CN1160071C - 取代的2,4-咪唑烷二酮化合物用于制备止痛药的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了取代的2，4-咪唑烷二酮化合物作为止痛药的用途。

Description

取代的2，4-咪唑烷二酮化合物用于制备止痛药的用途
本发明涉及取代的2，4-咪唑烷二酮化合物用于生产治疗疼痛的药物制剂的用途。
疼痛是一种主观感觉经历，所述经历包含感觉成分和影响成分。疼痛病原学的生理因素包括对任何潜在影响组织密度的物理/化学刺激的接受，所述接受是通过所谓的伤害感受器、高阈值上行神经路径的特殊单或多模态伤害感受器的活化而进行的。当考虑到疼痛病原学的病理生理学方面时，感受伤害系统的所有这些成分可以改变：伤害感受器的接受、向脊柱位置的传递、知觉、意识和在脊椎上水平作用。不但传入系统的破坏会导致成形改变和慢性疾病的发展，而且知觉和突起的破坏及下行、控制、内在的缓解疼痛系统的破坏也会导致成形改变和慢性疾病的发展。在慢性或神经性疼痛中，可存在各种的现象，包括由于内源或外源的物质而使得伤害感受器敏化。在持续不断刺激或整个伤害感受器被破坏的情况下，脊柱位置上不但会发生二次敏化，而且会发生中枢敏化。特别是在慢性炎症性疾病(如类风湿性关节炎)下，这类现象是公知的。在伤害感受器附近通过红肿细胞分泌的炎症性组织激素和介质(组胺、血清素、前列腺素、白介素-1)可导致伤害感受器的敏化，降低刺激阈值并增加自发性活性，其中，不断刺激的持续性炎症最终在脊柱和脊柱上的位置导致适应性过程的发展。
由德国专利申请19540027.5可知，取代的2，4-咪唑烷二酮化合物及其免疫调节作用是已知的。现已惊奇地发现，这些化合物另外具有抗损害感受作用，这种抗损害作用无论如何都不能从已知的免疫调节和抗血管炎作用衍生而得。
因此，本发明提供了式I的取代的2，4-咪唑烷二酮化合物用于生产治疗疼痛的药物制剂的用途，
Figure C9811662800031
其中R1为C1-6烷基或C3-6环烷基，以及R2为C1-6烷基、苯基、-(CH2)1-3-苯基或-(CH2)1-4-COOR5，或者R1和R2一起为-(CH2)4-6-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或
R3为H、C1-5-烷基或-(CH2)1-4-COOR5，R4为选自下列各式的杂芳基，
R5为C1-3-烷基，R6为H、C1-4-烷基、苯基或苄基，R7为H、C1-4烷基或三氟甲基。
在优选的式I的取代的2，4-咪唑烷二酮化合物中，R1为C1-6烷基，R2为C1-6烷基、苯基或-(CH2)1-3-苯基，或者R1和R2一起为-(CH2)4-6-或
R3为H或C1-5-烷基；在特别优选的式I化合物中，R1为C1-4烷基，R2为C3-5烷基或苯基，或者R1和R2一起为-(CH2)5-或
Figure C9811662800044
R3为H或C1-4-烷基。特别优选使用其中R4为噻唑-2-基或吡嗪-2-基的式I的取代的2，4-咪唑烷二酮化合物。
至少一种式I的取代的2，4-咪唑烷二酮化合物可单独用作活性物质，或者与一种或多种能够产生止痛作用的其它活性物质结合使用。特别适用的其它活性物质选自至少一种下列成分：鸦片样物质、曲马多类物质和非鸦片样止痛药。鸦片样物质的实例包括吗啡、氢化吗啡酮、可待因、羟二氢可待因酮、双氢可待因、右旋丙氧吩、叔丁啡、左旋美沙酮、芬太尼、舒芬太尼，以及上述活性物质的可药用盐。曲马多物质包含曲马多[(1RS；2RS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇)]，曲马多N-氧化物，O-脱甲基曲马多，德国专利申请DE4426245、19525137.7、19609847.5和19710628.5中公开的曲马多衍生物，以及外消旋或对映体形式的上述曲马多物质的可药用盐。适宜的非鸦片样止痛药实例包括酸性非鸦片样羧酸和羧酸酯，如水杨酸酯、芳基乙酸和芳基丙酸，如乙酰基水杨酸、二氯苯胺苯乙酸、甲氧萘丙酸、苯酮苯丙酸和异丁苯丙酸；酸性非鸦片样杂环酮-烯醇酸，如oxicams(昔康类)和吡唑烷二酮类，如吡氧噻嗪和替诺西康；非酸性非鸦片样苯胺类和吡唑啉酮类，如扑热息痛和安乃近，以及非鸦片样吡啶基氨基甲酸酯，如氟吡汀和盐酸甲苯唑辛，如甲苯噁唑辛。
在根据本发明与其他止痛药结合使用式I的取代的2，4-咪唑烷二酮化合物的情况下，两种活性物质的比例一般为1∶0.01至1∶25。
不论疼痛是否是由炎症引起，本发明使用的物质均具有缓解疼痛的作用。进一步地，本发明所使用的物质的抗感受伤害作用与TNFα抑制无关。式I的取代的2，4-咪唑烷二酮化合物的抗感受伤害作用不能通过已知的抗感受伤害机理来解释，如μ-鸦片样受体激动机理、单胺能再摄取抑制机理，或通过与受体(如腺苷、α/β-肾上腺能受体、GABA、galanin、谷氨酸/NMDA、组胺、促生长素抑制素、速激肽、VIP或NPY)相互作用的机理，或通过与通道(钙、钾、MAO、NO合成酶、蛋白激酶或酶/第二信息系统)相互作用的机理。缓解疼痛作用可能是因为与内源NGF(神经生长因子)的相互作用。
式I的取代的2，4-咪唑烷二酮化合物优选地用于制备治疗慢性疼痛疾病的药物制剂。慢性疼痛疾病(即慢性炎症和慢性神经性疼痛疾病)可发生在例如风湿病、二次炎症性骨关节病、背痛、紧张性头痛、外伤、带状疱疹和三叉神经痛中。
止痛药可通过利用与赋形剂、填料、溶剂、稀料、着色剂和/或结合剂一起使用的本发明化合物制得。辅助物质的选择以及所使用的量取决于制得的止痛药的给药方式，所述给药方式包括经口、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、颊或局部给药。适合于经口给药的制剂是基质片剂、包衣片剂、多层片剂、口含片剂、糖衣片剂、胶囊、丸剂、滴剂、酏剂或糖浆形式的制剂；适合于非经胃肠道、局部或吸入给药的制剂包括溶液、悬浮液、易再配制的干性制剂和喷雾剂。适合于经皮给药的剂量形式的实例包括本发明化合物以储存于溶解形式、支承膜或敷裹的方式存在，任选地加入了皮肤渗透促进剂。利用口服或经皮给药制剂可获得本发明化合物的延迟释放。
一般地，每个剂量单位可含有5至500mg至少一种式I的取代的2，4-咪唑烷二酮化合物，优选10至200mg。
                         实施例
本发明可使用的物质的缓解疼痛作用是通过利用三种试验模型测定的。下列取代的2，4-咪唑烷二酮化合物是按照德国专利申请19540027.5描述的方法制得的：
5-乙基-5-苯基-3-吡嗪-2-基-2，4-咪唑烷二酮(化合物1)
5-乙基-5-苯基-3-噻唑-2-基-2，4-咪唑烷二酮(化合物2)
3-噻唑-2-基-1，3-二氮杂螺[4.5]-2，4-癸烷二酮(化合物3)
5-异丁基-5-甲基-3-噻唑-2-基-2，4-咪唑烷二酮(化合物4)
3-噻唑-2-基-1，3-二氮杂螺[4.4]-2，4-苯并壬烷二酮(化合物5)
1-丙基-3-噻唑-2-基-1，3-二氮杂螺[4.5]-2，4-癸烷二酮(化合物6)
5，5-二丙基-3-噻唑-2-基-2，4-咪唑烷二酮(化合物7)。
1.Randall-Selitto试验
为了利用Randall-Selitto试验(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.111，409(1957))测定体内抗感受伤害作用，通过在大鼠后爪中注入0.1ml 20％Baker氏酵母悬浮液而引起浮肿，所形成的浮肿在4小时后产生发音力学痛觉过敏。然后通过在大鼠炎症性后爪上利用打孔凿(凿头直径为0.2mm)施加逐渐增加的压力(0-450g/mm2)以产生疼痛，测定的值是大鼠产生发生反应时的压力。直至最大允许压力，动物不发出声音，此时的动物被认为具有完全的疼痛缓解。在进行Randall-Selitto测定之前5和30分钟，通过腹膜内给用试验物质，剂量为10ml/kg。试验结果作为MPE(最大可能效果)以％表示，按下式计算：
[给用试验物质后的测定值-给用试验物质前的测定值]/[最大值-给用试验物质前的测定值]×100。
通过线性回归计算ED50值，根据Litchfield & Wilcoxon的方法(药理学与实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.) 95，99(1949))计算置信区间。
                    表：在Randall-Selitto试验中的抗感受伤害作用
物质 剂量mg/kg          体内抗感受伤害作用
MPE(％) ED50(mg/kg)
载体(羧甲基纤维素水悬浮液) - -15.6±7.4
比较，乙酰基水杨酸 464  36.3±8.2
化合物1 100  10.2±2.9
化合物2  46.8(37.8-58.2)
化合物3  71.0(58.6-87.2)
化合物4 100  15.1±7.0
化合物5 100  35.0±16.7
化合物6  70.1(55.9-90.9)
化合物7  128.7(97.5-152.6)
载体(羧甲基纤维素水悬浮液)  2.3-19.8
化合物3 46.4  14.5±5.96
曲马多 2.15  13.5±3.45
化合物3和曲马多 46.4和2.15  47.9±8.77
吗啡 1.46  12.0±4.56
化合物3和吗啡 46.4和1.46  23.3±4.84
安乃近 21.5  5.1±3.86
化合物3和安乃近 46.4和  41.5±11.52
21.5
乙酰基水杨酸(ASA) 464  1.1±3.68
化合物3和ASA 46.4和464  43.0±8.28
扑热息痛 464  19.7±3.03
化合物3和扑热息痛 46.4和464  26.9±6.45
2.福尔马林试验
选择福尔马林试验(Pain4，161(1977)；Pain  30，103(1987))是为了测试慢性疼痛情况下的症状效力。在该试验中，在测定化合物3的效力时，一旦将福尔马林注入大鼠或小鼠的后爪中，就通过观察其行为的复杂情况记录动物的疼痛反应，利用计数系统进行定量。该试验不局限于检测脊柱奔逸反应(spinal flight reactions)或个体的，脊柱上控制反应，而代之以记录动物整个行为过程中的复杂变化。
对于大鼠中的化合物3，在第二慢性期，35.6mg/kg的ED50值为直接止痛作用而测定，33.3mg/kg的ED50值为止痛抑制而测定；对于小鼠中的化合物3，在第二慢性期，31.8mg/kg的ED50值为直接止痛作用而测定，32.8mg/kg的ED50值为止痛抑制而测定。
3.热板试验
为了试验在急性、非炎症性、热刺激情况下的作用，本发明测定了热板试验(药理学与实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.) 133，400(1944))中的脊柱/脊柱上感受伤害的反应时间。对于小鼠中的化合物3，大约为100mg/kg i.p.的ED50值是为直接抗热痛觉过敏作用而测定。

Claims (6)

1.式I的取代的2，4-咪唑烷二酮化合物用于制备治疗疼痛的药物组合物的用途，
Figure C9811662800021
其中R1为C1-6烷基，以及R2为C1-6烷基或苯基，或者R1和R2一起为-(CH2)4-6-或苯二甲基，R3为H或C1-5烷基，且R4为噻唑-2-基或吡嗪-2-基。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于，在使用的式I的取代的2，4-咪唑烷二酮化合物中，R1为C1-4烷基，R2为C3-5烷基或苯基，或者R1和R2一起为-(CH2)5-或苯二甲基，且R3为H或C1-4烷基。
3.根据权利要求1的用途，其特征在于，式I的取代的2，4-咪唑烷二酮化合物与选自鸦片样物质、曲马多类物质和非鸦片样止痛药其一的活性物质一起使用，其中所述非鸦片样止痛药选自酸性非鸦片样羧酸和羧酸酯；酸性非鸦片样杂环酮-烯醇酸类；非酸性非鸦片样苯胺类和吡唑啉酮类；以及非鸦片样吡啶基氨基甲酸酯和盐酸甲苯唑辛类。
4.根据权利要求3的用途，其特征在于，所述非鸦片样止痛药选自水杨酸酯、芳基乙酸、芳基丙酸、昔康类、吡唑烷二酮类、扑热息痛、安乃近、氟吡汀和甲苯噁唑辛。
5.根据权利要求4的用途，其特征在于，所述非鸦片样止痛药选自乙酰基水杨酸、二氯苯胺苯乙酸、甲氧萘丙酸、苯酮苯丙酸、异丁苯丙酸、吡氧噻嗪和替诺西康。
6.根据权利要求1的用途，其特征在于，式I的取代的2，4-咪唑烷二酮化合物被用于制备治疗慢性疼痛的药物组合物。
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