WO1996037205A1 - Remede contre l'endotoxinemie et des defaillances d'organes multiples induites par celle-ci - Google Patents

Remede contre l'endotoxinemie et des defaillances d'organes multiples induites par celle-ci Download PDF

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WO1996037205A1
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sialic acid
salt
endotoxin
endotoxinemia
polymer
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PCT/JP1995/002541
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Michio Ohta
Takaaki Hasegawa
Masayuki Nadai
Yasuko Yoshida
Mitsuo Kawase
Tadahiko Inukai
Original Assignee
Ngk Insulators, Ltd.
Biseiken Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a remedy for endotoxemia and multi-organ dysfunction induced thereby.
  • Endotoxin is a lipopolysaccharide that constitutes the cell membrane of Gram-negative bacteria, and its physiological activities include fever, lowering blood pressure, lowering platelets, coagulation in blood vessels, increasing capillary permeability, and activating traps.
  • Various effects are known. For this reason, infection with Gram-negative bacteria causes sepsis, or abnormal growth of Gram-negative bacteria in the large intestine increases the endotoxin concentration in the blood, causing endotoxemia.
  • various disorders caused by endotoxinemia not only cause severe shock death but also develop into multiple organ dysfunction. Examples of multiple organ failure include cirrhosis, fulminant hepatitis, acute renal failure, lung failure, gastrointestinal bleeding,
  • antibiotics have been administered for the purpose of suppressing the growth of Gram-negative labor, which is a source of endotoxin.
  • high-dose administration of antibiotics causes drug-resistant bacteria such as MRSA to appear, making treatment more difficult, and endotoxin blood due to endotoxin release from gram-negative bacteria killed by antibiotics. Because of the exacerbation of the disease, the development of therapeutic agents other than antibiotics has been desired.
  • the present invention solves the above-mentioned conventional problems, and does not cause drug-resistant bacteria as in the case of using antibiotics, and exhibits excellent therapeutic effects against various gram-negative bacteria.
  • the purpose of the present invention is to provide a therapeutic agent for endotoxinemia and multi-organ dysfunction induced by the endotoxinemia, which is safe for the human body and can be treated continuously.
  • the present inventors have focused on diseases induced by the physiological activity of endotoxin and searched for a drug that reduces the expression of the physiological activity.
  • the present inventors have searched for a drug that can reduce endotoxin shock death, and as a result, have found that sialic acid and a polymer thereof can reduce endotoxin-induced shock death.
  • the present invention has been completed in this manner.
  • the first invention is directed to a remedy for endotoxemia and multi-organ insufficiency induced by the same comprising sialic acid or a salt thereof as an active ingredient. It is an abstract.
  • the second invention also provides a therapeutic agent for endotoxinemia and a multi-organ dysfunction induced thereby, which comprises a polymer of sialic acid or a salt thereof as an active ingredient.
  • dimer to trimer can be used as the polymer of sialic acid. Since up to 13-mers of sialic acid can be suitably produced, the upper limit is set to 13-mers.
  • the dimer to dimer sialic acid polymer and its salt can also be expected to have the same pharmacological effect as sialic acid and its salt.
  • sialic acid or a polymer salt thereof various pharmaceutically acceptable salts can be used, and as sialic acid monomer salts, sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt
  • a sodium salt is commonly used as the salt of the sialic acid polymer.
  • the sialic acid referred to in the present specification refers to “N-acetylneuraminic acid”.
  • the preparation of the present invention includes oral preparations such as tablets, capsules and powders, transdermal absorption preparations such as suppositories and vaginal preparations, and subcutaneous administration.
  • Oral preparations for intraperitoneal administration and intravenous administration.
  • Oral preparations are recommended for preventing disease, and injections are most preferable when urgency is required.
  • Oral preparations, percutaneous absorption preparations, and injection preparations can be prepared by ordinary preparation methods. Examples of preparations of oral preparations and injections are as follows.
  • Example of preparation of injection After dissolving 50 g of sialic acid or a polymer thereof in 100 ml of distilled water (Pipone Jin'-free), the pH is adjusted to 7 .
  • Example of preparation of oral preparation A 280 mg of sialic acid or a polymer thereof sieved through 60 mesh is packed into a No. 3 gelatin capsule to prepare a capsule.
  • the method of administration of the formulation of the present invention is better for patients with infectious diseases, especially when it is determined that they have been infected with Gram-negative bacteria, than when administration of endotoxinemia is confirmed. Higher effects can be obtained.
  • the dosage varies depending on the patient's age, gender, degree of disease, etc., but cannot be specified in general.However, as sodium salt of sialic acid or its polymer contained in the injection, it is 1-2000 per adult per day. O mg / Kg, preferably 10 to 500 mg / Kg, may be administered, and the number of administrations per day is suitably 1 to 6 times. Intravenous infusion is also an effective means.
  • Sialic acid is a substance that is contained abundantly in the terminal of sugar chains present on the surface layer of cells constituting the human body and in the terminal of sugar chains present in blood and body fluids. is there.
  • the sialic acid and its polymer used in the present invention use a chemically synthesized product, a sialic acid aldolase-cytosine monophosphate-N-acetylneuraminic acid (CMP-NANA) synthase and a CMP-NANA transferase.
  • CMP-NANA sialic acid aldolase-cytosine monophosphate-N-acetylneuraminic acid
  • CMP-NANA transferase Any of an enzymatically synthesized product or a hydrolyzed product of coguchimic acid obtained by acidolysis of colominic acid may be used, but is not limited thereto.
  • the therapeutic agent according to the present invention makes it possible to effectively treat endotoxemia and the multi-organ dysfunction induced thereby.
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of sialic acid on endotoxin shock in SMA-based horses.
  • FIG. 2 is a graph showing a change in the specific glomerular filtration rate (the glomerular filtration rate at a predetermined time before the administration of physiological saline or sialic acid).
  • FIG. 3 is a graph showing a change in specific renal plasma flow rate (renal plasma flow rate at a predetermined time point Z renal plasma flow rate before administration of saline or sialic acid).
  • a saline solution of endotoxin (1 OmgZm 1) was intraperitoneally administered to mice at a rate of 0.1 ml Zmg (dose: 100 mgZK g). The number of surviving mice after 24 hours Observations The results are shown in Fig. 1. As shown in Fig. 1, 1 In the group without administration of sialic acid and its polymer, only 5 out of 16 (survival rate: 31.3) can survive 2 In the sialic acid 10 mg / Kg and 10 OmgZKg groups, 4 out of 8 animals (survival rate: 50%) and 7 animals (survival rate: 87: 5%) were observed, respectively.
  • Sialic acid and its polymer were found to have an effect of reducing endotoxin shock, indicating that sialic acid and its polymer were We anticipated that some therapeutic effect would be observed in multiple organ dysfunction induced by the disease, and we used an experimental system of endotoxin-induced renal injury, a typical disease, to see the effect.
  • the solution was administered intravenously (dose: 0.25 mg ZKg), blood and urine were collected for 90 minutes, and the concentrations of inulin and paraaminohippuric acid were measured, and renal clearance was calculated according to the following formula.
  • the urine collection should be performed at intervals of 15 minutes after administration of sialic acid or physiological saline (Fig. 2 shows 15 to 0; 0 to 15; 15 to 30; Collect urine for 30 to 45 min; 45 to 60 min, measure urinary concentration for each fraction), and collect blood in the middle of urine collection time. Clearance value is shown at the midpoint of each fraction. I do.
  • Kidney clearance urine drug recovery at collection time ⁇ plasma drug concentration at mid-point
  • the inulin concentration is measured by the method of Dish & Boren Freund (Z. Dishe and E. Borenfreund, J. Biol. Chem., 1 9 2, 5 8 3-5 8 7 (1 95 1)), the method for measuring the concentration of paraaminohippuric acid was Marshall's method (EK Marshall, J. Biol. Chem., 122, 26 63-2 7 3 (1933)).
  • Fig. 2 shows the results of the glomerular filtration rate
  • Fig. 3 shows the results of the specific renal plasma flow rate.
  • the vertical axis shows the glomerular filtration rate and the ratio to renal plasma flow obtained during 30 minutes from the infusion of inulin and para-aminohippuric acid to the intravenous infusion of sialic acid or physiological saline. .
  • the glomerular filtration rate and the specific renal plasma flow rapidly decreased after the administration of endotoxin. It has dropped to 0%.
  • the sialic acid administration group At the measurement time of, the decrease of both the glomerular filtration rate and the specific renal plasma flow rate due to the administration of endotoxin was significantly protected (indicated by * in FIG. 3) with a 5% risk factor.
  • the sialic acid-administered group the glomerular filtration rate and specific renal plasma flow rate after endotoxin administration decreased gradually without a sharp decrease, and decreased 30% and 20% after 30 minutes, respectively. Stayed.
  • Sialic acid administration alone did not show any effect on the glomerular filtration rate or the specific renal plasma flow rate, indicating that sialic acid completely inhibited endotoxin-induced renal damage. Not significantly but defending.
  • sialic acid used in each of Examples (1) and (2) described above was obtained by acid-decomposing colominic acid derived from Escherichia coli, and was separated and purified. The purity was 98.5% and the analog was 1% or less. Was used. Sialic acid dimer and trimer were separated and purified from the acid-decomposed solution of colominic acid derived from Escherichia coli as in the case of sialic acid, and used in the form of sodium salt. The purity was 99.5% for dimer sodium salt and 98.3% for trimer sodium salt.
  • the therapeutic agent containing sialic acid and a polymer thereof as an active ingredient of the present invention has a high therapeutic effect on endotoxin-induced shock death and organ dysfunction and is highly safe. It is effective for treatment of acute liver failure, acute lung failure, DIC, etc. Moreover, the therapeutic agent of the present invention can exhibit an excellent therapeutic effect without causing drug-resistant bacteria as in the case of using an antibiotic.

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Description

明 細 書 ェンドトキシン血症及びそれによつて誘発される多臓器不全症の治療薬 技術分野
本発明は、 ェンドトキシン血症及びそれによつて誘発される多臓器不全症の治 療薬に関するものである。
背景技術
エンドトキシンはグラム陰性菌の細胞膜を構成するリポポリサッカライ ドであ り、 その生理活性としては発熱、 血圧低下、 血小板減少、 血管内凝固、 毛細血管 の透過性亢進、 捕体の活性化等の種々な作用が知られている。 このため、 グラム 陰性菌に感染して敗血症になつたり、 大腸内のグラム陰性菌が異常増殖したりす ると血液中のエンドトキシン濃度が高まり、 エンドトキシン血症が発症する。 ェ ンドドキシン血症に起因する様々な障害としては、 重篤なショック死を引き起こ すことの他に、 多臓器不全症へと発展していく こともよく知られている。 多臓器 不全症の例としては、 肝硬変症、 劇症肝炎、 急性腎不全、 肺不全、 消化管出血、
D I C (汎発生血管内凝固症群） などを挙げることができる。
従来、 エンドトキシン血症を防ぐ手段としては、 エンドトキシンの発生源であ るグラム陰性勤の増殖を抑える目的から抗生物質が投与されてきた。 しかし、 抗 生物質の多量投与は M R S Aに代表されるような薬剤耐性菌を現出させ、 治療を さらに困難にさせること、 及び抗生物質によって死滅したグラム陰性菌からのェ ンドトキシン放出によるェンドトキシン血症の亢進が生じることから、 抗生物質 以外の治療薬の開発が望まれてきている。
この目的から、 ェンドトキシンあるいはェンドトキシンの構成成分であるリピ ド Aに対する抗体が開発されてきているが、 この方法はグラム陰性菌の種類によ つて中和される効果がまちまちであるため、 治療効果にもばらつきがあるという 欠点を有している。 更に、 抗体という異種蛋白質を血中に投与することによって 、 エンドトキシン抗体に対する抗体ができるため、 継続的な治療を行うとアレル ギー、 ショック等の副作用が生じる欠点をも有する。 発明の開示
本発明は上記した従来の問題点を解決して、 抗生物質を使用した場合のような 薬剤耐性菌を出現させることがなく、 また各種のグラム陰性菌に対して優れた治 療効果を発揮することができ、 しかも人体に対する安全性が高く継続的な治療も 可能なェンドトキシン血症及びそれによつて誘発される多臓器不全症の治療薬を 提供するためになされたものである。
上記の課題を解決するために、 本発明者等はェンドトキシンの生理活性によつ て誘発される疾病に着目し、 その生理活性の発現を低減させる薬剤を探索した。 そして本発明者等は、 エンドトキシンショック死を軽減できる薬剤を探索した結 果、 シアル酸及びその重合体がェンドトキシン投与によるショック死を軽減でき ることを発見した。
本発明はこのようにして完成されたもので、 第 1の発明は、 シアル酸またはそ の塩を有効成分とするェンドトキシン血症及びそれによつて誘発される多臓器不 全症の治療薬を要旨とするものである。 また第 2の発明は、 シアル酸の重合体ま たはその塩を有効成分とするェンドトキシン血症及びそれによつて誘発される多 臓器不全症の治療薬を要旨とするものである。 ここでシアル酸の重合体としては 、 2量体〜 1 3量体を使用することができる。 シアル酸の 1 3量体までが好適に 製造可能なため、 上限を 1 3量体とした。 2〜 1 3量体のシアル酸重合体及びそ の塩も、 シアル酸及びその塩と同様の薬理効果が期待できる。 なおシアル酸また はその重合体の塩としては、 薬学的に許容され各種の塩を使用することができる 力、 シアル酸単量体の塩としてはナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 マ グネシゥム塩が、 またシアル酸重合体の塩としてはナトリゥム塩が普通に用いら れる。 なお、 本明細書にいうシアル酸は、 『N—ァセチルノイラミ ン酸』 をさす 本発明の製剤は、 錠剤、 カプセル剤及び散剤等の経口剤、 坐薬及び膣剤等の経 皮吸収剤、 皮下投与、 腹腔内投与及び静脈内投与の注射剤が挙げられる。 疾病の 予防を講じる場合は経口剤が、 緊急性を必要とする場合は注射剤が最も好ましい 経口剤、 経皮吸収剤及び注射剤の調剤は通常の製剤方法で行うことができるが 、 経口剤及び注射剤の調剤例を挙げれば次の通りである。
1 ) 注射剤の調剤例： シアル酸またはその重合体 5 0 gを 1 0 0 0 m 1の蒸留水 (パイ口ジヱン ' フリー） に溶解した後、 カセイソ一ダ溶液を使用して p H 7 .
0に調整し、 常法により濾過、 滅菌し、 次いで 2 0 m 1 アンプルに無菌的に封入 して注射剤とする。
2 ) 経口剤の調剤例： シアル酸またはその重合体の 6 0メッシュ篩過物 2 8 0 m gを 3号ゼラチンカプセルに詰めてカプセル剤とする。
本発明製剤の投与方法は、 感染症にかかった患者、 特にグラム陰性菌に感染し たことが判明した時点で投与を開始した方が、 ェンドトキシン血症の確認後にお ける投与開始に比べてより高い効果が得られる。 投与量は、 患者の年齢、 性別、 疾患の程度等により変わるので、 ー慨に規定できないが、 注射剤に含まれるシァ ル酸またはその重合体のナトリゥム塩として、 大人 1 日当たり 1〜 2 0 0 O m g /K g、 好ましくは 1 0 ~ 5 0 0 m g / K gを投与すればよく、 1 日の投与回数 は 1〜 6回が適当であり、 点滴静注投与も有効な手段である。
シアル酸は人体を構成する細胞の表層に存在する糖鎖の末端及び血液、 体液に 存在する糖鎖末端に多く含まれている物質であることから、 人体には悪影響の極 めて少ない薬剤である。
本発明で使用されるシアル酸及びその重合体は、 化学合成品、 シアル酸アルド ラーゼゃシ トシンモノホスフェー ト一 N—ァセチルノイラミ ン酸 （C M P— N A N A ) 合成酵素及び C M P— N A N A転移酵素を使用する酵素的合成品及びコロ ミン酸を酸分解して得るコ口ミ ン酸の加水分解品のいずれでもよく、 それらに限 定されるもではない。
本発明に係る治療薬によって、 エンドトキシン血症及びそれによつて誘発され 多臓器不全症を有効に治療することが可能となる。
図面の簡単な説明
図 1は、 S M A系マウマにおけるェンドトキシンショックに対するシアル酸の 効果を示すグラフである。
図 2は比糸球体ろ過速度 （所定時点での糸球体ろ過速度 生理食塩水又はシァ ル酸投与前の糸球体ろ過速度） の変化を示すグラフである。 図 3は、 比腎血漿流量 （所定時点での腎血漿流量 Z生理食塩水又はシアル酸投 与前の腎血漿流量） の変化を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
以下に本発明を実施例によって更に詳細に説明する。
(1)ェンドトキシンショックに対すシアル酸の軽減効果
エン ドトキシン感受性マウス SM A系の雄 （2 0~30 gを使用し、 ①対照群 1 6匹、 ②シアル酸投与群各 8匹及び③シアル酸重合体投与群各 6匹について試 験した。 ①対照群はェンドトキシン投与 30分前に生理食塩水 0. 1 m 1ノ 1 0 gを腹腔内投与した。 ②シアル酸投与群はシアル酸 1 0 Omgを生理食塩水 1 0 m 1に溶解した溶液及びその 1 0倍希釈液をマウスに 0. 1 m 1 Z 1 0 gの割合 で （投与量： 1 0 Omg/Kg、 1 0 mg/K g) を、 そして③シアル酸重合体 投与群は 2量体、 3量体それぞれ 1 0 Omgを 1 Om lの生理食塩水に溶解して た溶液をマウスに 0. 1 m 1 1 0 gの割合で （投与量： 1 00 mgZK g) を 予め腹腔内投与した。 3 0分後、 ェンドトキシンの生理食塩水溶液 （1 OmgZ m 1 ) をマウスに 0. 1 m l Zm gの割合で （投与量： 1 00 mgZK g) 腹腔 内投与し、 24時間後のマウスの生存匹数を観察した。 その結果を図 1に示す。 図 1に示したように、 ①シアル酸及びその重合体の無投与群では、 1 6匹中 5 匹 （生存率： 3 1. 3 ) しか生存できないのに比べ、 ②シアル酸 1 0 mg/K g及び 1 0 OmgZKg投与群ではそれぞれ 8匹中 4匹 （生存率： 50%) 及び 7匹 （生存率： 87 : 5%) の生存が認められ、 ③シアル酸重合体の 2量体、 3 量体 1 0 OmgZKgの投与群においてもそれぞれ 6匹中 5匹 （生存率： 83. 3 %) の生存が認められた。 1 0 OmgZK gのシアル酸及びその重合体投与群 においてはそれぞれ 1 %以下 （図 1に * *で表示） 及び 5 %以下 （図 1に *で表 示） の危険率で有意性があった。 このことは、 シアル酸及びその重合体がエンド トキシンによって引き起こされる様々な生理作用によって死に至らしめる過程の どこかを抑制していること示すものである。
シアル酸及びその重合体がェンドトキシンショックを軽減する作用を有してい ることが明らかになったことから、 シアル酸及びその重合体がェンドトキシン血 症によって誘発される多臓器不全症にも何らかの治療効果が認められることを予 想し、 その代表的な疾病であるェンドトキシン誘発腎障害の実験系を採用してそ の効果を見た。
(2)ェンドトキシン誘発腎障害に対する効果
前もって、 頸動脈並びに膀胱にカニュレ一シヨンを施したウィスター系ラッ ト (8~9週令、 1 0匹にィヌリン （5mgZm 1 ) 及びパラアミノ馬尿酸 （2. 5 mg/m 1 ) を含有する 4%マンニトール溶液を、 0. 1 1 4 4 m 1 Zm i n の速度で点滴静注した。 その 3 0分後、 ラッ トにシアル酸投与群ではシアル酸の 生理食塩水溶解液 （5mg/m l ) を 0. 2m l Z 1 00 g (投与量： 1 0 m g /K ) の割合で、 対照群では生理食塩水の同量を急速静注した。 更に 3 0分後 にエン ドトキシンの生理食塩水溶解液を静注投与 （投与量： 0. 2 5mgZKg ) し、 9 0分間にわたって採血及び採尿を行い、 ィヌリン濃度及びパラアミノ馬 尿酸濃度を測定し、 下記の式に従って腎ク リアランスを算出した。 なお、 採尿は シアル酸または生理食塩水投与後 1 5分間隔 （図 2では一 1 5〜0 ； 0〜 1 5 ； 1 5 ~ 3 0 ； 3 0 ~ 4 5 ； 4 5〜6 0分間尿を集め、 各フラクションについて尿 中濃度を測定） で行い、 採血は採尿時間の中間で行った。 クリアランス値は、 各 フラクショ ンの中間点に図示する。
腎クリアランス =採取時間における尿中薬物回収量 ÷中間点における血漿中薬物濃度 ィヌリン濃度の測定方法はディ ッシュ&ボーレンフロインドの方法（Z. Dishe and E. Borenf reund, J. Biol. Chem. , 1 9 2, 5 8 3 - 5 8 7 ( 1 9 5 1 ) ) に、 パラアミノ馬尿酸濃度の測定方法はマーシャルの方法 （E. K. Marshall, J. Biol. Chem. , 1 2 2, 2 6 3 - 2 7 3 ( 1 9 3 7 ) ) に従って行った。
比糸球体ろ過速度の結果を図 2に、 比腎血漿流量の結果を図 3に示す。 両図と も縦軸は、 ィヌリン及びパラアミノ馬尿酸の点滴静注からシアル酸または生理食 塩水の静注までの 3 0分間に得られた糸球体ろ過速度及び腎血漿流量に対する比 を表している。
図 2、 図 3に示したように、 シアル酸を投与しない対照区ではエンドトキシン の投与後急速に比糸球体ろ過速度及び比腎血漿流量が低下し、 3 0分後には双方 とも正常時の 4 0 %にまで低下した。 これに比べ、 シアル酸の投与群ではいずれ の測定時間においても、 エンドトキシン投与による比糸球体ろ過速度、 比腎血漿 流量双方の低下を 5 %の危険率で有意 （図 3に *で表示） に防御した。 そして、 シアル酸投与群ではェンドトキシン投与後の比糸球体ろ過速度、 比腎血漿流量の 急激な低下を伴わず緩やかに低下し、 3 0分後にはそれぞれ 3 0 %及び 2 0 %の 低下にとどまった。 シアル酸投与のみ （図の— 3分〜 0分） では比糸球体ろ過速 度及び比腎血漿流量に何らの影響も示していないことから、 シアル酸はェンドト キシンに誘発される腎障害を完全にではないが顕著に防御している。
なお、 上記した各実施例 (1), (2)で用いたシアル酸は、 大腸菌由来のコロミ ン酸 を酸分解し、 分離精製したもので、 純度 9 8 . 5 %, 類縁体 1 %以下のものを使 用した。 シアル酸 2量体、 3量体は、 シアル酸と同様に大腸菌由来のコロミン酸 の酸分解液より分離精製し、 ナトリゥム塩の形で用いた。 純度は 2量体ナトリゥ ム塩 9 9 . 5 %, 3量体ナトリウム塩 9 8 . 3 %であった。
(3)急性毒性試験
Wi ster系ラッ ト （雄） を用いた静脈内投与における L D 5 0を求めたところ、 シアル酸及びシアル酸の 3量体のナトリウム塩 （p H 7 . 0 ) は共に 2 0 0 0 m g / K g異常であった。
産業上の利用可能性
本発明のシアル酸及びその重合体を有効成分とする治療薬は、 エンドトキシン によって誘発されるショック死及び臓器不全症に対して治療効果が高く、 かつ安 全性の高いものであり、 エンドトキシンショック、 急性肝不全、 急性肺不全、 D I C等の治療に対して有効である。 また本発明の治療薬は、 抗生物質を使用した 場合のような薬剤耐性菌を出現させることがなく、 優れた治療効果を発揮するこ とができる。

Claims

請 求 の 範 囲 . シアル酸またはその塩を有効成分とするェンドトキシン血症及びそれによつ て誘発される多臓器不全症の治療薬。
. 前記シアル酸塩がナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩及びマグネシゥ ム塩からなる群から選ばれた塩である請求項 1記載の治療薬。
. シアル酸の重合体またはその塩を有効成分とするェンドトキシン血症及びそ れによって誘発される多臓器不全症の治療薬。
. 前記シアル酸重合体塩がナトリウム塩である請求項 1記載の治療薬。
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