当量)、p-MsOH(8.0mg，0.046mmol，0.1当量)和甲醇(0.3ml)。将反应加热至80℃并搅拌4h，并且然后在-20℃下储存过夜。除去溶剂，然后纯化粗产物。然后将粗产物通过柱色谱(DCM/MeOH)纯化，随后在反相色谱(C18)上进行第二次纯化，以得到白色固体(12.9mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.68(s,3H)6.41(d,J＝0.73Hz,1H)7.00(d,J＝1.10Hz,1H)7.35(t,J＝4.77Hz,1H)8.88(d,J＝5.14Hz,2H)
实例9：由2-羟基-3-嘧啶-2-基-2H-呋喃-5-酮制备2-乙氧基-3-嘧啶-2-基-2H-呋 喃-5-酮3
Figure BDA0004113237870000511
在小瓶中装入2-羟基-3-嘧啶-2-基-2H-呋喃-5-酮(80mg，0.45mmol，1.0当量)、二乙氧基甲氧基乙烷(2.25mmol，0.37mL，5.0当量)、催化量的p-MsOH(8.0mg，0.046mmol，0.1当量)和EtOH(0.22mL)。将反应加热至80℃并搅拌4h，并且然后在-20℃下储存过夜。然后蒸发溶剂，得到棕色固体(157.4mg)。然后将粗产物通过自动柱色谱(DCM/MeOH)纯化，得到白色固体(35.6mg)。通过反相色谱(C18)进行第二次纯化得到白色固体(18.1mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.30(t,J＝6.97Hz,3H)3.89-4.04(m,2H)6.47(d,J＝0.73Hz,1H)6.98(d,J＝0.73Hz,1H)7.34(t,J＝4.95Hz,1H)8.86(d,J＝4.77Hz,2H)
实例10：由2-羟基-3-嘧啶-2-基-2H-呋喃-5-酮制备2-氯-3-嘧啶-2-基-2H-呋喃- 5-酮呋喃酮
Figure BDA0004113237870000512
在小瓶中装入2-羟基-3-嘧啶-2-基-2H-呋喃-5-酮(0.45mmol，80mg，1.0当量)，并用1,2-二氯乙烷(0.9mL，2mL/mmol)溶解。将亚硫酰氯(0.075g，0.63mmol，0.046mL，1.4当量)和催化量的DMF滴加到该溶液中，然后将其在80℃下搅拌1h。然后蒸发溶剂，得到黑色固体(136.2mg)。然后将粗产物吸收到isolute上并通过自动柱色谱(使用环己烷/EtOAc)纯化，得到暗棕色固体(35.7mg)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.07(d,J＝0.73Hz,1H)7.17(d,J＝1.10Hz,1H)7.40(t,J＝4.77Hz,1H)8.91(d,J＝5.14Hz,2H)实例11：3-(6-氧代-4-嘧啶-2-基-哒嗪-1-基)丙 腈的制备
Figure BDA0004113237870000521
通用程序1：
向2-吗啉代-3-嘧啶-2-基-2H-呋喃-5-酮(纯度为93％w/w)(0.25g，0.94mmol)在甲醇(1ml)中的悬浮液中添加乙酸(0.54ml)和3-肼基丙腈(1.04mmol)。将黄色混合物在40℃下加热1h，然后使其冷却至室温。
处理：
将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，将有机相用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥、过滤并在减压下蒸发。获得0.19g标题化合物(通过定量NMR测量的纯度为88％w/w)(78％化学产率)。粗产物通过色谱柱(DCM/MeOH梯度)纯化。分离出0.13g呈米色固体的标题化合物，通过NMR测量的纯度为99％w/w。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.98(t,J＝6.97Hz,2H)4.53(t,J＝6.97Hz,2H)7.39(t,J＝4.95Hz,1H)7.97(d,J＝1.83Hz,1H)8.84(d,J＝1.83Hz,1H)8.90(d,J＝4.77Hz,2H)
实例12：3-(6-氧代-4-嘧啶-2-基-哒嗪-1-基)丙酸叔丁酯的制备
Figure BDA0004113237870000522
程序：
根据通用程序1(上文)，由在MeOH(0.932mL)中的2-吗啉代-3-嘧啶-2-基-2H-呋喃-5-酮(250mg，1.00mmol)，3-肼基丙酸叔丁酯(185mg，1.09mmol，1.1当量)，乙酸(0.567ml)制备标题化合物。过滤后分离呈白色固体的标题化合物(56mg)，通过定量NMR测量的纯度为97.9％w/w(18.3％分离产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.46(s,9H)2.82(t,J＝7.15Hz,2H)4.50(t,J＝7.15Hz,2H)7.37(t,J＝4.95Hz,1H)7.93(d,J＝2.20Hz,1H)8.76(d,J＝2.20Hz,1H)8.89(d,J＝4.77Hz,2H)
实例13：3-(6-氧代-4-嘧啶-2-基-哒嗪-1-基)丙酸的制备
Figure BDA0004113237870000531
程序：
根据通用程序1(上文)，由在MeOH(2.1mL)中的2-吗啉代-3-嘧啶-2-基-2H-呋喃-5-酮(150mg，0.528mmol)，3-肼基丙酸(91mg，0.581mmol，1.1当量)，乙酸(0.302ml)制备标题化合物。过滤后分离呈白色固体的标题化合物(89mg)。粗产物回收率为64质量％。
NMR数据：1H NMR(400MHz,D6-DMSO)δppm 2.75(t,J＝7.34Hz,2H)4.32(t,J＝7.15Hz,2H)7.66(t,J＝4.95Hz,1H)7.66(d,J＝2.20Hz,1H)8.69(d,J＝2.20Hz,1H)9.03(d,J＝4.77Hz,2H)11.9(bs,1H)
实例14：2-(二甲基氨基)-3-哒嗪-3-基-2H-呋喃-5-酮的制备
Figure BDA0004113237870000532
程序：
向N,N-二甲基-2-哒嗪-3-基-乙胺(0.300mg，2.0mmol)在甲醇(2ml)中的溶液中添加乙醛酸(0.25mL，2.3mmol，1.1当量)。将混合物在50℃下加热过夜，然后使其冷却至室温，并然后将反应混合物过滤并在真空中浓缩以得到黑色固体(0.4g)
处理：
将残余物在NaHCO3的饱和溶液与EtOAc之间分配。将合并的有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到橙色膜(10.1mg)。
NMR数据：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d))δppm 9.26(dd,1H),7.95(dd,1H),7.59(dd,1H),7.13(d,1H),6.18(d,1H),2.46(s,6H)
实例15：3-(6-氧代-4-哒嗪-3-基-哒嗪-1-基)丙酸叔丁酯的制备
Figure BDA0004113237870000541
程序：
在0℃下向2-吗啉代-3-哒嗪-3-基-2H-呋喃-5-酮(0.350mg，1.36mmol)在甲醇(2ml)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.11ml，1.36mmol，1当量)，并且然后添加3-肼基丙酸叔丁酯(255mg，1.5mmol，1.1当量)。使反应混合物升温至室温并使其搅拌过夜。
处理：
将反应混合物在饱和的水溶液与EtOAc之间分配。将合并的有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到粗标题化合物，通过定量NMR测量的纯度为20％w/w(18％产率)。
NMR数据：1H NMR(400MHz,CDCl3-d3)δppm 1.49(s,9H),2.77(t,2H)4.5(t,2H)7.40(s,1H)7.67(dd,1H),7.9(d,1H),8.71(d,1H)9.35(dd,1H)
实例16：3-(6-氧代-4-哒嗪-3-基-哒嗪-1-基)丙腈的制备
Figure BDA0004113237870000551
程序：
向2-吗啉代-3-哒嗪-3-基-2H-呋喃-5-酮(0.100mg，0396mmol)在甲醇(0.375ml)中的溶液中添加乙酸(0.05ml，0.796mmol，2当量)，并且然后添加3-肼基丙腈(255mg，1.5mmol，1.1当量)。将该反应混合物加热至40℃，并且搅拌2h。
处理：
将反应混合物浓缩以提供呈黑色胶状物的粗标题化合物，通过定量NMR测量的纯度为32％w/w(60％产率)。
NMR数据：NMR数据：1H NMR(400MHz,CDCl3-d3)δppm3.00(t,2H)4.5(t,2H)7.45(s,1H)7.70(dd,1H),7.90(d,1H),8.80(d,1H)9.35(dd,1H)
实例17：2-(6-氧代-4-哒嗪-3-基-哒嗪-1-基)乙磺酸2,2-二甲基丙酯的制备
Figure BDA0004113237870000552
程序：
向通过混合N,N-二甲基-2-哒嗪-3-基-乙胺(120mg，0.67mmol)，2-羟基-2-吗啉代-乙酸(175mg，0.945mmol，1.4当量)和乙酸(2.4ml)新鲜制备的2-羟基-3-哒嗪-3-基-2H-呋喃-5-酮的溶液中添加一部分2-肼基乙磺酸2,2-二甲基丙酯(183mg，0.57mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌1h。
处理：
将反应物质溶解在二氯甲烷中，然后用饱和的NaHCO3溶液洗涤。将有机物合并并且经MgSO4干燥，然后过滤。将有机物浓缩至干以提供呈黑色胶状物的标题化合物，通过定量NMR测量的纯度为43％w/w(40％产率)。
NMR数据：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 9.32(dd,J＝4.77,1.47Hz,1H),8.79(d,J＝2.20Hz,1H),7.90(dd,J＝8.62,1.65Hz,1H),7.65-7.72(m,1H),7.42(d,J＝2.20Hz,1H),4.68-4.74(m,2H),3.95(s,2H),3.68-3.73(m,2H),1.01(s,9H)
实例18：4-嘧啶-2-基-1H-哒嗪-6-酮的制备
Figure BDA0004113237870000561
在25℃下向2-吗啉代-3-嘧啶-2-基-2H-呋喃-5-酮(5.00g，19.6mmol，1.0当量)在MeOH(40g)中的溶液中添加乙酸(11.8g，196mmol，10.0当量)。将所得悬浮液在室温下搅拌并加热至40℃。在60min的时间段内通过注射泵添加水合肼(1.09g，21.6mmol，1.10当量)。在40℃下将所得混合物搅拌2h。然后使混合物冷却至24℃并添加水(2.5体积)。继续搅拌另外1h。将所得悬浮液通过布氏漏斗过滤并将收集的固体用1体积的MeOH:水(3.2:1)洗涤。将收集的固体在60℃下在减压下干燥。获得呈固体的标题化合物(2.6g，74％产率，97％纯度，使用1,3,5三甲氧基苯作为内标通过定量1HNMR确定的)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.59-7.67(m,2H)8.65(d,J＝1.96Hz,1H)9.02(d,J＝4.89Hz,2H)13.34(br s,1H)
实例19：3-(6-氧代-4-嘧啶-2-基-哒嗪-1-基)丙酸乙酯的制备
Figure BDA0004113237870000571
在室温下向4-嘧啶-2-基-1H-哒嗪-6-酮(5.00g，27.8mmol，1当量)在MeTHF(20g)中的溶液中一次性添加K2CO3(0.78g，5.57mmol，0.20当量)，随后添加四丁基溴化铵(0.46g，1.39mmol，0.05当量)，将反应混合物在76℃下加热。在60min的时间段内经由注射泵滴加丙-2-烯酸乙酯(1.10当量，30.6mmol)。加料结束后，继续加热10min并且在20min的时间段内添加水(5体积)。使反应混合物冷却至25℃，并且然后冷却至0-3℃。将所得悬浮液在烧结漏斗上过滤并用冷(0-5℃)水(7体积)洗涤。将固体在过滤器上在真空(P＝150-250mbar)下干燥1h，并且然后在高真空(P＝5-10mbar于T烤箱＝60℃)下干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(6.35g，98％产率，82％纯度，通过定量1H NMR确定的)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(t,J＝7.15Hz,3H)2.81(t,J＝6.97Hz,2H)4.05(q,J＝7.13Hz,2H)4.35(t,J＝6.97Hz,2H)7.63-7.67(m,2H)8.67(d,J＝2.08Hz,1H)9.02(d,J＝4.89Hz,2H)
实例20：4-哒嗪-3-基-1H-哒嗪-6-酮的制备
Figure BDA0004113237870000572
在24℃下向2-吗啉代-3-哒嗪-3-基-2H-呋喃-5-酮(5.00g，18.6mmol，1.0当量)在NMP(26.3g)中的溶液中添加乙酸(11.2g，186mmol，10.0当量)。将所得悬浮液在24℃下搅拌并且然后加热至50℃。在50℃下通过注射泵在120min的时间段内添加水合肼(1.03g，20.5mmol，1.1当量)。添加结束后，将混合物保持在50℃下持续2h。然后使混合物冷却至24℃并添加水(2.5体积)。继续搅拌另外1h。将所得黄色固体通过布氏漏斗过滤并用水(2体积)洗涤。将收集的黄色固体在减压下在60℃下干燥以得到标题化合物(2.35g，69％产率，95％纯度，使用1,3,5三甲氧基苯作为内标通过定量1H NMR确定的)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.59(d,J＝1.96Hz,1H)7.89(dd,J＝8.68,5.01Hz,1H)8.40(dd,J＝8.68,1.59Hz,1H),8.66(d,J＝2.08Hz,1H)9.34(dd,J＝5.01,1.47Hz,1H)13.32(br s,1H)
实例21：3-(6-氧代-4-哒嗪-3-基-哒嗪-1-基)丙酸乙酯的制备
Figure BDA0004113237870000581
在24℃下向4-哒嗪-3-基-1H-哒嗪-6-酮(5.00g，27.3mmol，1.0当量)在吡啶(25g)中的溶液中一次性添加苄基(三乙基)氯化铵(0.32g，1.36mmol，0.05当量)和K2CO3(1.52g，10.9mmol，0.40当量)。然后将所得混合物在75℃下加热1h。在75℃下在4h的时间段内经由注射泵滴加丙-2-烯酸乙酯(3.03g，30.0mmol，1.1当量)。添加结束后，将混合物在75℃下搅拌另外的1小时。然后添加另外量的吡啶(5mL)并且然后将混合物冷却至24℃。将棕色悬浮液通过烧结漏斗过滤以提供标题化合物的棕色吡啶溶液(35.2g，79％产率，16.8％强度，使用1,3,5-三甲氧基苯作为内标通过定量NMR确定的)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.22(m,3H),2.79-2.88(m,2H),4.02-4.12(m,2H),4.34-4.38(m,2H),7.66-7.67(s,1H),7.90-7.94(m,1H),8.41-8.45(m,1H),8.72(m,1H),9.34-9.36(m,1H)
实例22：由3-甲基哒嗪、原甲酸三乙酯和吡咯烷在作为催化剂的2,6-二叔丁基-4- 甲基苯酚的存在下制备3-[2-吡咯烷-1-基乙烯基]哒嗪
Figure BDA0004113237870000591
在10mL的微波小瓶中装入3-甲基哒嗪(0.55g，5.7mmol)，吡咯烷(0.51g，7.2mmol)，原甲酸三乙酯(1.14g，7.6mmol)和2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(22mg，0.10mmol，2mol％)。将混合物在微波反应器中在搅拌下在190℃下加热12h。冷却至室温后，将反应混合物称重、取样并通过定量1H NMR分析(在DMSO-d6中，以1,3,5-三甲氧基苯作为标准物)，表明已经形成标题化合物，基于转化的原料为55％化学产率或95％化学产率(58％转化)。
NMR数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.60(dd,J＝4.6Hz,1.7Hz,1H),7.80(d,J＝13.5Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),5.10(d,J＝13.5Hz,1H),3.28(m,4H),1.88(m,4H)。
实例23：由3-甲基哒嗪、原甲酸三甲酯和吡咯烷在作为催化剂的2,6-二叔丁基-4- 甲基苯酚的存在下制备3-[2-吡咯烷-1-基乙烯基]哒嗪
Figure BDA0004113237870000592
在10mL的微波小瓶中装入3-甲基哒嗪(0.97g，10mmol)，吡咯烷(0.85g，12mmol)，原甲酸三甲酯(1.61g，15mmol)和2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(45mg，0.20mmol，2mol％)。将混合物在微波反应器中在搅拌下在200℃下加热9h。冷却至室温后，将反应混合物称重、取样并通过定量1H NMR分析(在DMSO-d6中，以1,3,5-三甲氧基苯作为标准物)，表明已经形成标题化合物，基于转化的原料为33％化学产率或定量化学产率(33％转化)。
NMR数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.60(dd,J＝4.6Hz,1.7Hz,1H),7.80(d,J＝13.5Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),5.10(d,J＝13.5Hz,1H),3.28(m,4H),1.88(m,4H)。
实例24：由2-甲基嘧啶、原甲酸三乙酯和吡咯烷在作为催化剂的2,6-二叔丁基-4- 甲基苯酚的存在下制备2-[2-吡咯烷-1-基乙烯基]嘧啶
Figure BDA0004113237870000601
在10mL的微波小瓶中装入2-甲基嘧啶(0.94g，10mmol)，吡咯烷(0.85g，12mmol)，原甲酸三乙酯(2.25g，15mmol)和2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(45mg，0.20mmol，2mol％)。将混合物在微波反应器中在搅拌下在220℃下加热4h。冷却至室温后，将反应混合物称重、取样并通过定量1H NMR分析(在DMSO-d6中，以1,3,5-三甲氧基苯作为标准物)，表明已经形成标题化合物，基于转化的原料为39％化学产率或定量化学产率(39％转化)。
NMR数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.34(d,J＝4.8Hz,2H),7.91(d,J＝13.1Hz,1H),6.75(t,J＝4.8Hz,1H),5.04(d,J＝13.1Hz,1H),3.28(m,4H),1.88(m,4H)。

Claims (18)

1.一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
Figure FDA0004113237850000011
其中
A是6元杂芳基，其选自由以下组成的组：下式A-I至A-VII
Figure FDA0004113237850000012
其中锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点，p是0、1或2；并且
Y是氢或以下基团Y-I
Figure FDA0004113237850000013
其中所述锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点；并且
R1是氢或甲基；
R2是氢或甲基；
Q是(CR1aR2b)m；
m是0、1或2；
每个R1a和R2b独立地选自由以下组成的组：氢、甲基、-OH和-NH2；
Z选自由以下组成的组：-CN、-CH2OR3、-CH(OR4)(OR4a)、-C(OR4)(OR4a)(OR4b)、-C(O)OR10、-C(O)NR6R7和-S(O)2OR10；或者
Z选自由以下组成的组：具有下式Za、Zb、Zc、Zd、Ze和Zf的基团
Figure FDA0004113237850000021
其中所述锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点；并且
R3选自由以下组成的组：氢、-C(O)OR10a和-C(O)R10a；
每个R4、R4a和R4b独立地选自C1-C6烷基；
每个R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C6烷基；
每个R6和R7独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C6烷基；
每个R8独立地选自由以下组成的组：卤素、-NH2、甲基和甲氧基；
R10选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、苯基和苄基；并且
R10a选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、苯基和苄基；
所述方法包括：
使具有式(II)的化合物:
Figure FDA0004113237850000031
其中A如以上所定义；
R13选自由以下组成的组：卤素、＝O、-OR16和-NR14R15；
R14和R15独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C6烷基；或者
R14和R15与它们所附接的氮原子一起形成4元至6元杂环基环，所述杂环基环任选地包含一个另外的单独地选自氮、氧和硫的杂原子；并且
R16选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、-C(O)OR10a和-C(O)R10a；
R10a如以上所定义；
与具有式(III)的化合物反应：
Figure FDA0004113237850000032
其中Y如以上所定义，以产生具有式(I)的化合物；
Figure FDA0004113237850000033
其中A和Y如以上所定义。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R1和R2是氢，并且R1a和R2b是氢。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中，m是1。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，p是0。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，A选自由以下组成的组：下式A-Ia至A-IIIa，
Figure FDA0004113237850000041
其中所述锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，Z选自由以下组成的组：-CN、-CH2OH、-C(O)OR10、-S(O)2OR10和-CH＝CH2。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，Z是-CN或-C(O)OR10。
8.根据权利要求1、4或5中任一项所述的方法，其中，Y是氢。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，R13选自由以下组成的组：氯、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me)2、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，所述具有式(II)的化合物通过以下方式产生：
使具有式(IV)的化合物
Figure FDA0004113237850000042
其中A如权利要求1、4或5中任一项所定义；
R14a和R15a独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和苯基；或者
R14a和R15a与它们所附接的氮原子一起形成4元至6元杂环基环，所述杂环基环任选地包含一个另外的单独地选自氮、氧和硫的杂原子；
与具有式(V)的化合物反应
Figure FDA0004113237850000051
其中每个R13a和R13b独立地选自由以下组成的组：卤素、-OR16和-NR14R15；或者，R13a和R13b一起是＝O；
并且其中R14、R15和R16如权利要求1中所定义，以产生具有式(II)的化合物
Figure FDA0004113237850000052
其中A如以上所定义并且R13如权利要求1或9中所定义。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述具有式(IV)的化合物通过以下方式产生：
使具有式(VI)的化合物
Figure FDA0004113237850000053
其中A如权利要求1、4或5中任一项所定义，与具有式(VII)的化合物
Figure FDA0004113237850000054
其中R22是C1-C6烷基；
R23和R24独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷氧基和-NR25R26；
R25和R26独立地选自C1-C6烷基；或者
R25和R26与它们所附接的氮原子一起形成4元至6元杂环基环，所述杂环基环任选地包含一个另外的单独地选自氮、氧和硫的杂原子；
和具有式(VIII)的化合物反应
Figure FDA0004113237850000061
其中R14a和R15a如以上所定义；
以产生具有式(IV)的化合物
Figure FDA0004113237850000062
其中A、R14a和R15a如以上所定义。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，具有式(I)的化合物进一步转化以得到具有式(Ia)的农艺学上可接受的盐或具有式(Ib)的两性离子，
Figure FDA0004113237850000063
其中Y1表示农艺学上可接受的阴离子且j和k表示可选自1、2或3的整数，并且A、R1、R2和Q如权利要求1中所定义，并且Z2是-C(O)OH或-S(O)2OH。
13.一种具有式(II)的化合物
Figure FDA0004113237850000071
其中A和R13如权利要求1、4、5或9中任一项所定义。
14.具有式(IV)的化合物用于制备具有式(I)的化合物的用途
Figure FDA0004113237850000072
其中A、R14a和R15a如以上权利要求1、4、5或10中所定义。
15.一种具有式(IV)的化合物
Figure FDA0004113237850000073
其中，A是6元杂芳基，其选自由以下组成的组：下式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V和A-VII
Figure FDA0004113237850000074
其中所述锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点，p和R8是如权利要求1或4中任一项所定义的；
R14a和R15a独立地选自由以下组成的组：C2-C6烷基、C1-C6卤代烷基和苯基；或者
R14a和R15a与它们所附接的氮原子一起形成4元至6元杂环基环，所述杂环基环任选地包含一个另外的单独地选自氮、氧和硫的杂原子。
16.根据权利要求14所述的具有式(IV)的化合物或根据权利要求15所述的具有式(IV)的化合物的用途，其中，R14a和R15a与它们所附接的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基或吡咯烷基。
17.具有式(VI)的化合物用于制备具有式(I)的化合物的用途
Figure FDA0004113237850000081
其中A如权利要求1、4或5中任一项所定义。
18.具有式(III)的化合物用于制备具有式(I)的化合物的用途
Figure FDA0004113237850000082
其中Y如权利要求1、2、3、6、7或8中任一项所定义。
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