CN116102556A - 一种西他列汀中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是一种西他列汀中间体的制备方法，本方法以氯乙酸甲酯和乙二胺为原料缩合，与三氟乙酰肼对接成环，再于双乙烯酮或丙二酸酯对接，最后与2‑(2,3,5‑三氟苯基)乙酰氯对接，制备得到西他列汀中间体。本发明的制备方法与已有方法比，步骤简化，原料便宜易得，同时操作简单,各步收率较高，成本相对较低。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体为一种西他列汀中间体的制备方法。
背景技术
西他列汀，是由美国默克公司研发的一种新型抗Ⅱ型糖尿病药物，是第一个用于治疗Ⅱ型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂类药物，常以磷酸盐形式入药。西他列汀可预防并治疗2型糖尿病、高血糖、胰岛素Chemicalbook抵抗、肥胖和高血压以及某些并发症。磷酸西他列汀由默克公司开发研制，于2006年在墨西哥及美国上市，2007年获得欧盟批准用于治疗2型糖尿病。目前磷酸西他列汀片已成为美国口服糖尿病药物的第二大药物。
制备西他列汀过程中重要中间体结构如下：
专利WO 2004085378中披露了一种制备路线：
该路线采用2-(2,3,5-三氟苯基)乙酸与麦尔酮酸先缩合，后再与三唑并哌嗪缩合得到化合物Ⅰ
该方案原料麦尔酮酸成本原料较高。反应产生丙酮，需要进一步精馏分离，不利用溶剂回收利用，成本较高。
本发明提供一种制备方法，步骤简化，原料便宜易得，同时操作简单,各步收率较高，成本相对较低。
发明内容
针对以上技术问题，本发明的目的在于提供一种西他列汀中间体的制备方法，步骤简化，减少了物料的损耗，收率更高。
本发明的技术方案如下：
一种制备所示西他列汀中间体的方法，
包括以下步骤：
步骤(1)，将氯乙酸酯和乙二胺在碱作用下缩合对接制备化合物Ⅱ；
步骤(2)，使所述化合物Ⅱ与三氟乙酰肼对接成环制备化合物Ⅲ；
步骤(3)，将所述化合物Ⅲ与双乙烯酮对接制备化合物Ⅳa，或将所述化合物Ⅲ与丙二酸酯对接制备化合物Ⅳb；
步骤(4)，使所述化合物Ⅳa或所述化合物Ⅳb在碱作用下与2-(2,3,5-三氟苯基)乙酰氯对接得到目标产物所述西他列汀中间体。
根据本发明的技术方案，一种西他列汀中间体的制备方法，该制备方法包括：
具体包括以下步骤：
(1)氯乙酸酯和乙二胺缩合在碱作用下对接制备化合物Ⅱ；
(2)化合物Ⅱ与三氟乙酰肼对接成环制备化合物Ⅲ；
(3)化合物Ⅲ与双乙烯酮对接制备化合物Ⅳa或化合物Ⅲ与丙二酸酯对接制备化合物Ⅳb；
(4)化合物Ⅳa或化合物Ⅳb在碱作用下与2-(2,3,5-三氟苯基)乙酰氯对接得到目标产物化合物Ⅰ。
进一步的，所述制备方法中，R1、R2为C1～4的烷基。
进一步的，所述步骤(1)中，氯乙酸酯与乙二胺摩尔比为1:1～2，进一步优选为1:1.5。
进一步的，所述步骤(1)中，所述碱为乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠等中的任一种，进一步优选为乙醇钠。
进一步的，所述步骤(2)中，化合物Ⅱ与三氟乙酰肼摩尔比为1:1～1.5，进一步优选为1:1.2。
进一步的，所述步骤(2)中，反应溶剂为乙醇，反应温度为75～78℃。
进一步的，所述步骤(3)中，化合物Ⅲ与双乙烯酮摩尔比为1:1～2，进一步优选为1:1.5。化合物Ⅲ与丙二酸酯摩尔比为1:1～2，进一步优选为1:1.5。
进一步的，所述步骤(3)中，反应溶剂为甲苯，反应温度为100～110℃。
进一步的，所述步骤(4)中，化合物Ⅳa或化合物Ⅳb与2-(2,3,5-三氟苯基)乙酰氯与碱的摩尔比为1:1～1.5：1～1.5，进一步优选为1:1.2：1.2。
进一步的，所述步骤(4)中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等中的任一种，优选为氢氧化钙。
本发明的技术方案，有如下优势：
(1)采用氯乙酸酯和乙二胺为原料，便宜易得，成本相对较低。
(2)步骤简化，操作简单，各步收率较高。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1化合物Ⅱ的制备
向反应器中加入乙二胺(9g，0.15mol)和无水乙醇(50ml)，降温至0～10℃，控温，滴加氯乙酸甲酯(10.85g，0.1mol)，保持该温度反应6h。然后加入乙醇钠固体(10.2g，0.15mol)，控温20℃以下继续反应1h。
监控反应完全后，过滤体系中不溶固体，滤液减压回收干溶剂。残余物用甲苯重结晶干燥后得到化合物Ⅱ固体(8.65g，0.0864mol)，收率86.4％。
实施例2化合物Ⅲ的制备
向反应器中加入化合物Ⅱ(10g，0.1mol)和三氟乙酰肼(15.4g，0.12mol)，加入无水乙醇(100ml)，氮气置换空气三次。升温至回流，搅拌反应8h。
反应完全后，减压浓缩乙醇至一半，降温至0～5℃，搅拌析晶。析晶完全后，过滤干燥固体，得到化合物Ⅲ(18.85g，0.098mol)，收率98.1％。
实施例3化合物Ⅳa的制备
向反应器中加入化合物Ⅲ(9.6g，0.05mol)和双乙烯酮(6.3g，0.075mol)，加入甲苯(90ml)，氮气置换空气三次。升温至回流，搅拌反应12h。
反应完全后，降至室温，加入稀盐酸和水洗涤两次，有机层分出干燥，减压回收溶剂，得到化合物Ⅳa(12.15g，0.044mol)，收率88％。
实施例4化合物Ⅳb的制备
向反应器中加入化合物Ⅲ(9.6g，0.05mol)和丙二酸二甲酯(9.9g，0.075mol)，加入甲苯(90ml)，氮气置换空气三次。升温至回流，搅拌反应12h。
反应完全后，降至室温，加入稀盐酸和水洗涤两次，有机层分出干燥，减压回收溶剂，得到化合物Ⅳb(12.65g，0.0433mol)，收率86.7％。
实施例5化合物Ⅰ的制备
向反应器中加入化合物Ⅳa(11g，0.04mol)和甲苯(100ml)搅拌溶解，降温至0～5℃，滴加2-(2,3,5-三氟苯基)乙酰氯(10g，0.048mol)的甲苯溶液(50ml)，加入氢氧化钙(3.55g，0.048mol)，搅拌反应4h。加入饱和氯化铵溶液(30ml)，继续搅拌3h，反应完全。
加3N盐酸，条件pH至1～2，静置分液，有机层用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤两次，干燥浓缩溶剂，得到化合物Ⅰ(14.22g，0.035mol)，收率86.7％。纯度98.7％。
实施例6化合物Ⅰ的制备
向反应器中加入化合物Ⅳb(11.7g，0.04mol)和甲苯(100ml)搅拌溶解，降温至0～5℃，滴加2-(2,3,5-三氟苯基)乙酰氯(10g，0.048mol)的甲苯溶液(50ml)，加入氢氧化钙(3.55g，0.048mol)，搅拌反应4h。加入饱和氯化铵溶液(30ml)，继续搅拌3h，反应完全。
加3N盐酸，条件pH至1～2，静置分液，有机层用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤两次，干燥浓缩溶剂，得到化合物Ⅰ(13.85g，0.034mol)，收率85.2％。纯度98.5％。
实施例7化合物Ⅱ的制备
向反应器中加入乙二胺(9g，0.15mol)和无水乙醇(50ml)，降温至0～10℃，控温，滴加氯乙酸乙酯(12.25g，0.1mol)，保持该温度反应6h。然后加入乙醇钠固体(10.2g，0.15mol)，控温20℃以下继续反应1h。
监控反应完全后，过滤体系中不溶固体，滤液减压回收干溶剂。残余物用甲苯重结晶干燥后得到化合物Ⅱ固体(8.59g，0.0858mol)，收率85.8％。
实施例8化合物Ⅱ的制备
向反应器中加入乙二胺(6g，0.1mol)和无水乙醇(50ml)，降温至0～10℃，控温，滴加氯乙酸甲酯(10.85g，0.1mol)，保持该温度反应6h。然后加入乙醇钠固体(10.2g，0.15mol)，控温20℃以下继续反应1h。
监控反应完全后，过滤体系中不溶固体，滤液减压回收干溶剂。残余物用甲苯重结晶干燥后得到化合物Ⅱ固体(8.16g，0.0815mol)，收率81.5％。
实施例9化合物Ⅱ的制备
向反应器中加入乙二胺(12g，0.2mol)和无水乙醇(50ml)，降温至0～10℃，控温，滴加氯乙酸甲酯(10.85g，0.1mol)，保持该温度反应6h。然后加入乙醇钠固体(10.2g，0.15mol)，控温20℃以下继续反应1h。
监控反应完全后，过滤体系中不溶固体，滤液减压回收干溶剂。残余物用甲苯重结晶干燥后得到化合物Ⅱ固体(8.55g，0.0854mol)，收率85.4％。
实施例10化合物Ⅲ的制备
向反应器中加入化合物Ⅱ(10g，0.1mol)和三氟乙酰肼(12.8g，0.1mol)，加入无水乙醇(100ml)，氮气置换空气三次。升温至回流，搅拌反应8h。
反应完全后，减压浓缩乙醇至一半，降温至0～5℃，搅拌析晶。析晶完全后，过滤干燥固体，得到化合物Ⅲ(18.54g，0.0965mol)，收率96.5％。
实施例11化合物Ⅲ的制备
向反应器中加入化合物Ⅱ(10g，0.1mol)和三氟乙酰肼(19.25g，0.15mol)，加入无水乙醇(100ml)，氮气置换空气三次。升温至回流，搅拌反应8h。
反应完全后，减压浓缩乙醇至一半，降温至0～5℃，搅拌析晶。析晶完全后，过滤干燥固体，得到化合物Ⅲ(18.7g，0.0973、mol)，收率97.3％。
实施例12化合物Ⅳb的制备
向反应器中加入化合物Ⅲ(9.6g，0.05mol)和甲基丙二酸乙酯(10.96g，0.075mol)，加入甲苯(90ml)，氮气置换空气三次。升温至回流，搅拌反应12h。
反应完全后，降至室温，加入稀盐酸和水洗涤两次，有机层分出干燥，减压回收溶剂，得到化合物Ⅳb(R为乙酯，13.05g，0.0426mol)，收率85.2％。
实施例13化合物Ⅰ的制备
向反应器中加入化合物Ⅳb(R为乙酯，12.25g，0.04mol)和甲苯(100ml)搅拌溶解，降温至0～5℃，滴加2-(2,3,5-三氟苯基)乙酰氯(10g，0.048mol)的甲苯溶液(50ml)，加入氢氧化钙(3.55g，0.048mol)，搅拌反应4h。加入饱和氯化铵溶液(30ml)，继续搅拌3h，反应完全。
加3N盐酸，条件pH至1～2，静置分液，有机层用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤两次，干燥浓缩溶剂，得到化合物Ⅰ(13.44g，0.033mol)，收率83.8％。纯度98.1％。
Claims (15)
1.一种制备所示西他列汀中间体的方法，
其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)，将氯乙酸酯和乙二胺在碱作用下缩合对接制备化合物Ⅱ；
步骤(2)，使所述化合物Ⅱ与三氟乙酰肼对接成环制备化合物Ⅲ；
步骤(3)，将所述化合物Ⅲ与双乙烯酮对接制备化合物Ⅳa，或将所述化合物Ⅲ与丙二酸酯对接制备化合物Ⅳb；
步骤(4)，使所述化合物Ⅳa或所述化合物Ⅳb在碱作用下与2-(2,3,5-三氟苯基)乙酰氯对接得到目标产物所述西他列汀中间体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ、所述化合物Ⅲ、所述化合物Ⅳa、所述化合物Ⅳb的结构如下：
其中R2为C1～C4的烷基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，氯乙酸酯与乙二胺摩尔比为1:1～2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，氯乙酸酯与乙二胺摩尔比为1:1.5。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述碱为乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠和甲醇钠中的一种或多种，优选为乙醇钠。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述化合物Ⅱ与所述三氟乙酰肼摩尔比为1:1～1.5。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述化合物Ⅱ与所述三氟乙酰肼摩尔比为1:1～1.2。
8.根据权利要求1、6或7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠和甲醇钠中的一种或多种，优选为氢氧化钾。
9.根据权利要求1、6或7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)在反应溶剂中进行，所述反应溶剂为乙醇，反应温度为75～78℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述化合物Ⅲ与所述双乙烯酮的摩尔比为1:1～2，所述化合物Ⅲ与所述丙二酸酯的摩尔比为1:1～2。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述化合物Ⅲ与所述双乙烯酮的摩尔比为1:1～1.5，所述化合物Ⅲ与所述丙二酸酯的摩尔比为1:1～1.5。
12.根据权利要求1、10或11所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)在反应溶剂中进行，所述反应溶剂为甲苯，反应温度为100～110℃。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述化合物Ⅳa或所述化合物Ⅳb与所述2-(2,3,5-三氟苯基)乙酰氯、所述碱的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述化合物Ⅳa或所述化合物Ⅳb与所述2-(2,3,5-三氟苯基)乙酰氯、所述碱的摩尔比为1:1.2:1.2。
15.根据权利要求1、13或14所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中的一种或多种，优选为氢氧化钙。
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