CN1160078C - 唾液酸，其盐，其聚合体或聚合体的盐的制药应用 - Google Patents

唾液酸，其盐，其聚合体或聚合体的盐的制药应用 Download PDF

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Abstract

提供以唾液酸、其盐、唾液酸聚合体或其盐作为有效成分的内毒素血症及由其诱发的多器官机能不全症的治疗药，它对由内毒素诱发的休克死亡和器官机能不全症的治疗效果高、且安全性高。

Description

唾液酸、其盐、其聚合体或聚合体的盐的制药应用
技术领域
本发明关于内毒素血症及由其诱发的多器官机能不全症的治疗药。
背景技术
内毒素是构成革兰氏阴性菌细胞膜的脂多糖，作为其生理活性已知的有发烧、血压低、血小板减少、血管内凝血、毛细血管的透过性亢进、补体的活化等作用。因此，感染上革兰氏阴性菌导致败血症，或大肠内的革兰氏阴性菌异常增殖时，则血液中的内毒素浓度升高，内毒素血症发作。作为起因于内毒素血症的各种障碍，除了引起重度休克死亡之外，还已知逐渐发展为多器官机能不全。作为多器官机能不全的例子，可举出肝硬变、重症肝炎、急性肾衰竭、肺衰竭、消化道出血、DIC(泛发性血管内凝血)等。
作为防止内毒素血症的手段，以往是从抑制内毒素发生源的革兰氏阴性菌增殖的目的出发，施予抗菌素。但是，抗菌素的大量给药会出现以MRSA为代表的耐药剂性菌，使治疗更困难，并发生由抗菌素杀死的革兰氏阴性菌放出的内毒素引起内毒素血症的亢进，所以期望开发抗菌素之外的治疗药。
由此目的出发，虽正开发对内毒素或对内毒素构成成分脂质A的抗体，但因革兰氏阴性菌的种类不同中和效果也不同，因而该方法也有在治疗效果上各不相同的缺点。再者，通过向血中投给称作抗体的其他种蛋白质，产生对内毒素抗体的抗体，因此若进行连续治疗，则有产生变态反应、休克等副作用的缺点。
发明的公开
本发明解决了上述的以往问题，提供不出现使用抗菌素时的耐药剂性菌，并且对各种革兰氏阴性菌能发挥良好的治疗效果，且对人体安全性高，能连续治疗内毒素血症及由其诱发的多器官机能不全症的治疗药。
为了解决上述课题，本发明人等着眼于由内毒素的生理活性诱发的疾病，探索减低其生理活性表达的药剂。而且本发明人等探索能减少内毒素休克死亡的药剂，结果发现唾液酸及其聚合体能够减少因投给内毒素而引起的休克死亡。
本发明就是这样完成的，第1发明的要点是以唾液酸或其盐作为有效成分的内毒素血症及由其诱发的多器官机能不全的治疗药。第2发明的要点是以唾液酸的聚合体或其盐作为有效成分的内毒素血症及由其诱发的多器官机能不全的治疗药。这里作为唾液酸的聚合体，可以使用2聚体～13聚体。因为唾液酸的最高达13聚体能合适地制造，所以以13聚体作为上限。2～13聚体的唾液酸聚合体及其盐也可望与唾液酸及其盐有同样的药理效果。另外，作为唾液酸或其聚合体的盐，可以使用药学上允许的各种盐，但作为唾液酸单体的盐，通常使用钠盐、钾盐、钙盐、镁盐，而作为唾液酸聚合体的盐，通常使用钠盐。此外，说明书中所述的唾液酸是指“N-乙酰神经氨酸”。本发明还涉及唾液酸、其盐、其聚合体或聚合体的盐的应用，用于制备内毒素血症及由其诱发的多器官机能不全症的治疗药。
本发明的制剂可举出片剂、胶囊剂和散剂等口服剂，栓药和阴道栓剂等经皮吸收剂，皮下给药、腹腔内给药和静脉内给药的注射剂等。在谋求预防疾病时最好是口服剂，在紧急需要的场合最好是注射剂。
可以通常的制剂方法制造口服剂、经皮吸收剂和注射剂，但列举口服剂和注射剂的调制例如下。
1)注射剂的调制例：在1000ml蒸馏水(无热原)中溶解50g唾液酸或其聚合体，然后用苛性钠溶液调节至pH7.0，用一般方法进行过滤、杀菌，随后无菌封入20ml安瓿中制成注射剂。
2)口服剂的调制例：在3号明胶胶囊中填入280mg唾液酸或其聚合体的60目筛过物，制成胶囊剂。
关于本发明制剂的给药方法，在查明有关感染症患者，尤其判明感染上革兰氏阴性菌时开始投药比在确认内毒素血症后开始投药可达到更高的效果。投药量因患者年龄、性别、疾病程度而变化，故不能作一概规定，但以包含在注射剂中的唾液酸或其聚合体的钠盐的形式，可以大人每日以1-2000mg/kg，优选10-500mg/kg投药，1日的投药次数为1-6次是合适的，点滴静脉注射投药也是有效手段。
因为唾液酸多包含在存在于构成人体的细胞表层的糖链末端和存在于血液、体液的糖链末端，所以对人体恶劣影响极小。
本发明所使用的唾液酸及其聚合体可以是化学合成品、使用唾液酸醛缩酶和胞嘧啶单磷酸酯-N-乙酰神经氨酸(CMP-NANA)合成酶及CMP-NANA转移酶的酶催化合成品，以及酸分解多聚乙酰神经氨酸得到的多聚乙酰神经氨酸的水解物的任一种，对它们也无限制。
利用本发明的治疗药能够有效地治疗内毒素血症及由其诱发的多器官机能不全症。
附图的简要说明
图1是表示唾液酸对于SMA系小鼠的内毒素休克的效果曲线图。
图2是表示比肾小球滤过速度(在规定时刻的肾小球滤过速度/生理盐水或唾液酸给药前的肾小球滤过速度)变化的曲线图。
图3是表示比肾血浆流量(在规定时刻的肾血浆流量/生理盐水或唾液酸给药前的肾血浆流量)变化的曲线图。
实施发明的最佳方式
下面用实施例更详细地说明本发明
(1)唾液酸对于内毒素休克的减轻效果
使用内毒素感受性的SMA系雄性小鼠(20-30g)，对①对照组16只，②唾液酸给药组各8只及③唾液酸聚合体给药组各6只进行试验。①对照组在内毒素给药前30分钟向腹腔内给予0.1ml/10g生理盐水。②唾液酸给药组，将100mg唾液酸溶解在10ml生理盐水中，形成溶液或其10倍稀释液，以0.1ml/10g的比例(给药量：100mg/kg、10mg/kg)预先投药到小鼠腹腔中，③唾液酸聚合体给药组，将各100mg的2聚体、3聚体溶解在10ml生理盐水中，形成溶液，以0.1ml/10g的比例(给药量：100mg/kg)预先投药到小鼠腹腔中。30分钟后，将内毒素的生理盐水溶液(10mg/ml)以0.1ml/mg的比例(给药量：100mg/kg)投到小鼠腹腔内，观察24小时后的小鼠生存只数。其结果示于图1。
如图1所示，①在未给唾液酸及其聚合体的组中，16只中仅有5只能生存(生存率：31.3％)，与此相比，②在唾液酸10mg/kg和100mg/kg给药组中，在各自的8只中有4只生存(生存率：50％)和有7只生存(生存率：87.5％)，③在唾液酸聚合体的2聚体和3聚体100mg/kg的给药组中，在各自的6只有5只生存(生存率：83.3％)。在100mg/kg的唾液酸及其聚合体的给药组中，分别以1％以下(图1中以**表示)和5％以下(图1中以*表示)的危险率具有有效性。这就是说，唾液酸及其聚合体显示抑制由内毒素引起的各种生理作用而致死过程的某一步。
已清楚唾液酸及其聚合体具有减轻内毒素休克的作用，所以可预料，唾液酸及其聚合体在由内毒素血症诱发的多器官机能不全方面也可表现某种治疗效果，采用其代表疾病内毒素诱发肾障碍的实验体系发现其效果。
(2)对内毒素诱发肾障碍的效果
预先对Whister系大鼠(8-9周龄，10只)在颈动脉和膀胱上施行套管插入术，以0.1144ml/分钟的速度向其点滴静脉注入含有菊糖(5mg/ml)和对氨基马尿酸(2.5mg/ml)的4％甘露糖醇溶液。30分钟后，在唾液酸给药组中向大鼠以0.2ml/100g(给药量：10mg/kg)的比例快速静脉注射唾液酸的生理盐水溶液(5mg/ml)，在对照组中快速静脉注射同量的生理盐水溶液。再在30分钟后，静脉注入投给(给药量：0.25mg/kg)内毒素的生理盐水溶解液，经90分钟进行采血和采尿，测定菊糖浓度和对氨基马尿酸浓度，按照下式算出肾清除率。再者，采尿是在唾液酸或生理盐水投给后以15分钟间隔(在图2中，搜集-15～0、0～15、15～30、30～45、45～60分钟的尿，对各部分测定尿中浓度)进行。采血在采尿时间的中间进行。清除率值图示在各部分的中间点。
肾清除率＝采集时间时的尿中药物回收量÷在中间点的血浆中药物浓度
菊糖浓度的测定方法按照地氏-玻氏法(2.Dishe and E.Borenfreund，J.Biol.Chem.， 192，583-587(1951))进行，对氨基马尿酸浓度的测定方法按照马氏法(E.K.Marshall，J.Biol，Chem.， 122，263-273(1937))进行。
比肾小球滤过速度的结果示于图2，比肾血浆流量的结果示于图3。两图纵轴都表示从菊糖和对氨基马尿酸的点滴静脉注入开始至唾液酸或生理盐水的静脉注射止的30分钟时间得到的肾小球滤过速度和肾血浆流量的比较。
如图2、图3所示，在不投给唾液酸的对照区中，内毒素给药后，比肾小球滤过速度和比肾血浆流量急速降低，在30分钟后，两者都降低至正常时的40％。与此相比，在唾液酸投给组中，无论在任何测定时间，都以5％的危险率有效地(在图3中以*表示)防止由内毒素投给引起的比肾小球滤过速度、比肾血浆流量两者的降低。而在唾液酸投给组中，内毒素投给后的比肾小球滤过速度、比肾血浆流量并不急剧降低而是缓慢降低，30分钟后，分别降低30％和20％。仅投给唾液酸(图中的-3分～0分)时，对比肾小球滤过速度和比肾血浆流量都不显示任何影响，所以唾液酸虽不是完全防止，但也是显著防止内毒素诱发的肾障碍。
上述各实施例(1)、(2)中使用的唾液酸是酸分解来自大肠杆菌的多聚乙酰神经氨酸并分离纯化的产物，使用纯度98.5％、类似物1％以下的产物。唾液酸2聚体、3聚体和唾液酸同样从来自大肠杆菌的多聚乙酰神经氨酸的酸分解液分离纯化，以钠盐形式使用。2聚体钠盐的纯度是99.5％，3聚体钠盐的纯度是98.3％。
(3)急性毒性试验
求出使用Wister系大鼠(雄)的静脉内给药时的LD50，唾液酸和唾液酸3聚体钠盐(pH7.0)一共是2000mg/kg异常。
工业实用性
本发明的以唾液酸及其聚合体作为有效成分的治疗药，对由内毒素诱发的休克死亡和器官机能不全的治疗效果高，而且安全性高，对内毒素休克、急性肝机能不全、急性肺机能不全、DIC等的治疗有效。并且本发明的治疗药不出现使用抗菌素时的耐药剂性菌，可发挥优良的治疗效果。

Claims (3)

1.唾液酸、其盐、其聚合体或聚合体的盐的应用，用于制备内毒素血症及由其诱发的多器官机能不全症的治疗药。
2.根据权利要求1的应用，其中所述唾液酸盐是选自钠盐、钾盐、钙盐和镁盐的盐。
3.根据权利要求1的应用，其中唾液酸聚合体的盐为钠盐。
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