CN116036077A - 一种治疗胃食管反流病的方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种治疗胃食管反流病的方法。具体而言，本公开提供了一种艾瑞昔布在制备治疗胃食管反流病的药物中的用途，主要体现为艾瑞昔布可以有效改善GERD症状，抑制黏膜炎症，促进溃疡愈合。
Description
技术领域
本公开属于生物医药领域，具体的涉及一种艾瑞昔布在制备治疗胃食管反流病的药物中的用途。
背景技术
胃食管反流病(Gastro-esophageal reflux disease，GERD)是消化系统常见病，全球患病率高，影响生活质量，疾病负担重。全球人群中有反流症状的患病率为14.8％，欧美国家患病率高达20％左右，亚太地区约为10％。近年来全球GERD的患病率逐渐升高。
GERD是胃或十二指肠内容物反流入食管，造成黏膜损伤的一种常见消化疾病，临床上以烧心、反流为主要症状，亦可伴有食管外症状，如慢性咳嗽、咽喉炎、哮喘等。根据病变的严重程度，GERD分为非糜烂性反流病(nonerosive reflux disease，NERD)和反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)A～D级。Barrett食管(Barrett esophagus,BE)是RE的严重并发症之一。GERD引起死亡的几率极低，但其高患病率及症状反复，严重影响患者的生存质量，疾病负担仍重，在欧美国家其诊治费用仅次于肝病，列于消化系统疾病负担排名第二。
GERD诊断：以每周出现1次烧心症状定义为GERD；内镜是诊断GERD的主要方法，内镜可证实GERD并分为NERD、RE A～D级，同时排除其他食管疾病。
酸、胆汁反流物通过直接化学灼伤食管复鳞上皮，启动食管黏膜的炎症反应；食管复鳞上皮表层细胞的丢失刺激棘层及生发层上皮细胞的增生，形成了GERD特有的复层鳞状上皮增生现象。这种由表及里的炎症可以扩展到黏膜下层及肌层。目前治疗GERD，主要通过抑制胃酸，减少酸性胃内容物对食管黏膜的损伤，但并不能控制后续发生的持续炎症过程。因此，即使抑酸药物可使黏膜愈合，患者依然长期存在恼人的GERD症状，导致长期对抑酸药物的依赖甚至强烈的抑酸药也难以改善症状，食管糜烂及溃疡长期难以愈合。尽管国内外学者对GERD相关炎症机制已关注多年，但目前尚无有效的抗炎治疗对策。
发明内容
本公开提供了一种艾瑞昔布在制备治疗胃食管反流病(Gastro-esophagealreflux disease，GERD)的药物中的用途。
可选的实施方案中，所述胃食管反流病包括非糜烂性反流病(nonerosive refluxdisease，NERD)、各种程度反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)及Barrett食管(Barrett esophagus,BE)。
本公开中所述的GERD的诊疗标准为：每周出现1次烧心症状定义为GERD。
本公开中所述的NERD为：胃镜下未发现食管黏膜破损的GERD。
本公开中所述的RE为：内镜下可见食管黏膜破损的GERD。根据黏膜破损程度可分为四级：A级：一个或一个以上黏膜破损，长径小于5mm；B级：一个或一个以上黏膜破损，长径大于5mm，但没有融合性病变；C级：黏膜破损有融合，但小于75％的食管周径；D级：黏膜破损有融合，至少达到75％的食管周径。
本公开中所述的BE为：食管下段的正常复层鳞状上皮被化生的柱状上皮所取代。
本公开中所述的艾瑞昔布或其可药用盐具体为式I所示的化合物或其可药用盐：
化学名为1-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢-1H-2-吡咯酮，是用于缓解骨关节疼痛症状的已上市非甾体抗炎药，其为高选择性环氧合酶-2(Cyclooxygenase-2,COX-2)抑制剂，通过抑制前列腺素的产生，从而抑制炎症缓解镇痛，对COX-2的高选择性同时减少了胃肠道药物不良反应的风险。
可选的实施方案中，其中所述的胃食管反流病选自非糜烂性反流病和反流性食管炎。
可选的实施方案中，所述艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量选自10-500mg，例如：10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg。
艾瑞昔布或其可药用盐的日剂量选自50-500mg，例如：50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg。
可选的实施方案中，所述的艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量选自50mg、75mg、100mg、150mg、200mg，给药频率为一日一次、一日两次或一日三次。
可选的实施方案中，所述的艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量选自100mg，给药频率为一日一次。
可选的实施方案中，所述的艾瑞昔布或其可药用盐单独用于制备治疗胃食管反流病的药物中的用途。
本公开中所述的用途，主要体现为艾瑞昔布可以有效改善GERD症状，抑制黏膜炎症，促进溃疡愈合。艾瑞昔布常与其他治疗GERD的治疗方法同时给予患者，常用的治疗GERD的治疗方法包括但不限于：
1.一般治疗：
调整生活方式，包括减肥、戒烟、抬高床头等。药物治疗：主要为抑酸治疗，常用药物包括质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂，可联合促动力药治疗。
2.其他治疗：
对不愿长期服药或药物治疗效果欠佳的患者，可行内镜下射频消融术、胃底折叠术等手术治疗。
可选的实施方案中，本公开所述的GERD患者不合并食管癌、贲门癌、贲门失弛缓及食管、胃术后患者。
可选的实施方案中，所述艾瑞昔布或其可药用盐可与其他治疗胃食管反流病的治疗方法联用；所述的其他治疗胃食管反流病的治疗方法包括上述的一般治疗方法和其他治疗方法。
本公开所述的抑酸治疗，包括给予患者质子泵抑制剂或钾离子竞争性阻滞剂。
可选的实施方案中，所述艾瑞昔布或其可药用盐与质子泵抑制剂联用。
所述的质子泵抑制剂包括但不限于艾普拉唑、奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑和埃司奥美拉唑，所述质子泵抑制剂的单位剂量为5-50mg，具体可以是5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg。
可选的实施方案中，所述的质子泵抑制剂可以是埃司奥美拉唑，单位剂量为20mg。
可选的实施方案中，所述的质子泵抑制剂的给药频次可选自每日一次、每日两次、每两日一次、每周一次。
可选的实施方案中，所述的质子泵抑制剂可以是埃司奥美拉唑，单位剂量为20mg，每周给药一次。
所述的钾离子竞争性阻滞剂包括但不限于沃诺拉赞，所述钾离子竞争性阻滞剂的单位剂量为5-50mg，具体可以是5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg。
可选的实施方案中，所述的钾离子竞争性阻滞剂的给药频次可选自每日一次、每日两次、每两日一次、每周一次。
所述的促动力药包括但不限于甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利和莫沙必利，所述促动力药的单位剂量为1-50mg，具体可以是1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg。
本公开还提供一种艾瑞昔布或其可药用盐在制备辅助治疗胃食管反流病的药物中的用途。
在某些实施方案中，本公开所述的所述艾瑞昔布或其可药用盐与其他治疗胃食管反流病的治疗方法联用不包括与促动力药联用。
本公开还提供一种复方制剂或试剂盒，包含
1)单位剂量为100mg的艾瑞昔布或其可药用盐；
2)单位剂量为20mg的埃司奥美拉唑；
组分1)的数量为组分2)的2-14倍，优选组分1)的数量为组分2)的5-10倍，更优选组分1)的数量为组分2)的7倍。具体可以是试剂盒中每单位剂量的艾瑞昔布或其可药用盐的个数是每单位剂量的埃司奥美拉唑的七倍。
其中所述艾瑞昔布或其可药用盐的给药频次为每日一次，给药剂量为100mg；所述埃司奥美拉唑的给药频次为每周一次，给药剂量为20mg。本公开还提供一种艾瑞昔布或其可药用盐在制备辅助治疗GERD的药物中的用途，其中所述辅助治疗为与其他治疗方法联用可以显著改善GERD症状，减缓反流性食管炎发展，抑制黏膜炎症，促进溃疡愈合。
在可选的实施方案中，其中相比于未使用艾瑞昔布或其可药用盐的GERD，使用艾瑞昔布或其可药用盐的GERD症状缓解率达到90％，炎症评分改善74.5％。
本公开提供了一种使用艾瑞昔布治疗胃食管反流病的方法，相比于常规治疗方法，患者的GERD症状显著缓解，并且降低了PPI药物的给药剂量和频次，极大的增加了患者的顺从性，避免了病情的反复，减少因长期服用PPI药物导致pH升高而产生的不利影响，例如菌群失调、药物相互作用等。
附图说明
图1、实施例2治疗小组给药后食管黏膜损伤情况
具体实施方式
以下结合实例用于进一步描述本公开，但这些实例并非限制本公开的范围。
实施例1.艾瑞昔布治疗胃食管反流病(GERD)的临床试验
药物信息：艾瑞昔布,商品名：恒扬，规格100mg/片。
(一)入组标准：
(1)符合GERD的诊断：每周出现1次烧心症状
(2)年龄18～75岁门诊病人；
(3)纳入试验前2周内未使用非甾体类抗炎药、糖皮质激素、化疗药、免疫抑制剂、抑酸药、促动力药及其他类似药物；
(二)排除标准：
(1)对所用药物过敏者；
(2)妊娠及哺乳期妇女；
(3)有心、肺、脑、肾等重要脏器严重基础疾病及功能不全；
(4)有消化系统严重疾病，如肝硬化、食道静脉曲张、溃疡性结肠炎、Crohn病等，近1月有消化性溃疡、消化道出血、穿孔史等；
(5)长期不良药物史、药瘾史、神经精神障碍患者。
(三)给药方案
常规治疗方案vs艾瑞昔布+低剂量质子泵抑制剂；均为口服用药，治疗30天。
1、常规治疗方案：标准剂量埃司奥美拉唑(耐信)抑酸治疗+促动力药治疗：
具体用药：埃司奥美拉唑40mg/日+莫沙必利5mg/次，3次/天×30d。
2、艾瑞昔布(恒扬)+低剂量质子泵抑制剂(常规治疗剂量的1/14)：
具体用药：艾瑞昔布100mg/日+埃司奥美拉唑(耐信)20mg/周×30d。
(四)治疗效果
艾瑞昔布明显改善GERD患者症状(表1)，90％患者在艾瑞昔布治疗30天后的GERD症状改善率达到90％，较常规治疗组症状改善率提高23％，有显著性差异，p>0.05。治疗性价比是常规治疗的5.72倍，患者对艾瑞昔布+低剂量抑酸药方案依从性好，没有观察到与艾瑞昔布相关的严重不良事件。
表1两组GERD患者症状改善情况比较
实施例2.艾瑞昔布治疗反流性食管炎(RE)的动物实验
药物信息：艾瑞昔布,商品名：恒扬，规格100mg/片。
(一)动物造模及分组
60只小鼠随机分为6组(表2)，每组10只。采用前胃结扎联合幽门完全结扎建立反流性食管炎(RE)动物模型，模型成功率94.6％。术前1小时灌胃给药。假手术组小鼠在保证其余操作一致的情况下，不对胃进行结扎处理。正常组小鼠不做手术操作。
根据用药不同，小鼠被随机分为：1)埃司奥美拉唑组(E组)，给予埃司奥美拉唑3.6mg/kg；2)艾瑞昔布组(I组)，给予艾瑞昔布18mg/kg；3)联合用药组(I+E组)，给予艾瑞昔布18mg/kg+埃司奥美拉唑3.6mg/kg。正常组(N组)、假手术组(S组)和模型组(RE组)均给予等量生理盐水。术后保温，待小鼠复苏，术后6小时取材。
(二)大体观察评分
分离全段食管，纵行剖开，将食管黏膜暴露，用湿棉签轻柔去掉表面食物残渣，将食管置于体视显微镜下观察，拍照留图。根据食管受损情况，如充血、出血、坏死等，记录每只小鼠食管炎性损伤评分。
(三)组织病理
取材后，将食管下段置于4％多聚甲醛固定48小时，梯度酒精脱水，二甲苯透明，浸蜡包埋。切片厚度约5μm，苏木素-伊红染色，封片，镜下观察拍照。
(四)治疗效果
正常(N组)及假手术组(S组)食管黏膜基本正常，RE组小鼠食管黏膜充血水肿、大面积坏死，尤其以食管中下段及生理性狭窄部位病变最为严重；3个治疗组小鼠食管黏膜损伤情况较RE组均有不同程度的减轻(图1)。
各组炎症评分列于表2，RE组损伤评分最高。治疗组中，联合用药(I+E组)损伤程度较RE组降低74.5％，损伤评分最低，也显著低于E组，p<0.01。
表2各组小鼠食管炎症评分比较
组织病理观察，N及S组食管复鳞上皮黏膜结构完整，上皮层、黏膜下层及肌层结构清晰，无出血、血管扩张、炎细胞浸润，生发层厚度约为整个上皮层厚度的10％左右。RE组复鳞上皮层大片出血、坏死，上皮下见血管破裂，大量中性粒细胞浸润。3个治疗组食管黏膜可见不同程度的损伤，部分黏膜有糜烂及溃疡，黏膜下血管扩张充血，黏膜下水肿，中性粒细胞浸润，偶见灶状坏死。RE组生发层明显厚于其它各组，达到上皮层厚度52％左右，此为RE的组织学特点。E组、I组及I+E组生发层厚度分别为整个上皮层厚度的40％，25％及10％，I+E组生发层厚度基本回落至正常。
1)对胃食管反流病的治疗结果显示，患者症状改善达到90％，较常规治疗提高23％；2)对反流性食管的大体评分降低74.5％，较常规治疗降低65％；3)可使反流性食管炎关键诊断指标---生发层厚度明显减低，基本恢复正常。
Claims (11)
1.艾瑞昔布或其可药用盐在制备治疗胃食管反流病的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的胃食管反流病选自非糜烂性反流病和反流性食管炎。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述的艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量选自10-500mg。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述的艾瑞昔布或其可药用盐的日剂量选自50-500mg。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述的艾瑞昔布或其可药用盐的给药频次为一日一次、一日两次或一日三次。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述艾瑞昔布或其可药用盐单独用于制备治疗胃食管反流病的药物中的用途。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述艾瑞昔布或其可药用盐与其他治疗胃食管反流病的治疗方法联用。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述艾瑞昔布或其可药用盐与质子泵抑制剂联用。
9.根据权利要求1-5、7-8中任一项所述的用途，其中所述艾瑞昔布或其可药用盐在制备辅助治疗胃食管反流病的药物中的用途。
10.一种复方制剂或试剂盒，包含
1)单位剂量为100mg的艾瑞昔布或其可药用盐；
2)单位剂量为20mg的埃司奥美拉唑；
组分1)的数量为组分2)的2-14倍，优选组分1)的数量为组分2)的5-10倍，更优选组分1)的数量为组分2)的7倍。
11.根据权利要求10所述的复方制剂或试剂盒，在制备治疗胃食管反流病的药物中的用途。
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