CN116092631A - 铁死亡诱导剂与电场联用的肿瘤治疗系统 - Google Patents

铁死亡诱导剂与电场联用的肿瘤治疗系统 Download PDF

Info

Publication number
CN116092631A
CN116092631A CN202310070879.6A CN202310070879A CN116092631A CN 116092631 A CN116092631 A CN 116092631A CN 202310070879 A CN202310070879 A CN 202310070879A CN 116092631 A CN116092631 A CN 116092631A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tumor
electric field
treatment system
iron death
alternating electric
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310070879.6A
Other languages
English (en)
Inventor
周单
陈迪康
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hunan Antai Kangcheng Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Hunan Antai Kangcheng Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hunan Antai Kangcheng Biotechnology Co ltd filed Critical Hunan Antai Kangcheng Biotechnology Co ltd
Priority to CN202310070879.6A priority Critical patent/CN116092631A/zh
Publication of CN116092631A publication Critical patent/CN116092631A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
    • A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
    • A61N1/36002—Cancer treatment, e.g. tumour
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
    • A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
    • A61N1/36014—External stimulators, e.g. with patch electrodes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
    • G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
    • G16H20/40—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to mechanical, radiation or invasive therapies, e.g. surgery, laser therapy, dialysis or acupuncture
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
    • G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients
    • G16H20/17—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients delivered via infusion or injection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Primary Health Care (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明大体涉及生物医疗技术领域，具体而言，涉及一种铁死亡诱导剂与电场联用的肿瘤治疗系统。所述系统包括：患者信息处理模块以及输出模块；所述患者信息处理模块用于接收采用药物治疗的肿瘤患者信息，所述信息至少包括所述肿瘤患者接受所述药物的用药信息；所述药物包括铁死亡诱导剂；所述输出模块用于接收所述肿瘤患者信息处理模块输出的信息，并指导对所述肿瘤患者的肿瘤电场治疗的施用参数调整和/或给药方式调整。

Description

铁死亡诱导剂与电场联用的肿瘤治疗系统
技术领域
本发明大体涉及生物医疗技术领域，具体而言，涉及一种铁死亡诱导剂与电场联用的肿瘤治疗系统。
背景技术
调节性细胞死亡过程的发现促进了人类癌症治疗的巨大进步。在过去的十年中，科学家们发现铁死亡(ferroptosis)是一种由过度脂质过氧化引起的调节细胞死亡的铁依赖形式，它与各种类型肿瘤的发生发展和治疗反应有关。实验试剂(如Erastin和RSL3)、已被批准的药物(如索拉菲尼、柳氮磺胺、他汀类药物和青蒿素)、电离辐射和细胞因子(如IFNγ和TGFβ1)等因素可诱导铁死亡并抑制肿瘤生长。
传统的细胞毒性和靶向药物通过多种机制起作用，其总体目标是通过诱导癌细胞死亡来减缓抑制肿瘤生长。然而，对靶向治疗的抵抗在很大程度上仍然是一个无法克服的挑战。
铁死亡诱导剂还可以与传统的药物(如顺铂)协同作用，以抑制头颈部癌症小鼠模型中的肿瘤生长。已知一些已经在临床使用或具有很强临床转化潜力的药物可促进铁死亡，比如索拉非尼，索拉非尼是首个被批准用于治疗不可切除的HCC、晚期RCC和分化型甲状腺癌的多酪氨酸激酶抑制剂。在治疗几种恶性肿瘤的临床试验中，索拉非尼也被评估为单一疗法或与传统的细胞毒性疗法联合治疗。索拉非尼被证明可以抑制多种细胞内激酶(RAF，野生型和突变型BRAF)和细胞表面激酶(KIT，FLT3，RET，VEGFR1-3和PDGFRB)。此外，涉及肝、肾、肺或胰腺癌来源细胞的研究表明，索拉非尼的抗癌活性主要依赖于诱导肿瘤细胞的铁死亡。
在肿瘤发生过程中，铁死亡具有抑制肿瘤增值的作用，这可能主要依赖于肿瘤微环境中损伤相关分子模式的释放和铁死亡性损伤引发的免疫反应激活。铁死亡会影响化疗、放疗和免疫治疗的疗效，因此联合使用针对铁死亡信号的药物可以改善这些治疗的效果。而我们的交变电场正好可以通过刺激巨噬细胞分泌活性氧、一氧化氮和趋炎细胞因子使巨噬细胞工作、活跃起来，吞噬癌细胞。
肿瘤电场治疗(TTFields)是一种新型的肿瘤治疗方法，它通过体外贴敷式电极片，向体内病灶传递中频(100-300kHz)、低场强(1-3V/cm)的交变电场，破坏处于快速分裂状态的肿瘤细胞，是一种便携、有效、低副反应的新型治疗方式。TTFields代表了一种新的治疗方法，已经被FDA批准用于新诊断的胶质母细胞瘤和复发性胶质母细胞瘤等。
TTFields作用的基本原理，是基于肿瘤细胞内极性分子受中频、低强度的交变电场所牵拉，有丝分裂活动受阻，并最终导致肿瘤细胞死亡，而对非快速分裂细胞和正常组织是不受影响的。TTFields是一种物理而非化学的模式，这种治疗方式耐受性良好，几乎没有任何毒性。唯一的副作用是电极下的接触性皮炎，这种反应也可能是多种因素综合作用的结果。
在新诊断胶质母细胞瘤(GBM)治疗中，辅助替莫唑胺阶段联合电场治疗延长了患者中位PFS 2.7个月、延长中位OS近5个月，将两年生存率延长了12％，将五年生存率增加至双倍以上。因此，电场联合放化疗对于延缓肿瘤复发进展、延长患者生存时间具有重要意义，不仅可以降低放疗或者化疗的剂量，更容易耐受，效果好。
发明内容
本发明的一方面涉及一种肿瘤治疗系统，所述系统包括：
患者信息处理模块以及输出模块；
所述患者信息处理模块用于接收采用药物治疗的肿瘤患者信息，所述信息至少包括所述肿瘤患者接受所述药物的用药信息；所述药物包括铁死亡诱导剂；
所述输出模块用于接收所述肿瘤患者信息处理模块输出的信息，并指导对所述肿瘤患者的肿瘤电场治疗的施用参数调整和/或给药方式调整。
根据本发明的再一方面，涉及铁死亡诱导剂在制备肿瘤治疗药物中的应用；
所述肿瘤治疗药物的受试者为经过肿瘤电场治疗的肿瘤患者。
根据本发明的又一方面，涉及一种用于肿瘤治疗的交变电场发生装置，其包括电极，当所述电极作用于受试者时，能够对所述受试者的肿瘤细胞施加交变电场，所述交变电场的频率为100kHz～300kHz，场强1V/cm～3V/cm，交变电场的干预时间≥72h；所述受试者为肿瘤患者且经过药物治疗；所述药物包括铁死亡诱导剂。
本发明将电场与铁死亡诱导药物联合使用，进一步增敏肿瘤细胞的铁死亡，从而发挥增强抑制肿瘤细胞的增值作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明一个实施例所提供的MDA含量的测定结果：采用胰腺癌细胞系PANC-1；
图2为本发明一个实施例中电场联合Erastin后，胰腺癌细胞系PANC-1的增殖作用受到了明显的抑制；
图3为本发明一个实施例中CCK8细胞增殖检测结果；胰腺癌细胞系(a)PANC-1,(b)AsPC-1；
在图1～图3中，CTL：未给予电场和Erastin的对照组；TEFTS：给与电场，电场频率150kHz，场强2.2v/cm(峰值)，处理时间72h；Erastin：浓度为1μM，给药一次；TEFTS+Erastin：按照上述参数，电场联合Erastin药物处理。
具体实施方式
现将详细地提供本发明实施方式的参考，其一个或多个实例描述于下文。提供每一实例作为解释而非限制本发明。实际上，对本领域技术人员而言，显而易见的是，可以对本发明进行多种修改和变化而不背离本发明的范围或精神。例如，作为一个实施方式的部分而说明或描述的特征可以用于另一实施方式中，来产生更进一步的实施方式。
除非另有说明，用于披露本发明的所有术语(包括技术和科学术语)的意义与本发明所属领域普通技术人员所通常理解的相同。通过进一步的指导，随后的定义用于更好地理解本发明的教导。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
本文所使用的术语“和/或”、“或/和”、“及/或”的选择范围包括两个或两个以上相关所列项目中任一个项目，也包括相关所列项目的任意的和所有的组合，所述任意的和所有的组合包括任意的两个相关所列项目、任意的更多个相关所列项目、或者全部相关所列项目的组合。需要说明的是，当用至少两个选自“和/或”、“或/和”、“及/或”的连词组合连接至少三个项目时，应当理解，在本申请中，该技术方案毫无疑问地包括均用“逻辑与”连接的技术方案，还毫无疑问地包括均用“逻辑或”连接的技术方案。比如，“A及/或B”包括A、B和A+B三种并列方案。又比如，“A，及/或，B，及/或，C，及/或，D”的技术方案，包括A、B、C、D中任一项(也即均用“逻辑或”连接的技术方案)，也包括A、B、C、D的任意的和所有的组合，也即包括A、B、C、D中任两项或任三项的组合，还包括A、B、C、D的四项组合(也即均用“逻辑与”连接的技术方案)。
本发明中所使用的术语“含有”、“包含”和“包括”是同义词，其是包容性或开放式的，不排除额外的、未被引述的成员、元素或方法步骤。
本发明中用端点表示的数值范围包括该范围内所包含的所有数值及分数，以及所引述的端点。
本发明中涉及浓度数值，其含义包括在一定范围内的波动。比如，可以在相应的精度范围内波动。比如2％，可以允许±0.1％范围内波动。对于数值较大或无需过于精细控制的数值，还允许其含义包括更大波动。比如100mM，可以允许±1％、±2％、±5％等范围内的波动。涉及分子量，允许其含义包括±10％的波动。
本发明中，涉及“多个”、“多种”等描述，如无特别限定，指在数量上指大于等于2。
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本发明中，“优选”、“更好”、“更佳”、“为宜”仅为描述效果更好的实施方式或实施例，应当理解，并不构成对本发明保护范围的限制。本发明中，“可选地”、“可选的”、“可选”，指可有可无，也即指选自“有”或“无”两种并列方案中的任一种。如果一个技术方案中出现多处“可选”，如无特别说明，且无矛盾之处或相互制约关系，则每项“可选”各自独立。
根据本文所用，术语“患者”或“受试者”是哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(人类，和非人类例如黑猩猩、狒狒、猴子、大猩猩等)、猫、狗、小鼠、大鼠、雪貂、沙鼠、仓鼠、牛、猪、驴、马、山羊、大象或绵羊。
如本文使用的“受试者”或“患者”指任何哺乳动物(例如人)，例如，可能易患疾病或身体病症(诸如本文公开的病症)的哺乳动物。受试者或患者的实例包括人、非人灵长类、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫或啮齿类动物，诸如小鼠、大鼠、仓鼠或豚鼠。通常，本发明涉及人类使用。受试者可以是诊断患有某种疾病或身体病症或以其他方式已知患有疾病或身体病症的受试者。在一些实施方案中，受试者可以被诊断为或已知处于发展疾病或身体病症的风险中。在一些实施方案中，如本文所述，受试者可以被诊断为或以其他方式已知患有与铁死亡或肿瘤相关的疾病或身体病症。在某些实施方案中，可以基于受试者中的已知疾病或身体病症选择受试者进行治疗。在一些实施方案中，可以基于受试者中的疑似疾病或身体病症选择受试者进行治疗。然而，在一些实施方案中，可以怀疑但尚未鉴定存在现有疾病或身体病症，并且可以施用本发明的系统、装置或方法以预防疾病或身体病症的进一步发展。
在本发明中，“协同作用”是指联合用药后，治疗效果提高，和/或不良反应减弱或消除的作用。协同作用通常又分为相加作用和增强作用。相加作用指两药合用时的作用等于单独用药时的作用之和。增强作用指两药合用时的作用大于单用时的作用之和。
根据本文所用，术语“肿瘤”可以是癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和混合型肿瘤。可以通过本文描述的方法和组合物治疗的肿瘤的非限制性实例包括来自以下的癌细胞：膀胱、血液、骨、骨髓、脑、乳腺、结肠、食道、胃肠道、牙龈、头、肾、肝、肺、鼻咽、颈、卵巢、前列腺、皮肤、胃、睾丸、舌、或子宫。此外，所述癌症可以特别地属于以下组织学类型，但不限于这些：恶性赘生物；癌；未分化的癌；巨细胞癌和梭形细胞癌；小细胞癌；乳头状癌；鳞状细胞癌；淋巴上皮癌；基底细胞癌；毛母质癌；移行细胞癌；乳头状移行细胞癌；腺癌；胰腺癌；恶性胃泌素瘤；胆管癌；肝细胞癌；混合型肝细胞癌和胆管癌；小梁腺癌；腺样囊性癌；腺瘤性息肉中的腺癌；家族性结肠息肉病性腺癌；实体癌；恶性类癌肿瘤；细支气管-肺泡腺癌；乳头状腺癌；嫌色细胞癌；嗜酸细胞癌；嗜酸性腺癌；嗜碱细胞癌；透明细胞腺癌；颗粒细胞癌；滤泡状腺癌；乳头状和滤泡状腺癌；非包裹性硬化型癌；肾上腺皮质癌；子宫内膜样癌；皮肤附件癌；大汗腺癌；皮脂腺癌；耵聍腺癌；粘液表皮样癌；囊腺癌；乳头状囊腺癌；乳头状浆液性囊腺癌；粘液性囊腺癌；粘液性腺癌；印戒细胞癌；浸润性导管癌；髓样癌；小叶癌；炎性癌；乳腺佩吉特病；腺泡细胞癌；腺鳞癌；腺癌伴鳞状化生；恶性胸腺瘤；恶性卵巢间质瘤；恶性卵泡膜细胞瘤；恶性颗粒细胞瘤；和恶性成纤维细胞瘤；支持细胞癌；恶性睾丸间质细胞瘤；恶性脂质细胞瘤；恶性副神经节瘤；恶性乳腺外副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；血管球肉瘤；恶性黑素瘤；无黑素性黑素瘤；浅表扩散性黑素瘤；巨大色素痣中的恶性黑素瘤；上皮样细胞黑素瘤；恶性蓝痣；肉瘤；纤维肉瘤；恶性纤维组织细胞瘤；粘液肉瘤；脂质肉瘤；平滑肌肉瘤；横纹肌肉瘤；胚胎性横纹肌肉瘤；肺泡横纹肌肉瘤；间质肉瘤；恶性混合瘤；苗勒管混合瘤；肾母细胞瘤；肝母细胞瘤；癌肉瘤；恶性间叶瘤；恶性布伦纳瘤；恶性叶状瘤；滑膜肉瘤；恶性间皮瘤；无性细胞瘤；胚胎癌；恶性畸胎瘤；恶性卵巢甲状腺肿；绒毛膜癌；恶性中肾瘤；血管肉瘤；恶性血管内皮瘤；卡波西肉瘤；恶性血管外皮细胞瘤；淋巴管肉瘤；骨肉瘤；骨旁骨肉瘤；软骨肉瘤；恶性软骨母细胞瘤；间叶性软骨肉瘤；骨巨细胞瘤；尤因肉瘤；恶性牙源性肿瘤；成釉细胞牙肉瘤；恶性成釉细胞瘤；成釉细胞纤维肉瘤；恶性松果体瘤；脊索瘤；恶性胶质瘤；室管膜瘤；星形细胞瘤；原生质星形细胞瘤；纤维型星形细胞瘤；星形母细胞瘤；胶质母细胞瘤；少突神经胶质瘤；成少突神经胶质细胞瘤；原始神经外胚瘤；小脑肉瘤；神经节神经母细胞瘤；成神经细胞瘤；视网膜母细胞瘤；嗅觉神经源性肿瘤；恶性脑膜瘤；神经纤维肉瘤；恶性神经鞘瘤；恶性颗粒细胞瘤；恶性淋巴瘤；霍奇金病；霍奇金淋巴瘤；副肉芽肿；小淋巴细胞性恶性淋巴瘤；弥漫性大细胞性恶性淋巴瘤；滤泡性恶性淋巴瘤；蕈样肉芽肿；其他指定的非霍奇金淋巴瘤；恶性组织细胞增生症；多发性骨髓瘤；肥大细胞肉瘤；免疫增殖性小肠疾病；白血病；淋巴样白血病；浆细胞白血病；红白血病；淋巴肉瘤细胞白血病；髓性白血病；嗜碱性粒细胞白血病；嗜酸性粒细胞白血病；单核细胞白血病；肥大细胞白血病；巨核细胞白血病；髓性肉瘤；浆细胞瘤、结直肠癌、直肠癌和毛细胞白血病。在某些实施例中，肿瘤是胰腺癌。在某些实施例中，肿瘤是对铁死亡敏感的。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。除非和本申请的发明目的和/或技术方案相冲突，否则，本发明涉及的引用文献以全部内容、全部目的被引用。本发明中涉及引用文献时，相关技术特征、术语、名词、短语等在引用文献中的定义也一并被引用。本发明中涉及引用文献时，被引用的相关技术特征的举例、优选方式也可作为参考纳入本申请中，但以能够实施本发明为限。应当理解，当引用内容与本申请中的描述相冲突时，以本申请为准或者适应性地根据本申请的描述进行修正。
本发明的第一方面涉及一种肿瘤治疗系统，所述系统包括：
患者信息处理模块以及输出模块；
所述患者信息处理模块用于接收采用药物治疗的肿瘤患者信息，所述信息至少包括所述肿瘤患者接受所述药物的用药信息；所述药物包括铁死亡诱导剂；
所述输出模块用于接收所述肿瘤患者信息处理模块输出的信息，并指导对所述肿瘤患者的肿瘤电场治疗的施用参数调整和/或给药方式调整。
本发明将电场与铁死亡诱导药物联合使用，进一步增敏肿瘤细胞的铁死亡，从而发挥增强抑制肿瘤细胞的增值作用。
其中肿瘤电场治疗的施用参数调整的内容可以包括电场频率、场强、干预时间、电场刺激次数、相邻两次电场刺激的间隔时间、电场刺激施用与患者身体上的位置等。调整的结果可以通过系统报告主界面的方式呈现，操作者再通过指导信息进行操作；但更优选的是直接对电场发生装置进行控制。
其中给药方式调整的内容可以包括给药种类、给药量、给药次数、给药间隔、用药禁忌(如药物交叉作用提示)和副作用提示等。
在一些实施方式中，所述肿瘤电场治疗所用电场为交变电场。
在一些实施方式中，所述输出模块用于调整所述交变电场的频率为100kHz～300kHz，例如130Hz、150kHz、160kHz、170kHz、180kHz、190kHz、200kHz、210kHz、220kHz、230kHz、240kHz、250kHz、270Hz，较为优选的频率是150kHz～250kHz，或150kHz～220kHz，或150kHz～210kHz，或150kHz～200kHz。
可以针对每个个体自身情况(例如对频率的敏感与耐受程度)确定最佳频率。优选地，注意确保选择的频率处的交变电场不会不利地加热受验者的身体的部位。
在一些实施方式中，所述输出模块用于调整所述交变电场的场强1Vpeak/cm～3Vpeak/cm，例如1.3Vpeak/cm、1.5Vpeak/cm、1.7Vpeak/cm、2.0Vpeak/cm、2.2Vpeak/cm、2.3Vpeak/cm、2.5Vpeak/cm、2.7Vpeak/cm。
在一些实施方式中，所述输出模块用于调整所述交变电场的干预时间≥72h，例如76h、80h、92h、100h。
干预时间可以为连续或间隔进行(但累积时间应达到上述干预时间)的。例如，当总干预时间为72小时时，可以以6个具有各12小时的持续时间的期间进行干预，在期间之间具有例如2小时间隔。术语“间隔”是指其中不施加电场的时间区间。这里再次优选地注意确保选择的干预时间处的交变电场不会不利地加热受验者的身体的部位。
上述交变电场的参数均是针对靶区域所设定的，特别是指作用应肿瘤细胞及其附近组织的区域。
在一些实施方式中，所述铁死亡诱导剂靶向胱氨酸/谷氨酸反向转运体。
在一些实施方式中，所述铁死亡诱导剂包括Erastin及其衍生物、柳氮磺吡啶、索拉非尼和谷胺酸盐中的一种或多种，优选包括Erastin及其衍生物。
Erastin是最早发现的铁死亡特异性诱导剂。分子构效关系显示，Erastin的活性中心是喹唑啉酮部分，哌嗪连接基的刚性减弱会降低其活性，氯原子是其与周围环境相互作用的重要位点。基于本领域技术人员对其结构和功能的理解，可以根据需要获得Erastin的衍生物，例如Erastin水溶性差且代谢不稳定的特点限制了其体内应用，将哌嗪基引入Erastin得到一种名为哌嗪Erastin(Piperazine Erastin，PE)的衍生物；又例如衍生物咪唑酮Erastin(Imidazole Ketone Erastin,IKE)具有纳摩尔级效价、高代谢稳定性和中等水溶性等特点。本领域技术人员可根据需要进行选择。
此外，衍生物也包含其药学上可接受，药学上可接受的盐诸如盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐、三氟乙酸盐等的形式使用。当化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过添加纯的或在合适的惰性溶剂中的期望碱来获得盐。药学上可接受的碱加成盐的例子包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐等。当化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过添加纯的或在合适的惰性溶剂中的期望酸来获得盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、软木酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、酞酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸诸如精氨酸等的盐，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐。
在一些实施方式中，Erastin及其衍生物的给药浓度为0.1μM～5μM，例如0.3μM、0.5μM、0.7μM、1.0μM、1.5μM、2.0μM、2.5μM、3.0μM和4.0μM。
此处的药物浓度是指上述药物与靶细胞接触时的有效浓度范围，体内给药时，本领域技术人员可根据该浓度指导给患者的给药量。
在某些情况下，在施用所述药物之后并在药物从受试者的身体消除之前，进行肿瘤电场治疗(至少完成治疗的部分过程)。术语“从受试者的身体消除”是指，例如，(1)一种或多种所述药物在肝脏或体内别处的代谢，导致基本上所有的一种或多种所述药物从体内排出，或(2)降低受试者的血流中的一种或多种所述药物的浓度，使得所述药物不再提供基本上所有的其治疗效果。本文中使用的术语“基本上”是指大于约50％、60％、70％、80％、90％或100％。
在一些实施方式中，所述用药信息包括所述药物的种类、给药方式、给药起止时间以及用药后的副作用中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述信息还包括所述患者的照片、年龄、性别、身高、体重、民族、饮食习惯、用药史、心情状况、出现症状至就诊时间、家族遗传病史、吸烟频次、运动类型及频次中的一项或多项。
本发明的第二方面涉及铁死亡诱导剂在制备肿瘤治疗药物中的应用；
所述肿瘤治疗药物的受试者为经过肿瘤电场治疗的肿瘤患者。
在一些实施方式中，本发明中的铁死亡诱导剂作为制备的药物的有效成分，铁死亡诱导剂在药物中的质量含量为0.5％～20％，优选为1％～10％，例如1％、3％、5％、8％、10％。
在一些实施方式中，所述药物用于抑制肿瘤细胞的增殖。
在一些实施方式中，所述药物通过诱导的肿瘤细胞的铁死亡从而提高抑制肿瘤细胞的增值作用。
本发明的第三方面涉及一种用于肿瘤治疗的交变电场发生装置，其包括电极，当所述电极作用于受试者时，能够对所述受试者的肿瘤细胞施加交变电场，所述交变电场的频率为100kHz～300kHz，场强1Vpeak/cm～3Vpeak/cm，交变电场的干预时间≥72h；所述受试者为肿瘤患者且经过药物治疗；所述药物包括铁死亡诱导剂。
对本发明第一方面的描述也适用于第二、第三方面。
本发明的第四方面还涉及一种治疗受试者中的肿瘤的方法，所述方法包括：将药物施用给受试者；和将交变电场施加于受试者的靶区域；
其中所述受试者为经过肿瘤电场治疗的肿瘤患者；所述药物包括铁死亡诱导剂。
所述交变电场优选的频率为100kHz～300kHz。
所述交变电场优选的场强为1Vpeak/cm～3Vpeak/cm。
所述交变电场优选的干预时间≥72h。
在某些情况下，在施用所述药物之后并在药物从受试者的身体消除之前，进行肿瘤电场治疗(至少完成治疗的部分过程)。
应该理解的是，设想的治疗方法还将包括施用其他肿瘤治疗实体，包括CAR-T疗法、病毒癌症疫苗(例如，编码癌症特异性抗原的腺病毒载体)、细菌癌症疫苗(例如，表达一种或多种癌症特异性抗原的非热原性大肠杆菌)、酵母癌症疫苗、N-803(也被称为ALT-803，ALTOR生物科学公司)、化疗药物、抗体(例如，与肿瘤相关抗原或患者特异性肿瘤新抗原结合)、干细胞移植物(例如，异体或自体)和肿瘤靶向细胞因子(例如，NHS-IL12，IL-12与肿瘤靶向抗体或其片段偶联)。在一些实施方式中，设想的治疗方法还包括对所述患者进行放射性治疗。在一些实施方式中，设想的治疗方法还包括对所述患者进行手术，例如肿瘤切除手术。在一些优选实施方式中，设想的治疗方法还包括对所述患者给与化疗药物(例如铂类药物，优选自铂、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、沙铂、四硝酸三铂)联用。
本发明的药物可以通过任何方式给与受试者，例如通过肌内注射、静脉内施用、经皮施用、鼻内施用、于直肠或阴道施用、口服施用或粘膜施用。药物可以特别配制用于以固体或液体形式施用，包括适于以下的那些：口服施用，例如灌药(drenches)(水性或非水性溶液或悬浮液)，片剂(例如靶向口腔和舌下的那些)，大丸剂(bolus)，粉剂，颗粒，用于应用于舌的糊剂；呈无菌溶液或悬浮液，或持续释放制剂；施用于口腔的喷雾剂；例如，呈乳膏或泡沫。
对本发明第一、第二、第三方面的描述也适用于第四方面。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，优先参考本发明中给出的指引，还可以按照本领域的实验手册或常规条件，还可以参考本领域已知的其它实验方法，或者按照制造厂商所建议的条件。
下述的具体实施例中，涉及原料组分的量度参数，如无特别说明，可能存在称量精度范围内的细微偏差。涉及温度和时间参数，允许仪器测试精度或操作精度导致的可接受的偏差。
实施例
1、实验方法：
采用胰腺癌细胞系(AsPC-1/PANC-1)，测试了电场和铁死亡诱导剂Erastin的单独或联合处理的效应。所有细胞都在提供有5％ CO2的加湿细胞培养箱中生长。细胞培养基购买于Gibco公司，用于培养细胞前加入10％胎牛血清和1％的青霉素与链霉素。
细胞增殖检测
用交变电场(100-300kHz、1-3v/cm)干预胰腺癌细胞。制备细胞悬液，调节细胞浓度。将直径为玻片置于陶瓷培养皿中，并使用体外细胞实验肿瘤电场干预设备。每片玻片加100-150ul细胞悬液，使细胞悬液均匀分布于玻片表面。置于37℃饱和湿度培养箱中4-6h待细胞完全贴壁后，补充培养基4ml，置于37℃饱和湿度培养箱中培养过夜。将细胞分为两组，一组施加电场，一组不加电场。加电场组根据实验条件，将仪器的电场参数调至所需频率，且根据不同频率参数设置相对应的细胞培养箱温度，以确保整个通电过程中四边形培养皿内温度始终保持37℃。电场作用时间72h。电场处理完后取出所有玻片，进行细胞计数及后续实验。实验重复3次。
CCK-8细胞毒性检测
CCK-8细胞毒性检测试剂盒含有WST-8(2-(2-甲氧基-4-硝苯基)-3-(4-硝苯基)-5-(2,4-二磺基苯)-2H-四唑单钠盐)，在电子载体存在的情况下WST-8被细胞内脱氢酶氧化还原后生成水溶性的橙黄色甲臜染料能够溶解在组织培养基中，生成的甲臜量与活细胞数量成正比。CCK-8法是用于测定细胞实验中活细胞数目的一种高灵敏度、无放射性的比色检测法。采用胰腺癌细胞系(AsPC-1/PANC-1)；频率150kHz，场强2.2v/cm，电场处理时间72h。其中铁死亡诱导剂Erastin的浓度为1μM，电场处理期间同时给药治疗。收集上述细胞悬液，每孔加入10ul CCK-8溶液，在细胞培养箱内继续孵育1.5～2小时后，酶标仪于450nm测定每孔吸光度。
脂质氧化(MDA)的检测
碧云天的脂质氧化(MDA)检测试剂盒(Lipid Peroxidation MDA Assay Kit)采用一种基于MDA和硫代巴比妥酸(thiobarbituricacid,TBA)反应产生红色产物的显色反应，随后通过比色法用于对血浆、血清、尿液、动植物组织或细胞裂解液中MDA进行定量检测，广泛用于脂质氧化(lipid peroxidation)水平检测的试剂盒。丙二醛(Malondialdehyde,MDA)是一种生物体脂质氧化的天然产物。动物或植物细胞发生氧化应激(oxidativestress)时，会发生脂质氧化。一些脂肪酸氧化后逐渐分解为一系列复杂的化合物，其中包括MDA。此时通过检测MDA的水平即可检测脂质氧化的水平，因此MDA的测定被广泛用作脂质氧化的指标。采用胰腺癌细胞系(PANC-1)；频率150kHz,场强2.2v/cm，电场处理时间72h。其中铁死亡诱导剂Erastin的浓度为1μM，电场处理期间同时给药治疗。电场处理后，收集细胞悬液，按照试剂盒说明进行后续相关检测。
数据统计
实验数据用Graphpad Prism软件进行统计分析，组间比较采用t检验，所有数据以均数±标准差表示，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。*代表各实验组与对照组统计学比较。
2、实验结果
2.1电场可以增敏Erastin药物诱导的肿瘤细胞的铁死亡
MDA的含量可以反映机体的脂质过氧化程度，间接反映出细胞损伤的程度，也即细胞发生铁死亡的表型之一。如下图1所示，电场联合Erastin药物处理胰腺癌细胞系72h后，发现与仅用Erastin药物处理的细胞相比，细胞MDA的含量从0.85nmol上升到1.05nmol(P＜0.05)，结果具有统计学意义。
2.2电场联合铁死亡诱导药物Erastin抑制了肿瘤细胞的增值。
电场联合铁死亡诱导药物Erastin作用肿瘤细胞后，光学显微镜下可明显观察到，跟空白对照组相比，电场联合Erastin后，肿瘤细胞的增殖作用受到了明显的抑制，如下图2所示，对照组肿瘤细胞增值正常，细胞形态均一，细胞与细胞之间空隙非常小；而加了电场与铁死亡诱导药物Erastin组的细胞间空隙明显增大，细胞出现收触角、大小不一、出泡、凋亡小体、聚团等现象，细胞形态各异。
CCK8细胞增殖检测中发现，如下图3中a所示，电场联合Erastin药物处理胰腺癌PANC-1细胞系72h后，发现与仅用Erastin药物处理的细胞相比，使用电场联合Erastin药物后，可以明显看到细胞相对数从66.40％下降到38.18％(P＜0.001)。此外，如下图3中b所示，这种协同作用同样表现在胰腺癌AsPC-1细胞系上，使用电场联合Erastin药物后，可以明显看到细胞相对数从61.39％下降到42.11％(P＜0.01)。
如上实施例所示，通过向癌细胞施用铁死亡诱导剂Erastin等药物并向癌细胞(不同类型癌症适用)施加频率在100kHz和300kHz之间的交变电场，可以抑制癌细胞的增殖能力以及促进癌细胞的铁死亡。数据表明Erastin等药物和交变电场的组合对癌细胞的增殖抑制产生协同效应，并促进了Erastin等药物诱导的癌细胞的铁死亡。对于特别容易发生铁死亡并对传统治疗方法有抵抗力或有很高转移倾向的癌细胞而言，从而开辟了癌症治疗研究的新领域。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。

Claims (11)

1.一种肿瘤治疗系统，所述系统包括：
患者信息处理模块以及输出模块；
所述患者信息处理模块用于接收采用药物治疗的肿瘤患者信息，所述信息至少包括所述肿瘤患者接受所述药物的用药信息；所述药物包括铁死亡诱导剂；
所述输出模块用于接收所述肿瘤患者信息处理模块输出的信息，并指导对所述肿瘤患者的肿瘤电场治疗的施用参数调整和/或给药方式调整。
2.根据权利要求1所述的肿瘤治疗系统，所述肿瘤电场治疗所用电场为交变电场。
3.根据权利要求2所述的肿瘤治疗系统，所述输出模块用于调整所述交变电场的频率为100kHz～300kHz。
4.根据权利要求2所述的肿瘤治疗系统，所述输出模块用于调整所述交变电场的场强为1Vpeak/cm～3Vpeak/cm。
5.根据权利要求2所述的肿瘤治疗系统，所述输出模块用于调整所述交变电场的干预时间≥72h。
6.根据权利要求1～5任一项所述的肿瘤治疗系统，所述铁死亡诱导剂靶向胱氨酸/谷氨酸反向转运体。
7.根据权利要求6所述的肿瘤治疗系统，所述铁死亡诱导剂包括Erastin及其衍生物、柳氮磺吡啶、索拉非尼和谷胺酸盐中的一种或多种。
8.根据权利要求1～6任一项所述的肿瘤治疗系统，所述用药信息包括所述药物的种类、给药方式、给药起止时间以及用药后的副作用中的一种或多种。
9.铁死亡诱导剂在制备肿瘤治疗药物中的应用；
所述肿瘤治疗药物的受试者为经过肿瘤电场治疗的肿瘤患者。
10.一种用于肿瘤治疗的交变电场发生装置，其包括电极，当所述电极作用于受试者时，能够对所述受试者的肿瘤细胞施加交变电场，所述交变电场的频率为100kHz～300kHz，场强1V/cm～3V/cm，交变电场的干预时间≥72h；所述受试者为肿瘤患者且经过药物治疗；所述药物包括铁死亡诱导剂。
11.如上任一项权利要求所述的肿瘤治疗系统、应用或装置，所述肿瘤是胰腺癌。
CN202310070879.6A 2023-01-17 2023-01-17 铁死亡诱导剂与电场联用的肿瘤治疗系统 Pending CN116092631A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310070879.6A CN116092631A (zh) 2023-01-17 2023-01-17 铁死亡诱导剂与电场联用的肿瘤治疗系统

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310070879.6A CN116092631A (zh) 2023-01-17 2023-01-17 铁死亡诱导剂与电场联用的肿瘤治疗系统

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116092631A true CN116092631A (zh) 2023-05-09

Family

ID=86198856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310070879.6A Pending CN116092631A (zh) 2023-01-17 2023-01-17 铁死亡诱导剂与电场联用的肿瘤治疗系统

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116092631A (zh)

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2399603A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-09 Thomas Jefferson University Low dose haptenized tumor cell and tumor cell extract immunotherapy
US20050276810A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-15 Salama Zoser B Anti-cancer composition comprising proline or its derivatives and an anti-tumour antibody
CN202844368U (zh) * 2012-08-28 2013-04-03 南京大学医学院附属鼓楼医院 肿瘤电场治疗仪
CN109640992A (zh) * 2016-06-29 2019-04-16 泰萨罗公司 治疗卵巢癌的方法
CN111954720A (zh) * 2018-01-12 2020-11-17 克拉雷特生物科学有限责任公司 用于分析核酸的方法和组合物
CN113421613A (zh) * 2021-06-08 2021-09-21 吴安华 一种基于铁死亡水平评价胶质母细胞瘤患者免疫治疗反应性的系统及分析方法
CN113456663A (zh) * 2021-06-18 2021-10-01 杭州清稞科技有限公司 一种纳米药发生装置及用途
CN114768091A (zh) * 2022-03-28 2022-07-22 湖南安泰康成生物科技有限公司 结肠癌治疗系统以及结肠癌治疗的交变电场发生装置
CN115253066A (zh) * 2022-07-21 2022-11-01 湖南安泰康成生物科技有限公司 卵巢癌治疗系统以及卵巢癌治疗的交变电场发生装置
CN115584345A (zh) * 2022-10-18 2023-01-10 湖南安泰康成生物科技有限公司 确定肿瘤电场治疗参数的方法

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2399603A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-09 Thomas Jefferson University Low dose haptenized tumor cell and tumor cell extract immunotherapy
US20050276810A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-15 Salama Zoser B Anti-cancer composition comprising proline or its derivatives and an anti-tumour antibody
CN202844368U (zh) * 2012-08-28 2013-04-03 南京大学医学院附属鼓楼医院 肿瘤电场治疗仪
CN109640992A (zh) * 2016-06-29 2019-04-16 泰萨罗公司 治疗卵巢癌的方法
CN111954720A (zh) * 2018-01-12 2020-11-17 克拉雷特生物科学有限责任公司 用于分析核酸的方法和组合物
CN113421613A (zh) * 2021-06-08 2021-09-21 吴安华 一种基于铁死亡水平评价胶质母细胞瘤患者免疫治疗反应性的系统及分析方法
CN113456663A (zh) * 2021-06-18 2021-10-01 杭州清稞科技有限公司 一种纳米药发生装置及用途
CN114768091A (zh) * 2022-03-28 2022-07-22 湖南安泰康成生物科技有限公司 结肠癌治疗系统以及结肠癌治疗的交变电场发生装置
CN115253066A (zh) * 2022-07-21 2022-11-01 湖南安泰康成生物科技有限公司 卵巢癌治疗系统以及卵巢癌治疗的交变电场发生装置
CN115584345A (zh) * 2022-10-18 2023-01-10 湖南安泰康成生物科技有限公司 确定肿瘤电场治疗参数的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
陈默冉等: "铁死亡在肿瘤中的研究进展", 生命科学, vol. 34, no. 9, pages 1108 - 1115 *
马志红;廉猛;苏才丽;王茹;张红;房居高;刘红刚;: "铁死亡与肿瘤的研究进展", 临床与实验病理学杂志, no. 11 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
De Ridder et al. Hypoxic tumor cell radiosensitization through nitric oxide
RU2316326C2 (ru) Способ и композиция для лечения ракового заболевания, тозилат и фармацевтически приемлемые соли n-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-n'-(4-(2-(n-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины
US20220184090A1 (en) Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
Lopez-Bertoni et al. A Sox2: miR-486-5p axis regulates survival of GBM cells by inhibiting tumor suppressor networks
Gao et al. TRPM4 channel and cancer
JP2008514726A (ja) ヘッジホッグ阻害剤、放射線及び化学療法薬の併用療法
Meng et al. ADAM17-siRNA inhibits MCF-7 breast cancer through EGFR-PI3K-AKT activation
PT1885187E (pt) Métodos para o tratamento de cancro resistente a fármacos
WO2023185211A1 (zh) 结肠癌治疗系统以及结肠癌治疗的交变电场发生装置
Holsinger et al. Epidermal growth factor receptor blockade potentiates apoptosis mediated by paclitaxel and leads to prolonged survival in a murine model of oral cancer
Pourmohammad et al. Potential therapeutic effects of melatonin mediate via miRNAs in cancer
JP2023033425A (ja) がん、糖尿病および神経障害の処置のための新規スピロおよび環式ビス－ベンジリジンプロテアソーム阻害剤
Zhang et al. Dual-target inhibitors of indoleamine 2, 3 dioxygenase 1 (Ido1): A promising direction in cancer immunotherapy
CN110996927A (zh) 复发性胶质母细胞瘤(rgbm)的治疗方法
CN115253066A (zh) 卵巢癌治疗系统以及卵巢癌治疗的交变电场发生装置
CN111035641B (zh) Gzd824及其药学上可接受的盐在治疗疾病中的新应用
CN116092631A (zh) 铁死亡诱导剂与电场联用的肿瘤治疗系统
CN111346092A (zh) 安罗替尼在制备治疗急性髓系白血病药物的新用途
CN103130631A (zh) 1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物及制备方法和用途
CN110464845A (zh) 一种用于乳腺癌免疫治疗的联合用药物组合及其应用
Ren et al. Discovery of novel ibrutinib analogues to treat malignant melanoma
CN106075454A (zh) 一种抗肿瘤药物制剂组合
CN113230249A (zh) 土荆皮乙酸在作为或制备Hedgehog信号通路抑制剂中的应用
Koritala et al. Circadian disruption and cisplatin chronotherapy for mammary carcinoma
Wang et al. Downregulation of Src enhances the cytotoxic effect of temozolomide through AKT in glioma

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination