CN116059372A - Qki基因在制备用于预防和治疗血管钙化药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及QKI基因在制备用于预防和治疗血管钙化药物中的应用。本发明通过构建平滑肌特异性敲除QKI的小鼠，公开了QKI基因在调节血管钙化中的重要作用，与对照小鼠相比，QKI基因敲除小鼠明显减轻血管钙化的发生，包括Runx2基因表达水平下降、血管钙盐沉积显著减少和血管组织钙离子降低。在体外试验中转染QKI siRNA，发现QKI siRNA使高磷刺激下的小鼠血管平滑肌细胞茜素红染色减弱，钙含量降低，血管平滑肌细胞钙化减轻。发现本发明以QKI基因为作用靶标，制备或筛选减缓血管钙化的药物，该药物在血管钙化的治疗中具有重要意义。

Description

QKI基因在制备用于预防和治疗血管钙化药物中的应用
技术领域
本发明涉及QKI基因在制备用于预防和治疗血管钙化药物中的应用，属于生物医药领域。
背景技术
血管钙化是羟基磷灰石矿物质在动脉壁中的沉积，是一种严重的血管病变，与动脉粥样硬化、慢性肾脏病(CKD)以及代谢性疾病相关，冠状动脉钙化加速标志着严重的心血管事件的发生。流行病学调查发现，我国60岁以上人群中70％以上都有不同程度的主动脉钙化。血管钙化涉及多种机制，曾经被认为是被动过程，现在认为是类似骨矿化的动态过程，多种信号通路参与血管钙化的发展，临床上一直未找到防治血管钙化的有效药物。因此，进一步阐明血管钙化的发生机制并寻找潜在的干预靶点，具有重大的科学意义。
平滑肌细胞存在于多种组织类型中，包括血管、气管、虹膜、膀胱和消化道等，具有可塑性。正常情况下，血管平滑肌细胞为收缩表型，表达一系列收缩蛋白，如α-平滑肌肌动蛋白、平滑肌肌球蛋白重链、SM22α和钙调蛋白等，但是在受到刺激之后，血管平滑肌细胞会发生表型转换，由收缩型向合成型去分化，并能够维持一系列表型，可以显示成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞和泡沫细胞的特征，这种表型转换被认为是血管钙化、腹主动脉瘤、动脉粥样硬化等心血管疾病的重要发病机制。在血管平滑肌细胞的成骨转分化过程中，Runx2等转录因子可以增加骨相关蛋白的表达，包括碱性磷酸酶、骨钙素、骨桥蛋白、骨唾液蛋白等，促进血管平滑肌细胞向成骨软骨细胞分化，从而促进血管钙化。
QKI属于STAR家族成员，有三种主要的亚型：QKI-5、QKI-6和QKI-7，它们拥有相同的N末端，由1到6号外显子编码，C端存在差异，由外显子7和8编码，核定位信号位于C端。QKI通过识别特定RNA序列结合靶RNA，在pre-mRNA可变剪接、RNA稳定和转运、蛋白质翻译等转录后调节方面发挥作用。近年来研究发现，QKI在髓鞘疾病、癌症和精神分裂症等疾病中发挥作用，QKI还可以调节心脏肌纤维生成和收缩功能，但是其在血管钙化中的作用还不清楚。
一些基因进行全身基因敲除后会导致胚胎或产后早期致死性，无法进行后续实验，而条件性基因敲除可以实现在成年小鼠特定细胞类型的基因功能研究。靶基因插入重组酶识别(loxP)位点，将loxP位点以相同的方向放置在内含子区域中，使得它们位于靶基因的至少一个外显子的两侧。注射tamoxifen来诱导Cre-ERT2重组酶活性，Cre介导loxP侧翼区域切除，编码片段从表达重组酶的细胞基因组中缺失，外显子被切除后，突变基因成为非功能性蛋白质，从而进行后续研究。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供QKI基因在制备用于预防和治疗血管钙化药物中的应用。
本发明的技术方案如下：
QKI基因在制备用于预防和治疗血管钙化药物中的应用，所述QKI基因的核苷酸序列如SEQ ID No.1所示。
根据本发明优选的，所述QKI基因在制备用于预防和治疗血管钙化药物中的应用，包括以下两个方面：
(1)将QKI基因作为作用靶标应用于预防和治疗血管钙化药物的制备；
(2)将QKI基因作为作用靶标应用于预防和治疗血管钙化药物的筛选。
根据本发明优选的，所述QKI基因作为作用靶标应用于预防和治疗血管钙化药物的制备是指：将QKI基因作为药物或制剂的作用靶标，以干扰抑制QKI基因为基础制备预防和治疗血管钙化的药物或制剂，制备的药物或制剂能够高效特异性干扰抑制平滑肌细胞QKI基因的转录或翻译，或者能够高效特异性降低平滑肌细胞QKI蛋白的表达或活性。
根据本发明优选的，所述QKI基因作为作用靶标应用于预防和治疗血管钙化药物的筛选是指：将QKI基因作为药物或制剂的作用靶标，以干扰抑制QKI基因为基础筛选预防和治疗血管钙化的药物或制剂，筛选的药物或制剂能够高效特异性干扰抑制平滑肌细胞QKI基因的转录或翻译，或者能够高效特异性降低平滑肌细胞QKI蛋白的表达或活性。
根据本发明优选的，所述制备或筛选血管钙化药物包括但不限于：核酸分子、碳水化合物、脂类、小分子化学药、抗体药、多肽、蛋白质或病毒。
进一步优选的，当所述血管钙化药物为核酸分子时，所述核酸分子包括但不限于：反义寡核苷酸、双链RNA、小干扰RNA或者短发夹RNA。该核酸分子可干扰、抑制或沉默QKI基因，降低平滑肌细胞中QKI蛋白的表达或活性，从而减轻血管钙化。
进一步优选的，当所述血管钙化药物为病毒时，所述病毒含干扰抑制QKI基因表达的核苷酸序列。该病毒可干扰抑制或沉默QKI基因，降低平滑肌细胞中QKI蛋白的表达或活性，从而减轻血管钙化。
本发明的技术特点和有益效果：
本发明通过构建平滑肌特异性敲除QKI小鼠，公开了QKI基因在调节血管钙化中的重要作用。对小鼠进行血管钙化造模后发现QKI基因敲除小鼠能够减轻血管钙化，体外试验使用QKI siRNA同样可以抑制高磷诱导的血管平滑肌细胞钙化，从而为制备或筛选抑制平滑肌细胞QKI基因表达的药物或制剂作为预防和治疗血管钙化的备选药物或制剂提供了理论依据。
本发明以QKI基因为作用靶标，制备或筛选预防和治疗血管钙化的药物。药物制备主要是以靶标基因为基础，有针对性地制备或构建预防和治疗血管钙化的药物以抑制靶标基因的表达；药物筛选主要是针对未知药物，将药物作用于靶标基因，根据该药物是否可以抑制靶标基因的表达筛选得到血管钙化的药物；制备或筛选的药物在血管钙化的治疗中具有重要意义。本发明制备了平滑肌特异性敲除QKI小鼠和QKI siRNA，在CKD钙化模型或高磷刺激下，能够显著减轻血管钙化程度。
附图说明
图1为平滑肌特异性敲除QKI基因的策略流程图；
图2为QKISMKO小鼠主动脉平滑肌细胞中QKI蛋白的表达情况图；
图中，Control代表对照鼠，QKISMKO代表平滑肌特异性敲除QKI小鼠，Tubulin为内参蛋白；
图3为小鼠钙化造模后的Runx2基因表达，GAPDH为内参蛋白；
图4为小鼠钙化造模后的茜素红染色，标尺为100μm；
图5为小鼠钙化造模后的VonKossa染色，标尺为100μm；
图6为小鼠钙化造模后的组织钙含量测定结果图；
图7为小鼠血管平滑肌细胞转染QKI siRNA，高磷刺激后进行茜素红染色结果图；
图8为小鼠血管平滑肌细胞转染QKI siRNA，高磷刺激后进行钙含量测定结果图。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐述本发明，实施例仅用于说明本发明，而非限制本发明的保护范围。
QKIflox/flox小鼠委托赛业(广州)生物科技有限公司制备，SMMHC-CreERT2小鼠赛业(广州)生物科技有限公司有售。
CTRsiRNA和QKI siRNA由吉玛基因公司制备合成。
实施例中涉及药品及试剂，若无特殊说明，均为普通市售产品；实施例中涉及实验操作，若无特殊说明，均按照本领域常规操作进行。
实施例1小鼠模型的构建
将QKIflox/flox小鼠与平滑肌特异表达Cre重组酶的小鼠SMMHC-CreERT2繁殖，得到QKIflox/flox/Cre+小鼠，在小鼠六周时，连续五天向QKIflox/flox/Cre+小鼠腹腔注射1毫克的tamoxifen，诱导Cre重组酶进入细胞核，将QKIflox/flox/Cre+小鼠平滑肌内的QKI基因敲除掉，抑制了QKI基因的功能，从而得到平滑肌特异性敲除QKI基因的小鼠，该小鼠用QKISMKO表示。图1为平滑肌特异性敲除QKI基因的策略流程图。
腹腔注射tamoxifen两周后，取对照和QKISMKO小鼠主动脉，加蛋白裂解液收取样品，BCA测蛋白浓度后取15微克进行Western blot，检测QKI的表达，结果如图2所示，发现QKISMKO小鼠的主动脉中绝大部分QKI基因被去除，为后续的研究提供了很好的动物模型。
实施例2平滑肌QKI在小鼠血管钙化中的作用
血管钙化常见于CKD患者，因此我们研究了QKI基因敲除对CKD小鼠的主动脉钙化的影响。将实施例1得到的QKISMKO小鼠和对照小鼠分为四组，在12周龄时进行CKD血管钙化造模，四组小鼠的处理情况如下：
第一组：对照小鼠+假手术(CTR+Sham)；
第二组：QKISMKO小鼠+假手术(QKISMKO+Sham)；
第三组：对照小鼠+钙化模型(CTR+CKD)；
第四组：QKISMKO小鼠+钙化模型(QKISMKO+CKD)。
血管钙化造模结束后，取小鼠主动脉，加蛋白裂解液收取样品，BCA测蛋白浓度后取15微克进行Western blot，检测Runx2基因的表达水平，如图3所示，QKI基因敲除后Runx2基因的表达水平显著降低，表明血管钙化减轻。对小鼠主动脉进行切片，进行茜素红染色和Von Kossa染色检测钙沉积，结果如图4和图5所示，与对照相比，QKI基因敲除后茜素红染色变浅，Von Kossa染色钙盐沉积显著减少，表明血管钙化减轻。同时，检测小鼠血管组织中的钙含量，结果如图6所示，发现QKI基因敲除后，血管钙含量降低，进一步表明血管钙化减轻。
实施例3 QKI对血管平滑肌细胞钙化的作用
构建CTRsiRNA和QKI siRNA(CTRsiRNA和QKI siRNA由吉玛基因公司制备合成)，序列分别如下：
CTRsiRNAsense strand:5'-UUCUCCGAACGUGUCACGUTT-3'
CTRsiRNA antisense strand:5'-ACGUGACACGUUCGGAGAATT-3'
QKI siRNAsense strand:5'-CUAUGACCUUCUGACCUCUGAAUU-3'
QKI siRNAantisense strand:5'-UUCAGAGGUCAGAAGGUCAUAGUU-3'
培养小鼠血管平滑肌细胞并分别转染CTR siRNA或QKI siRNA，24小时后给予高磷刺激，7天后进行茜素红染色，结果如图7所示，与对照相比，转染QKI siRNA后，茜素红染色变浅，表明血管平滑肌细胞钙化程度减轻。同时，检测小鼠血管平滑肌细胞中的钙含量，结果如图8所示，与对照相比，转染QKI siRNA后，血管平滑肌细胞中钙含量降低，说明血管平滑肌细胞钙化减轻。
以上结果证实了QKI基因在调节血管钙化中的关键作用，平滑肌特异性敲除QKI基因在CKD小鼠钙化模型中能降低Runx2基因的表达，减少钙盐沉积并降低血管组织钙离子的含量，抑制血管钙化的发生。在体外试验中，使用QKI siRNA能使高磷刺激下的小鼠血管平滑肌细胞茜素红染色变浅，钙含量降低，在体外减轻血管平滑肌细胞的钙化。

Claims (7)

1.QKI基因在制备用于预防和治疗血管钙化药物中的应用，其特征在于，所述QKI基因的核苷酸序列如SEQ ID No.1所示。
2.如权利要求1所述的QKI基因在制备用于预防和治疗血管钙化药物中的应用，其特征在于，包括以下两个方面：
(1)将QKI基因作为作用靶标应用于预防和治疗血管钙化药物的制备；
(2)将QKI基因作为作用靶标应用于预防和治疗血管钙化药物的筛选。
3.如权利要求2所述的QKI基因在制备用于预防和治疗血管钙化药物中的应用，其特征在于，所述QKI基因作为作用靶标应用于预防和治疗血管钙化药物的制备是指：将QKI基因作为药物或制剂的作用靶标，以干扰抑制QKI基因为基础制备预防和治疗血管钙化的药物或制剂，制备的药物或制剂能够高效特异性干扰抑制平滑肌细胞QKI基因的转录或翻译，或者能够高效特异性降低平滑肌细胞QKI蛋白的表达或活性。
4.如权利要求2所述的QKI基因在制备用于预防和治疗血管钙化药物中的应用，其特征在于，所述QKI基因作为作用靶标应用于预防和治疗血管钙化药物的筛选是指：将QKI基因作为药物或制剂的作用靶标，以干扰抑制QKI基因为基础筛选预防和治疗血管钙化的药物或制剂，筛选的药物或制剂能够高效特异性干扰抑制平滑肌细胞QKI基因的转录或翻译，或者能够高效特异性降低平滑肌细胞QKI蛋白的表达或活性。
5.如权利要求1所述的QKI基因在制备用于预防和治疗血管钙化药物中的应用，其特征在于，所述制备或筛选血管钙化药物包括：核酸分子、碳水化合物、脂类、小分子化学药、抗体药、多肽、蛋白质或病毒。
6.如权利要求5所述的QKI基因在制备用于预防和治疗血管钙化药物中的应用，其特征在于，所述核酸分子包括：反义寡核苷酸、双链RNA、小干扰RNA或者短发夹RNA。
7.如权利要求5所述的QKI基因在制备用于预防和治疗血管钙化药物中的应用，其特征在于，所述病毒含干扰抑制QKI基因表达的核苷酸序列。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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