CN116041153B - 一种芳基硫醚与芳基溴的直接交叉偶联方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种芳基硫醚与芳基溴化物的直接交叉偶联方法，将芳基硫醚和芳基溴化物在催化剂和金属镁的作用下，于溶剂中进行直接交叉偶联反应，得到目标产物。该方法使反应活性较弱的芳基硫醚参与反应，且使用了便宜易得的芳基卤化物作为偶联底物，避免使用预先制备且对水及空气较为敏感的有机金属化合物，反应条件温和，操作简单。

Description

一种芳基硫醚与芳基溴的直接交叉偶联方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及到一种芳基硫醚与芳基溴的直接交叉偶联方法。
背景技术
近几十年来，常规过渡金属催化的有机金属试剂(RM)与有机卤化物(R'X；X＝Cl，Br，I等)交叉偶联反应的替代方法的发展引起了相当大的关注。在这种情况下，硫醚作为一种结构稳定且广泛存在的化合物，已成为交叉偶联反应中一种有前途的偶联试剂，虽然C-SR键的反应性较小，SR基团可能与金属中心紧密配位，从而毒害过渡金属催化剂。但是，使用硫醚作为替代偶联试剂，与有机金属试剂进行交叉偶联引起了合成界的极大兴趣。例如，已经证明硫醚能够与多种有机金属试剂进行过渡金属催化的交叉偶联，如有机硼、有机锌、有机镁、有机锡，以及反应性较低的C-S键的裂解。然而，在这些已有的报道中，需要使用市售或预先合成的有机金属试剂，它们其中一些对水分敏感(如有机锌和有机镁)或着有毒(如有机锡)。
另一方面，过渡金属催化的两种不同亲电试剂的直接交叉偶联已经成为形成碳-碳键的有力策略，因为该方法步骤经济，并且可以避免对水及空气较为敏感的有机金属试剂的预合成。为此，2019年，Cornella及其同事公开了一种基于C-SMe键活化的杂芳硫醚与烷基溴的高效镍催化还原Liebeskind Srogl反应。然而，该方法主要适用于衍生自苯并噻唑、苯并恶唑、吡啶、喹啉、嘧啶和哒嗪的反应活性更强的含氮杂芳基硫醚，并且没有关于容易获得但反应活性较弱的芳基硫醚的实例。因此，仍然需要开发一种通用的方法来实现芳基硫醚与有机卤化物的直接交叉偶联。因此我们考虑在过渡金属催化的条件下将芳基硫醚与芳基溴化物进行直接交叉偶联反应。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。
本发明目的是开发一种通用的方法来实现芳基硫醚与有机卤化物的直接交叉偶联，反应条件温和，具有后处理简单、经济效益高等特点。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种芳基硫醚与芳基溴的直接交叉偶联方法，包括，
将式Ⅰ所示的芳基硫醚和式Ⅱ所示的芳基溴化物在催化剂和金属镁的作用下，于溶剂中进行直接交叉偶联反应，得到式Ⅲ所示的化合物；
Ar′-Br (式Ⅱ)；
Ar-Ar′ (式Ⅲ)；
其中，Ar包括苯基、卤素取代苯基、甲基取代苯基、叔丁基取代苯基、苯氧基取代苯基、二甲基叔丁基硅氧基取代苯基、萘取代基、吡啶取代基中的一种；
Ar'包括三氟甲基取代苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、苄氧基取代苯基、二甲基叔丁基硅氧基取代苯基、氨基取代苯基中的一种。
其中，所述溶剂为四氢呋喃。
作为本发明芳基硫醚与芳基溴的直接交叉偶联方法的一种优选方案，其中：所述芳基硫醚包括二苯硫醚、双(4-(三氟甲基)苯基)硫醚、双(4-氟苯基)硫醚、二对甲苯硫醚、二间甲苯硫醚、双(3,5-二甲基苯基)硫醚、双(4-(叔丁基)苯基)硫醚、双(4-苯氧基苯基)硫醚、双(4-(三甲基硅烷基)苯基)硫醚、二(1-萘基)硫醚、二(2-萘基)硫醚、二(2-吡啶基)硫醚、二(4-吡啶基)硫醚中的一种。
作为本发明芳基硫醚与芳基溴的直接交叉偶联方法的一种优选方案，其中：所述芳基溴化物包括4-溴-1-甲氧基-2-(三氟甲基)苯、4-溴-1-甲氧基-2-甲基苯、1-溴-2-甲氧基苯、1-溴-3-甲氧基苯、1-溴-4-甲氧基苯、1-(苄氧基)-4-溴苯、(3-溴苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷、4-溴-1,2-二甲氧基苯、4-溴-1,2-亚甲二氧基苯、6-溴-1,4-苯并恶烷、4-溴-N,N-二甲基苯胺、4-溴-N,N-二苯基苯胺中的一种。
作为本发明芳基硫醚与芳基溴的直接交叉偶联方法的一种优选方案，其中：所述芳基硫醚和所述芳基溴化物的摩尔比为1:2～5，最优摩尔比为1:4。
作为本发明芳基硫醚与芳基溴的直接交叉偶联方法的一种优选方案，其中：所述催化剂包括双三苯基膦二氯化钴、双三苯基膦二氯化钯、三氯化铁、二氯化铜、三氯化铬、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酰丙酮镍、双三环己基膦二氯化镍、四吡啶基膦二氯化镍、氯化镍乙二醇二甲醚、双三苯基膦二氯化镍中的一种；所述催化剂的添加量为所述催化剂与所述硫醚化合物的摩尔比为1:10～20，最优摩尔比为1:10。
作为本发明芳基硫醚与芳基溴的直接交叉偶联方法的一种优选方案，其中：所述金属镁为镁屑，所述镁屑与所述芳基硫醚的摩尔比为2～5:1，最优摩尔比4:1。
作为本发明芳基硫醚与芳基溴的直接交叉偶联方法的一种优选方案，其中：还包括向反应体系中添加氯化锂，所述氯化锂与所述硫醚的摩尔比为0～2:1，最优摩尔比为2:1。
作为本发明芳基硫醚与芳基溴的直接交叉偶联方法的一种优选方案，其中：所述搅拌反应，反应溶剂为四氢呋喃。
作为本发明芳基硫醚与芳基溴的直接交叉偶联方法的一种优选方案，其中：所述搅拌反应，反应温度为0～80℃，最佳反应温度为室温。
作为本发明芳基硫醚与芳基溴的直接交叉偶联方法的一种优选方案，其中：所述搅拌反应，反应时间为12h。
综上，本发明最佳反应条件的化学方程式如下所示：
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供了一种芳基硫醚与芳基溴直接交叉偶联的新方法，该方法使反应活性较弱的芳基硫醚参与反应，且使用了便宜易得的芳基卤化物作为偶联底物，避免使用预先制备且对水及空气较为敏感的有机金属化合物，反应条件温和，操作简单。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为本发明实施例1的目标产物4-甲氧基-1,1'-联苯的氢谱；
图2为本发明实施例1的目标产物4-甲氧基-1,1'-联苯的碳谱。
图3为本发明实施例2的目标产物2-(4-甲氧基苯基)萘的氢谱；
图4为本发明实施例2的目标产物2-(4-甲氧基苯基)萘的碳谱。
图5为本发明实施例3的目标产物2-(4-甲氧基苯基)吡啶的氢谱；
图6为本发明实施例3的目标产物2-(4-甲氧基苯基)吡啶的碳谱。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
实施例中所采用的原料芳基硫醚参考文献合成，参考文献：Eur.J.Org.Chem.2011,7331-7338；Org.Biomol.Chem.2018,16,1200-1204.如无特别说明，实施例中所采用的其他原料均为商业购买。
实施例1
(1)将配有磁力搅拌子的封管放在烘箱中干燥一小时，拿出后趁热塞上橡胶塞并插上一个氮气球；接着称量镁屑(58.3mg,2.4mmol,4equiv.)和氯化锂(50.9mg,1.2mmol,2equiv.)并加到封管中；随后在减压条件下，使用电加热枪加热镁屑与氯化锂的混合物(320℃，3分钟)；
(2)待混合物降至室温，向其中加入2mL超干四氢呋喃，接着将封管抽换氮气三次。随后向封管中分别加入二苯硫醚(111.8mg,0.6mmol,.1equiv.)、双三苯基膦二氯化镍(39.3mg,0.06mmol,10mol％)、1-溴-4-甲氧基苯(448.9mg,2.4mmol,4equiv.)；混合物在室温下搅拌12小时；
(3)随后使用饱和氯化铵溶液进行淬灭、使用乙酸乙酯进行萃取；萃取液经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，通过旋蒸除去萃取液，粗产物通过硅胶柱层析法提纯，柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为石油醚，最终得到159.4mg的目标产物4-甲氧基-1,1'-联苯，该化合物结构式为：
对上述4-甲氧基-1,1'-联苯进行表征，如图1和2所示，结果为：白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.65–7.59(m,4H),7.53-7.45(m,2H),7.42-7.35(m,1H),7.09-7.02(m,2H),3.90(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ159.0,140.7,133.6,128.7,128.1,126.7,126.6,114.1,55.2ppm.HRMS(ESI,m/z):[M+H]+,calcd.for C13H13O：185.0961,found:185.0966.FTIR(KBr,neat):ν2961,2835,1606,1488,1270,1201,1035,834,760,688cm-1.
根据表征数据可知，制得的反应产物为4-甲氧基-1,1'-联苯(纯度＞98％)；对产品产率进行计算，结果为72％。
实施例2
(1)将配有磁力搅拌子的封管放在烘箱中干燥一小时，拿出后趁热塞上橡胶塞并插上一个氮气球；接着称量镁屑(58.3mg,2.4mmol,4equiv.)和氯化锂(50.9mg,1.2mmol,2equiv.)并加到封管中；随后在减压条件下，使用电加热枪加热镁屑与氯化锂的混合物(320℃，3分钟)；
(2)待混合物降至室温，向其中加入2mL超干四氢呋喃，接着将封管抽换氮气三次；随后向封管中分别加入二(2-萘基)硫醚(171.8mg,0.6mmol,1equiv.)、双三苯基膦二氯化镍(39.3mg,0.06mmol,10mol％)、1-溴-4-甲氧基苯(448.9mg,2.4mmol,4equiv.)；混合物在室温下搅拌12小时；
(3)随后使用饱和氯化铵溶液进行淬灭、使用乙酸乙酯进行萃取；萃取液经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，通过旋蒸除去萃取液，粗产物通过硅胶柱层析法提纯，柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为石油醚，最终得到188.1mg的目标产物2-(4-甲氧基苯基)萘，该化合物结构式为：
对上述2-(4-甲氧基苯基)萘进行表征，如图3和4所示，结果为：白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.08-8.02(m,1H),7.97-7.88(m,3H),7.77(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.74-7.67(m,2H),7.58-7.48(m,2H),7.10-7.04(m,2H),3.90(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ159.1,138.0,133.7,133.5,132.2,128.3,128.3,128.0,127.6,126.2,125.6,125.4,125.0,114.2,55.3ppm.HRMS(ESI,m/z):[M+H]+,calcd.for C17H15O：235.1117,found:235.1123.FTIR(KBr,neat):ν2954,2838,1606,1503,1282,1253,1183,1038,814,741cm-1.
根据表征数据可知，制得的反应产物为2-(4-甲氧基苯基)萘(纯度＞98％)；对产品产率进行计算，结果为67％。
实施例3
(1)将配有磁力搅拌子的封管放在烘箱中干燥一小时，拿出后趁热塞上橡胶塞并插上一个氮气球；接着称量镁屑(58.3mg,2.4mmol,4equiv.)和氯化锂(50.9mg,1.2mmol,2equiv.)并加到封管中；随后在减压条件下，使用电加热枪加热镁屑与氯化锂的混合物(320℃，3分钟)；
(2)待混合物降至室温，向其中加入2mL超干四氢呋喃，接着将封管抽换氮气三次；随后向封管中分别加入二(2-吡啶基)硫醚(112.9mg,0.6mmol,1equiv.)、双三苯基膦二氯化镍(39.3mg,0.06mmol,10mol％)、1-溴-4-甲氧基苯(448.9mg,2.4mmol,4equiv.)；混合物在室温下搅拌12小时；
(3)随后使用饱和氯化铵溶液进行淬灭、使用乙酸乙酯进行萃取；萃取液经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，通过旋蒸除去萃取液，粗产物通过硅胶柱层析法提纯，柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为石油醚/乙酸乙酯＝20:1，最终得到143.6mg的目标产物2-(4-甲氧基苯基)吡啶，该化合物结构式为：
对上述2-(4-甲氧基苯基)吡啶进行表征，如图5和6所示，结果为：白色固体；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.68-8.63(m,1H),7.98-7.91(m,2H),7.73-7.63(m,2H),7.16(ddd,J＝7.1,4.8,1.4Hz,1H),7.03-6.95(m,2H),3.85(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.3,157.0,149.4,136.6,131.9,128.1,121.4,119.8,114.0,55.3ppm.HRMS(ESI,m/z):[M+H]+,calcd.for C12H12NO：186.0913,found:186.0911.FTIR(KBr,neat):ν2925,2837,1606,1515,1463,1247,1178,1022,839,779cm-1.
根据表征数据可知，制得的反应产物为2-(4-甲氧基苯基)吡啶(纯度＞98％)；对产品产率进行计算，结果为65％。
实施例4
实施例4与实施例1基本相同，差别之处在于步骤(2)中溶剂不同，具体如下表1所示：
表1
溶剂 产率(％)
THF 72
DME <5
1,4-dioxane <5
tBuOMe <5
CpOMe <5
iPr2O <5
tetrahydropyran <5
DMF <5
从表1中可以看出，相同反应条件下，使用不同溶剂，如：二乙二醇二甲醚、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、异丙醚、四氢吡喃、N,N-二甲基甲酰胺合成4-甲氧基-1,1'-联苯，产率极少量；当以四氢呋喃作溶剂时，反应产率较高。
实施例5
实施例5与实施例1基本相同，差别之处在于步骤(2)中催化剂不同，具体如下表2所示：
表2
催化剂 添加量(mol％) 产率(％)
Co(PPh3)2Cl2 10 14
Pd(PPh3)2Cl2 10 9
CrCl3 10 <5
FeCl3 10 <5
CuCl2 10 <5
NiCl2 10 49
NiBr2 10 43
NiI2 10 44
Ni(acac)2 10 52
Ni(PCy3)2Cl2 10 51
Ni(Py)4Cl2 10 40
NiCl2·glyme 10 52
Ni(diglyme)Br2 10 48
Ni(PPh3)2Cl2 10 72
Ni(PPh3)2Cl2 5 59
从表2中可以看出，相同反应条件下，使用不同催化剂，如：双三苯基膦二氯化钴、双三苯基膦二氯化钯、三氯化铬、三氯化铁、氯化铜产率极少量；使用氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酰丙酮镍、双三环己基膦二氯化镍、四吡啶基膦二氯化镍、氯化镍乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚溴化镍作为催化剂时，产率不高；而当以双三苯基膦二氯化镍作催化剂时，反应产率较高，其中，双三苯基膦二氯化镍添加量为10mol％时，产率最高。
实施例6
实施例6与实施例1基本相同，差别之处在于步骤(2)中反应温度不同，具体如下表3所示：
表3
温度 产率(％)
室温(25℃) 72
60℃ 56
从表3中可以看出，在25℃～60℃范围内的不同温度下都能得到目标产物，其中，室温最优，产率最高；
实施例7
实施例7与实施例1基本相同，差别之处在于步骤(2)中，芳基硫醚和芳基溴化物不同，具体如下表4所示：
表4
本发明提供了一种芳基硫醚与芳基溴直接交叉偶联的新方法，该方法使反应活性较弱的芳基硫醚参与反应，且使用了便宜易得的芳基卤化物作为偶联底物，避免使用预先制备且对水及空气较为敏感的有机金属化合物，反应条件温和，操作简单。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (9)

1.一种芳基硫醚与芳基溴的直接交叉偶联方法，其特征在于：包括，
将式Ⅰ所示的芳基硫醚和式Ⅱ所示的芳基溴化物在催化剂和金属镁的作用下，于溶剂中进行直接交叉偶联反应，得到式Ⅲ所示的化合物；
（式Ⅰ）；
（式Ⅱ）；
（式Ⅲ）；
其中，Ar包括苯基、卤素取代苯基、甲基取代苯基、叔丁基取代苯基、苯氧基取代苯基、二甲基叔丁基硅氧基取代苯基、萘取代基、吡啶取代基中的一种；
Ar'包括三氟甲基取代苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、苄氧基取代苯基、二甲基叔丁基硅氧基取代苯基、氨基取代苯基中的一种；
所述溶剂为四氢呋喃；
所述催化剂选自氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酰丙酮镍、双三环己基膦二氯化镍、四吡啶基膦二氯化镍、氯化镍乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚溴化镍、双三苯基膦二氯化镍；
所述金属镁为镁屑；
还包括向反应体系中添加氯化锂。
2.如权利要求1所述的芳基硫醚与芳基溴的直接交叉偶联方法，其特征在于：所述芳基硫醚选自二苯硫醚、双(4-(三氟甲基)苯基)硫醚、双(4-氟苯基)硫醚、二对甲苯硫醚、二间甲苯硫醚、双(3,5-二甲基苯基)硫醚、双(4-(叔丁基)苯基)硫醚、双(4-苯氧基苯基)硫醚、双(4-(三甲基硅烷基)苯基)硫醚、二(1-萘基)硫醚、二(2-萘基)硫醚、二(2-吡啶基)硫醚、二(4-吡啶基)硫醚中的一种。
3.如权利要求1或2所述的芳基硫醚与芳基溴的直接交叉偶联方法，其特征在于：所述芳基溴化物选自4-溴-1-甲氧基-2-(三氟甲基)苯、4-溴-1-甲氧基-2-甲基苯、1-溴-2-甲氧基苯、1-溴-3-甲氧基苯、1-溴-4-甲氧基苯、1-(苄氧基)-4-溴苯、(3-溴苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷、4-溴-1,2-二甲氧基苯、4-溴-1,2-亚甲二氧基苯、6-溴-1,4-苯并恶烷、4-溴-N,N-二甲基苯胺、4-溴-N,N-二苯基苯胺中的一种。
4.如权利要求3所述的芳基硫醚与芳基溴的直接交叉偶联方法，其特征在于：所述硫醚和所述芳基溴化物的摩尔比为1:2~5。
5.如权利要求1、2、4中任一项所述的芳基硫醚与芳基溴的直接交叉偶联方法，其特征在于：所述催化剂与所述硫醚的摩尔比为1:10~20。
6.如权利要求5所述的芳基硫醚与芳基溴的直接交叉偶联方法，其特征在于：所述镁屑与所述硫醚的摩尔比为2~5:1。
7.如权利要求1、2、4、6中任一项所述的芳基硫醚与芳基溴的直接交叉偶联方法，其特征在于：所述氯化锂与所述硫醚的摩尔比为2:1。
8.如权利要求7所述的芳基硫醚与芳基溴的直接交叉偶联方法，其特征在于：所述进行直接交叉偶联反应，反应温度为0~80 ℃。
9.如权利要求8所述的芳基硫醚与芳基溴的直接交叉偶联方法，其特征在于：所述进行直接交叉偶联反应，反应时间为12 h。
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