CN115998703A - 一种地榆组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有地榆亚微米混悬液的固体药物组合物，属于药物制剂领域。一种含有地榆亚微米混悬液的固体药物组合物，单位剂量的组合物中，由地榆5g，多库酯钠0.1‑1g，pH调节剂3‑3.5g，甘露醇46‑50g，微晶纤维素14g，预胶化淀粉10g，交联羧甲基纤维素钠14g，硬脂酸镁1g组成。提供了一种没食子酸含量高、生物利用度高的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种包含地榆亚微米混悬液和pH调节剂的固体药物组合物，属于制药技术领域。
背景技术
地榆是已载入《中华人民共和国药典》的常用中药材，为蔷薇科植物地榆（Sanguisorbaofficinalis L.）或长叶地榆（SanguisorbaofficinalisL.var. longifolia(Bert.) YU et Li）的干燥根及根茎或干燥根及根茎切片。其中的化学成分主要有地榆苷I、II（ziyu-glycoside I , II）、地榆皂苷A、B、E（sanguisorbin A, B, E）和没食子酸、鞣质等。具有益气养血，补肾化淤，凉血止血，解毒敛疮的作用。用于便血、痔血、血痢、崩漏、水火烫伤、痈肿疮毒。
目前，以地榆为单味主药的口服药物剂型有片剂、胶囊、口崩片、滴丸等，主治多种原因引起的白细胞减少症，也可用于再生障碍性贫血，血小板减少。地榆对机体造血机能的保护具有独特的作用，在放化疗前配合使用，或者在使用某些可能引起白细胞减少症的药物的同时配合使用，可有效预防白细胞减少症的发生，降低白细胞减少症发生率。
目前地榆现有的口服药物剂型均为药材经粉碎后直接制备成方制剂，因未经浸出提取过程，致使中药成方制剂中有效成分没食子酸含量较低，存在生物利用度低的问题，进而影响到药物的吸收和利用。专利CN1706409A通过超微粉碎，降低地榆粒径的方法，提高有效成分没食子酸的含量，但效果甚微。因没食子酸在碱性、中性以及高温条件下不稳定，采用传统工艺浸出提取，没食子酸容易发生降解，导致含量偏低。通过尝试发现，若水作为溶剂参与地榆口服固体制剂的制粒工艺，没食子酸的含量能够有所提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有地榆的颗粒组合物及其制备方法，通过采用地榆亚微米混悬液的制备工艺，能够使得组合物中有效成分没食子酸快速高效提取，并保持稳定，为临床提供了一种质量可靠的地榆固体组合物。
本发明的技术方案为：
一种含地榆亚微米混悬液的颗粒组合物，包括地榆亚微米混悬液和其他成分。
单位剂量的组合物中，其中地榆亚微米混悬液由地榆5-20g、多库酯钠0.1-1g，pH调节剂、羟丙甲纤维素和纯化水组成，pH调节剂由柠檬酸钠、磷酸氢二钠组成，其中地榆、多库酯钠以及pH调节剂的投料比在5:0.1:3.0-5:1:3.5范围，优选投料比为5:0.5:3.2。
其他成分由甘露醇10-80g，微晶纤维素10-30g，预胶化淀粉5-20g，交联羧甲基纤维素钠5-20g，硬脂酸镁0.5-1.5g组成。
其中pH调节剂在25℃以 2% w/w的浓度溶解或混悬于纯化水中，pH调节剂可以使地榆亚微米混悬液的pH控制在2至约4，优选pH控制在2至3。
一种含有地榆亚微米混悬液的颗粒组合物的制备方法，
1）将地榆细粉、多库酯钠、柠檬酸、磷酸氢二钠、羟丙甲纤维素和纯化水加入到研磨机中制备亚微米混悬液；
2）将上述混悬液通过流化床喷雾到甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉上，制备含地榆亚微米混悬液的干燥颗粒；
3）将交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁加入到上述颗粒中，采用料斗混合机混合均匀；
4）将上述总混颗粒灌装到胶囊壳。本发明具有以下优点：
本发明制备地榆和多库酯钠的水混悬液，并通过pH调节剂控制混悬液的pH约2至约3，使得效成分没食子酸得到高效快速提取的同时，能够稳定存在于混悬液中，进而制备成方制剂，有望提高地榆成方制剂的生物利用度。
具体实施方式如下：
研磨机型号：NETZSCH ®DELTAVITA 150
pH计：梅特勒SE20
激光粒度仪：Malvern Mastersizer 3000。
实施例1
制备方法包括以下步骤：
1）将处方量的地榆细粉、多库酯钠、柠檬酸、磷酸氢二钠、羟丙甲纤维素和纯化水加入到研磨机中，以0.6LPM流速，2400RPM转速，0.5mm的研磨介质制备亚微米混悬液，pH计（梅特勒SE20）测定亚微米混悬液的pH值为2.03，Malvern Mastersizer 3000激光粒度仪测得亚微米混悬液的平均粒度（D50）为9.37μm；
2）将上述亚微混悬液通过流化床喷雾到甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉上，制备含分散体的干燥颗粒；
3）将处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁加入到上述颗粒中，采用料斗混合机混合均匀；
4）将上述总混颗粒灌装到胶囊壳，制成1000粒。
实施例2
处方量参照上表，与实施例1不同的地方在于将处方量的地榆细粉、多库酯钠、柠檬酸、磷酸氢二钠、羟丙甲纤维素和纯化水加入到研磨机中，以0.6LPM流速，2500RPM转速，0.5mm的研磨介质制备亚微米混悬液，Malvern Mastersizer 3000激光粒度仪测得亚微米混悬液的平均粒度（D50）为6.58μm；通过加入柠檬酸和磷酸氢二钠共同调节亚微米混悬液的pH为2.25，其他制备方法同实施例1。
实施例3
处方量参照上表，与实施例1不同的地方在于将处方量的地榆细粉、多库酯钠、柠檬酸、磷酸氢二钠、羟丙甲纤维素和纯化水加入到研磨机中，以0.6LPM流速，2600RPM转速，0.5mm的研磨介质制备亚微米混悬液，Malvern Mastersizer 3000激光粒度仪测得亚微米混悬液的平均粒度（D50）为1.65μm，通过加入柠檬酸和磷酸氢二钠共同调节亚微米混悬液的pH为2.21，其他制备方法同实施例1。
实施例4
处方量参照上表，与实施例1不同的地方在于将处方量的地榆细粉、多库酯钠、柠檬酸、磷酸氢二钠、羟丙甲纤维素和纯化水加入到研磨机中，以0.6LPM流速，2600RPM转速，0.5mm的研磨介质制备亚微米混悬液，Malvern Mastersizer 3000激光粒度仪测得亚微米混悬液的平均粒度（D50）为1.82μm，通过加入柠檬酸和磷酸氢二钠共同调节亚微米混悬液的pH为3.07，其他制备方法同实施例1。
实施例5
处方量参照上表，与实施例1不同的地方在于将处方量的地榆细粉、多库酯钠、柠檬酸、磷酸氢二钠、羟丙甲纤维素和纯化水加入到研磨机中，以0.6LPM流速，2600RPM转速，0.5mm的研磨介质制备亚微米混悬液，Malvern Mastersizer 3000激光粒度仪测得亚微米混悬液的平均粒度（D50）为6.44μm，通过加入柠檬酸和磷酸氢二钠共同调节亚微米混悬液的pH为4.04，其他制备方法同实施例1。
对照例1
处方量参照上表，和实施例3不同的地方在于处方中没有加入多库酯钠，MalvernMastersizer 3000激光粒度仪测得亚微米混悬液的平均粒度（D50）为16.82μm，通过加入柠檬酸和磷酸氢二钠共同调节亚微米混悬液的pH为2.20，制备方法同实施例3。
对照例2
处方量参照上表，和实施,3不同的地方在于在制备地榆亚微米混悬液过程中，通过加入柠檬酸和磷酸氢二钠共同调节亚微米混悬液的pH为4.63，Malvern Mastersizer3000激光粒度仪测得亚微米混悬液的平均粒度（D50）为2.08μm，制备方法同实施例3。
对照例3
处方量参照上表，和实施例不同的地方在于在制备地榆亚微米混悬液过程中，没有加入pH调节剂，测得亚微米混悬液的pH为6.06，Malvern Mastersizer 3000激光粒度仪测得亚微米混悬液的平均粒度（D50）为1.86μm，制备方法同实施例3。
对照例4
处方量参照上表，处方量和实施例3相同，不同的地方在于制备工艺不一样，制备工艺参照专利 CN 1706409A，包括以下步骤：
1）将处方量的地榆细粉200目经过超微粉碎处理，Malvern Mastersizer 3000激光粒度仪测得亚微米混悬液的平均粒度（D50）为1.86μm，；
2）将处方量的多库酯钠、羟丙甲纤维素、柠檬酸、磷酸氢二钠加入到纯化水中充分溶解，制备粘合剂；
3）将上述粘合剂通过流化床喷雾到地榆细粉、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉上，制备干燥颗粒；
4）将处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁加入到上述颗粒中，采用料斗混合机混合均匀；
5）将上述总混颗粒灌装到胶囊壳，制成1000粒。
对照例5 某品牌市售地榆升白胶囊。
试验例：采用高效液相色谱法（十八烷基硅烷键合硅胶柱，甲醇-乙腈-0.05mol/L磷酸溶液（5:6:89）为流动相，检测波长270nm）测定各实施例及对照例每粒胶囊中没食子酸的含量，试验结果见下表。
上述结果说明，通过制备地榆亚微米混悬液，且混悬液pH在约2.0-约3.0范围内所得的成方制剂中有效成分没食子酸含量显著提高，混悬剂中表面活性剂的加入能够使得没食子酸更加充分的提取。
对照例1和对照例3只是单纯的加入pH调节剂或者多库酯钠，最终的没食子酸的含量相比市售的含量没有得到显著提高，对照例4采用的是对比专利的制备工艺，该工艺在制备过程中并没有通过制备地榆亚微米混悬液，最终的没食子酸的含量也没有得到显著提高，而对照例2在制备过程虽然是通过备地榆亚微米混悬液并且也加入了pH调节剂，但是该pH的范围超过了保护的范围，导致了没食子酸降解不稳定导致其含量也没有显著的提高。通过实施例1-5的方法，可以使组合物中没食子酸含量相比市售至少增加了20%，有效地提高了地榆颗粒组合物的有效含量。
Claims (5)
1.一种含有地榆亚微米混悬液的固体药物组合物，其特征在于每1000粒中，由地榆5g，多库酯钠0.1-1g，pH调节剂3-3.5g，羟丙甲纤维素3-6g，甘露醇46-50g，微晶纤维素14g，预胶化淀粉10g，交联羧甲基纤维素钠14g，硬脂酸镁1g组成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于单位剂量的组合物中，由地榆5g，多库酯钠0.5g，pH调节剂3.5g，羟丙甲纤维素4.5g，甘露醇48g，微晶纤维素14g，预胶化淀粉10g，交联羧甲基纤维素钠14g，硬脂酸镁1g组成。
3.根据权利要求1或2任一所述的药物组合物，其特征在于pH调节剂为柠檬酸和磷酸氢二钠。
4.制备权利要求1所述的固体组合物的方法，其特征在于：
1）将地榆细粉200目、多库酯钠、pH调节剂、羟丙甲纤维素和纯化水加入到研磨机中以0.6LPM流速，2400-2600RPM转速，0.5mm的研磨介质制备亚微米混悬液，其中地榆细粉、多库酯钠以及pH调节剂的投料比在5:0.1:3.0-5:1:3.5，亚微米混悬液的pH控制在2-4，亚微米混悬液的粒径小于10μm；
2）将上述混悬液通过流化床喷雾到甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉上，制备含地榆亚微米混悬液的干燥颗粒；
3）将交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁加入到上述颗粒中，采用料斗混合机混合均匀；
4）将上述总混颗粒灌装到胶囊壳。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于地榆、多库酯钠以及pH调节剂的投料比在5:1:3.5，亚微米混悬液的pH控制在2-3。
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