CN116023262A - 一种硫酸氢氯吡格雷及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硫酸氢氯吡格雷及其中间体的制备方法，所述方法采用催化剂体系[Ir(COD)Cl]2/f‑phamidol作为不对称氢化反应的催化剂，合成手性邻氯扁桃酸甲酯(手性醇中间体)，其中，手性醇中间体的光学纯度高达99％ee。该方法合成路线短，高效、高选择性，操作简便，适用于工业化生产，进一步降低原料成本，减少环境污染，具有重大的社会价值和经济价值。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷及其中间体的制备方法。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷，化学名为(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氢盐，其结构式如下式所示：
硫酸氢氯吡格雷是血小板聚集抑制剂，通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合而不可逆地抑制血小板的聚集。在临床上广泛应用于治疗和预防心肌梗塞、动脉粥样硬化、急性冠脉综合症等心血管类疾病。相对于其他同样疗效的药物如阿司匹林和噻氯匹定，硫酸氢氯吡格雷可减少血管中血栓形成，具有疗效好、价格低、副作用小等优势，临床用量较大。
硫酸氢氯吡格雷的现有合成技术主要存在收率低、成本高、“三废”多等缺点，例如：
Sanofi公司开发了氯吡格雷的合成工艺：以4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶与α-氯(2-氯/溴)苯乙酸甲酯为合成原料，在碱的作用下得到外消旋产物。然后利用拆分试剂进行手性拆分，得到(S)-构型的氯吡格雷。手性拆分效率低，目标产物的收率仅为一半。
此外，Sanofi公司发展了另一方法合成氯吡格雷，先将消旋的邻氯扁桃酸通过手性拆分及甲酯化，得到(R)-构型的邻氯扁桃酸甲酯。经与芳基磺酰氯反应活化羟基，再与4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶发生亲核取代反应及硫酸化，生成硫酸氢氯吡格雷。该合成工艺路线步骤较长，产率较低。
不对称催化是获取光学纯手性化合物最直接和有效的手段，迄今为止，已有多种催化体系应用在氯吡格雷的合成中，其中通过不对称氢化的手段合成手性邻氯扁桃酸甲酯是目前获取氯吡格雷手性中间体最常用的方法。
张兆国教授利用手性钌-联苯类二膦配体，氯化铈作为添加剂，以76％ee值得到了手性邻氯扁桃酸甲酯(Org.Lett.,2005,7,5425)；陈新滋教授设计的[Ru]-Ts-DPEN/HCOOH-Et3N体系，得到92.6％ee值的手性中间体，但反应的S/C＝200(Tetrahedron:Asymmetry,2009,20 2033)；周其林教授发展了铱-手性螺环膦配体催化体系，以91％ee值合成了手性邻氯扁桃酸，其S/C达到了50000(Chem.Commun.,2014,50,15987),张绪穆教授发展了铱-手性二茂铁膦配体催化体系，以79％ee值合成了手性邻氯扁桃酸异丙酯，其S/C为1000(Org.Chem.Front.,2018,5,1209)。
发明内容
鉴于氯吡格雷巨大的医用价值和商业前景，针对现有技术的不足，本发明提供硫酸氢氯吡格雷及其中间体的制备方法，该方法合成路线短，高效、高选择性，操作简便，适用于工业化生产，进一步降低原料成本，减少环境污染，具有重大的社会价值和经济价值。
本发明公开了一种硫酸氢氯吡格雷中间体的制备方法，所述硫酸氢氯吡格雷中间体为(R)-邻氯扁桃酸甲酯，其结构式如(R)-2所示，所述方法为：
式1所示化合物在溶剂、碱和氢气的存在下，由过渡金属催化剂催化不对称氢化反应，制备得到(R)-邻氯扁桃酸甲酯；化学反应方程式如下：
所用过渡金属催化剂由金属盐和手性配体混合后生成，催化剂金属盐选自钌、铑、铱、钯等常见过渡金属化合物，手性配体选自：
作为本发明的一种优选方案，所述手性配体选自L1-L5中的一种或多种，L1-L5的区别在于f-phamidol通式中Ar取代基不同。
作为本发明的一种优选方案，不对称氢化所使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚的一种或者任意比例的混合物。所述溶剂更优选为甲醇。
作为本发明的一种优选方案，不对称氢化所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、甲醇钾的一种或任意比例的混合物。所述碱更优选为叔丁醇钠。
作为本发明的一种优选方案，所述式1所示化合物与催化剂的摩尔比为1,000-100,000。
作为本发明的一种优选方案，不对称氢化的反应温度为20-60摄氏度。
作为本发明的一种优选方案，不对称氢化的压力为1-10Mpa。
作为本发明的一种优选方案，过渡金属催化剂优选为[Ir(COD)Cl]2，手性配体优选为L3。
本发明还提供了一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法，具体为：通过以上述技术方案得到(R)-邻氯扁桃酸甲酯，(R)-邻氯扁桃酸甲酯经磺酰化、SN2取代反应以及成盐，可以得到高光学纯的硫酸氢氯吡格雷(6)。其合成路线如下：
本发明相对于现有技术具有以下有益效果：
(1)本发明成功发展了不对称制备邻氯扁桃酸甲酯的方法，反应具有较好的稳定性和反应活性，手性醇中间体的光学纯度高达99％ee；
(2)通过大量的实验研究发现，使用优选的催化剂体系[Ir(COD)Cl]2/f-phamidol，不对称氢化反应具有非常高的反应活性，催化剂转化数(TON，turnovernumber)高达100,000；
(3)本发明操作简便、成本低廉、“三废”少，具有很高的生产和商业化价值。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步阐述和说明。所述实施例仅是本公开内容的示范且不圈定限制范围。本发明中各个实施方式的技术特征在没有相互冲突的前提下，均可进行相应组合。
催化剂的制备：氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5μmol)和手性配体L1(6.0mg，f-phamidol，10.5μmol)溶于甲醇(1mL)中，在室温条件下搅拌2小时，得到橙色澄清溶液催化剂。
称取邻氯扁桃酮酸甲酯(99.3mg，0.5mmol)溶于甲醇(5mL)，加入叔丁醇钠(2.4mg,0.025mmol)至该溶液中，并搅拌均匀，取上述催化剂溶液0.5mL(S/C＝1000)加入上述反应液。将反应体系置于高压釜中，用氢气置换高压釜中的气体三次，最后充入30atm氢气，在30℃下反应12小时。反应结束后，缓慢释放高压釜中的气体，用硅胶抽滤滤掉碱，用DCM冲洗，减压浓缩得到淡黄色油状氢化产物，即(R)-邻氯扁桃酸甲酯，产率为99％，经HPLC分析，完全转化成产物，测得ee值为>99％。
参考以上操作，对邻氯扁桃酮酸甲酯的不对称氢化反应中条件筛选，其结果如表1所示。
表1邻氯扁桃酮酸甲酯不对称氢化配体和溶剂筛选
| Entry | Solvent | L | Metal | Base | <![CDATA[Conv.(％)<sup>b</sup>]]> | Time | <![CDATA[ee(％)<sup>c</sup>]]> |
| 1 | MeOH | f-phamidol | <![CDATA[[Ir(COD)Cl]<sub>2</sub>]]> | <![CDATA[<sup>t</sup>BuONa]]> | 100 | 12h | 98 |
| 2 | EtOH | f-phamidol | <![CDATA[[Ir(COD)Cl]<sub>2</sub>]]> | <![CDATA[<sup>t</sup>BuONa]]> | 100 | 12h | 93 |
| 3 | <![CDATA[<sup>i</sup>PrOH]]> | f-phamidol | <![CDATA[[Ir(COD)Cl]<sub>2</sub>]]> | <![CDATA[<sup>t</sup>BuONa]]> | 100 | 12h | 96 |
| 4 | Toluene | f-phamidol | <![CDATA[[Ir(COD)Cl]<sub>2</sub>]]> | <![CDATA[<sup>t</sup>BuONa]]> | 100 | 12h | 90 |
| 5 | DCE | f-phamidol | <![CDATA[[Ir(COD)Cl]<sub>2</sub>]]> | <![CDATA[<sup>t</sup>BuONa]]> | 100 | 12h | 93 |
| 6 | DCM | f-phamidol | <![CDATA[[Ir(COD)Cl]<sub>2</sub>]]> | <![CDATA[<sup>t</sup>BuONa]]> | 100 | 12h | 86 |
| 7 | Hexane | f-phamidol | <![CDATA[[Ir(COD)Cl]<sub>2</sub>]]> | <![CDATA[<sup>t</sup>BuONa]]> | 100 | 12h | 91 |
| 8 | MeOH | ZhaoPhos | <![CDATA[[Rh(COD)Cl]<sub>2</sub>]]> | / | 36 | 12h | 18 |
| 9 | MeOH | f-amphamide | <![CDATA[[Rh(COD)Cl]<sub>2</sub>]]> | <![CDATA[<sup>t</sup>BuONa]]> | 52 | 12h | 74 |
| 10 | MeOH | f-phamidol | <![CDATA[[Rh(COD)Cl]<sub>2</sub>]]> | <![CDATA[<sup>t</sup>BuONa]]> | 76 | 12h | 88 |
实施例2
参考实施例1的操作，对邻氯扁桃酸甲酯的不对称氢化反应中碱进行筛选，以及对配体结构进行了修饰，其结果如表2所示。
表2邻氯扁桃酮酸甲酯不对称氢化碱的筛选和配体修饰
| Entry | Ligand | Solvent | Base | Conv.(％) | Ee(％) |
| 1 | L1 | MeOH | <![CDATA[<sup>t</sup>BuONa]]> | 100 | 98 |
| 2 | L1 | MeOH | <![CDATA[<sup>t</sup>BuOLi]]> | 100 | 91 |
| 3 | L1 | MeOH | <![CDATA[<sup>t</sup>BuOK]]> | 100 | 97 |
| 4 | L1 | MeOH | MeONa | 100 | 96 |
| 5 | L1 | MeOH | MeOLi | 100 | 90 |
| 6 | L1 | MeOH | <![CDATA[K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>]]> | 90 | 79 |
| 7 | L1 | MeOH | <![CDATA[Cs<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>]]> | 68 | 74 |
| 8 | L2 | MeOH | <![CDATA[<sup>t</sup>BuONa]]> | 100 | 98 |
| 9 | L3 | MeOH | <![CDATA[<sup>t</sup>BuONa]]> | 100 | 99 |
| 10 | L4 | MeOH | <![CDATA[<sup>t</sup>BuONa]]> | 100 | 99 |
| 11 | L5 | MeOH | <![CDATA[<sup>t</sup>BuONa]]> | 100 | 99 |
实施例3：TON实验(TON表示催化剂的转化数)
参考实施例1的操作，对邻氯扁桃酸甲酯的不对称氢化反应中，以[Ir(COD)Cl]2/L3为催化体系，进行TON实验，其结果如表3所示。
表3邻氯扁桃酮酸甲酯催化剂TON实验
aS/C表示氢化底物和催化剂的摩尔比.
实施例4：百克级放大实验(TON＝50,000)
催化剂的制备：氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(6.8mg，10μmol)和手性配体L3(13.2mg，Ar为3,5-甲基苯基，21μmol)溶于甲醇(20mL)中，在室温条件下搅拌2小时，得到橙色澄清溶液催化剂。
称取邻氯扁桃酮酸甲酯(198.6g，1.0mol)溶于甲醇(0.8L)，加入叔丁醇钠(4.81g,0.05mol)至该溶液中，并搅拌均匀，取上述催化剂溶液20mL加入上述反应液。将反应体系置于高压釜中，用氢气置换高压釜中的气体三次，最后充入30atm氢气，在30℃下反应12小时。反应结束后，缓慢释放高压釜中的气体，用硅胶抽滤滤掉碱，用DCM冲洗，减压浓缩得到淡黄色油状物199g，即氢化产物，产率为99％，经HPLC分析，测得ee值为>99％。
实施例5：
取(R)-2(99％ee,50.5g,0.250mol,1.0equiv.)于三口圆底烧瓶(1L)，加入二氯甲烷(250mL)，三乙胺(45mL,1.3equiv.)，4-二甲氨基吡啶(3.05g,0.1equiv.)，完全溶解，无色透明，置于低温反应器中搅拌，设置浴温-50℃，内温-45℃，分批加入对甲基苯磺酰氯(NsCl,56.0g,1.0equiv)，保持内温变动不超过5个摄氏度，约1h加完，保持浴温，继续搅拌1h，TLC监测反应完全。转移至分液漏斗，依次使用稀盐酸(1M)，水，饱和碳酸钠，水，饱和食盐水洗涤。经测定，产率定量，产物(R)-3的ee值99％。
实施例6：
取4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐4(61.5g，1.4equiv)于三口圆底烧瓶(1L)，加入二氯甲烷(250mL)和10％ NaHCO3水溶液(960mL)。在20-30℃，氮气条件下搅拌1-2小时。将反应液冷至0-10℃，加入(R)-3的二氯甲烷溶液(来自实施例5)，0-10℃下搅拌1-2小时，缓慢升温至20-30℃，并搅拌20-25小时。TLC监测反应完全。转移至分液漏斗，有机层用水(500mL)洗涤两次，在低于20℃条件下，浓缩有机层至150mL。再加入200mL乙酸乙酯和10g硅胶，搅拌30分钟。通过硅胶薄层(10g)过滤，用200mL乙酸乙酯冲洗硅胶层，滤液在低于20℃条件下浓缩，得到79.1g黄色的油，即为产物(S)-5。经测定，反应收率为98.3％，产物ee值大于99％[IC column,Hexane:iPrOH 97:3,1.0mL/min,210nm]。
实施例7：
称取步骤(5)所得氯吡格雷游离碱(S)-5 78.6g(0.244mol，1.0equiv.)溶于丙酮(640mL)中，在氮气条件下冷却至0-5℃，缓慢滴加23.9g 98％浓硫酸，然后在0-5℃搅拌17-18小时，有白色固体析出。将白色固体过滤，用120mL丙酮洗涤。将该白色固体溶于550g丙酮/甲醇(v/v＝10:1)的混合溶剂，加入4g的活性炭，室温搅拌过夜。用薄层硅藻土过滤，浓缩，即得硫酸氢氯吡格雷6类白色固体76.5g，收率为74.6％，产物ee值为99.4％[ICcolumn,Hexane:iPrOH 97:3,1.0mL/min,210nm]。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种硫酸氢氯吡格雷中间体的制备方法，其特征在于，所述硫酸氢氯吡格雷中间体为(R)-邻氯扁桃酸甲酯，其结构式如(R)-2所示，所述制备方法为：
式1所示化合物在溶剂、碱和氢气的存在下，由过渡金属催化剂催化不对称氢化反应，制备得到(R)-邻氯扁桃酸甲酯；
所述过渡金属催化剂由金属盐和手性配体混合后生成，所述手性配体的结构通式如下：
所述手性配体选自L1-L5中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的金属盐中的金属选自钌、铑、铱或钯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚的一种或者任意比例的混合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、甲醇钾、甲醇锂的一种或任意比例的混合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、甲醇钠、甲醇锂的一种或任意比例的混合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式1所示化合物与催化剂的摩尔比为1,000-100,000。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，不对称氢化反应温度为20-60摄氏度，反应压力为1-10Mpa。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金属盐为[Ir(COD)Cl]2，所述手性配体为L3，所述溶剂为甲醇，所述碱叔丁醇钠。
9.一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)采用权利要求1-8任一项所述的方法制备得到(R)-邻氯扁桃酸甲酯；
2)(R)-邻氯扁桃酸甲酯，经磺酰化、SN2取代反应以及成盐，得到高光学纯的硫酸氢氯吡格雷(6)；
其合成路线如下：
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