CN115992139A - 一种间充质干细胞衰老相关分子标志物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种间充质干细胞衰老相关分子标志物及其应用，所述的分子标志物为miR‑311。本发明通过对脐带血来源间充质干细胞、诱导性多能干细胞衍生间充质干细胞以及间充质干细胞衍生细胞外囊泡中进行的研究表明：miR‑311表达水平随间充质干细胞的衰老而增加。因此，miR‑311可作为间充质干细胞衰老的分子标志物，为体外检测间充质干细胞衰老提供理论基础，有助于开发监测和评估间充质干细胞状态/质量的新方法，应用于间充质干细胞规模化生产的质量监测，提升间充质干细胞质量和产量，推动间充质干细胞在再生医学和组织工程学领域中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及分子生物学、细胞生物学以及干细胞培养与应用领域，尤其涉及一种间充质干细胞衰老相关分子标志物及其应用。
背景技术
细胞衰老被看作是组织和生物衰老的细胞对应物，细胞生长出现不可逆的停滞状态、功能和行为改变。细胞衰老允许机体阻止受损细胞的增殖，是肿瘤病变的一个屏障。然而，经历了永久性增殖阻滞的细胞可能对整个个体有害，衰老细胞在衰老组织中存在并依赖于年龄的积累，这种积累会加速组织功能的衰退，促进年龄相关疾病的发生。
MicroRNAs(miRNAs)是一类约由22个核苷酸组成的特殊RNAs，影响靶向mRNA的翻译和稳定性来调控转录后的基因表达，被视为基因调控的重要贡献者。miRNAs是衰老相关基因表达的重要调控分子。细胞外囊泡(extracellular vesicles，EV)是细胞分化、衰老、转化等刺激所诱导产生的异质性囊泡，由脂质双层膜形成，包含蛋白质、核酸和脂质及其衍生物等物质。EV是细胞间通讯的重要参与者，EV也可反映释放细胞的病理状态，可作为多种病理的有前途的生物标志物。细胞因为外界干预和不同功能需求而产生不同种类的miRNA，封装在EV中的miRNAs受到各种应激刺激和微环境条件的严格调控。衰老细胞分泌的EV内容物与正常细胞不同，EV的miRNA可作为有前途的衰老相关分子标志物。
干细胞是再生医学的基础，间充质干细胞(Mesenchymal stem cells，MSC)是再生医学和组织工程领域的关键治疗工具之一。然而，在体内或体外培养过程中，MSC会随着供体年龄增长和疾病状况而功能退化，并逐渐失去干性。体外长期培养过程会诱发MSC复制性衰老，细胞形态由类似梭形趋于扁平，增殖能力降低，分化潜能下调，溶酶体密度增加，线粒体密度增加和膜电位发生改变。体外培养过程中出现MSC衰老退化现象，一定程度上制约了干细胞基础研究、产业化发展与临床应用。因此，研究和开发MSC衰老相关分子标志物，是目前推进MSC应用亟需解决的关键问题，其有助于开发监测和评估MSC状态/质量的新方法，提升MSC质量和产量。
因此，现有技术还有待改进。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种间充质干细胞衰老相关分子标志物及其应用，旨在通过开发一种间充质干细胞衰老相关分子标志物，解决目前检测或监测间充质干细胞在体外培养中的衰老时存在的问题。
本发明采用的技术方案如下：
一种间充质干细胞衰老相关分子标志物，其中，所述分子标志物为miR-311，所述miR-311的核苷酸序列如SEQ.ID NO 1所示。
一种间充质干细胞衰老相关分子标志物的应用，其中，所述应用为非诊断目的，将如上所述的分子标志物应用于检测间充质干细胞的衰老。
所述的应用，其中，所述间充质干细胞包括脐带血来源间充质干细胞以及诱导性多能干细胞衍生间充质干细胞。
所述的应用，其中，所述间充质干细胞的衰老指标包括细胞形态、细胞增殖能力、胞内溶酶体密度、胞内线粒体密度、干性相关基因的表达水平或细胞成骨分化潜能的改变中的至少一种。
所述的应用，其中，所述干性相关基因包括NANOG或SOX2。
一种间充质干细胞衰老检测试剂盒，其中，试剂盒包括如上所述的间充质干细胞衰老相关分子标志物。
所述的试剂盒，其中，试剂盒还包括miR-311检测引物和探针。
所述的试剂盒，其中，所述miR-311检测引物的核苷酸序列如SEQ.ID NO 2所示。
一种间充质干细胞衰老检测试剂盒的应用，其中，所述应用为非诊断目的，将如上任一所述的试剂盒应用于筛选间充质干细胞衰老相关药物分子。
有益效果：本发明提供了一种间充质干细胞衰老相关分子标志物及其应用，所述的分子标志物为miR-311。本发明通过对脐带血来源间充质干细胞、诱导性多能干细胞衍生间充质干细胞以及间充质干细胞衍生细胞外囊泡中进行的研究表明：miR-311表达水平随间充质干细胞的衰老而增加。因此，miR-311可作为间充质干细胞衰老的分子标志物，为体外检测间充质干细胞衰老提供理论基础，有助于开发监测和评估间充质干细胞状态/质量的新方法，应用于间充质干细胞规模化生产的质量监测，提升间充质干细胞质量和产量，推动间充质干细胞在再生医学和组织工程学领域中的应用。
附图说明
图1为本发明实施例提供的分子标志物miR-311的前体结构示意图。
图2为本发明实施例中健康人群和早老症患者来源的iMSC细胞外囊泡的小RNA测序分析结果。
图3为本发明实施例中健康人群和早老症患者来源的iMSC细胞形态示意图。
图4为本发明实施例中健康人群和早老症患者来源的iMSC细胞增殖能力对比示意图。
图5为本发明实施例中健康人群和早老症患者来源的iMSC胞内溶酶体密度变化的示意图。
图6为本发明实施例中健康人群和早老症患者来源的iMSC胞内线粒体密度变化的示意图。
图7为本发明实施例中健康人群和早老症患者来源的iMSC的干性基因Nanog和Sox2表达水平。
图8为本发明实施例中健康人群和早老症患者来源的iMSC的衰老相关基因p16INK4A和p21表达水平。
图9为本发明实施例中健康人群和早老症患者来源的iMSC的成骨分化结果的示意图。
图10为本发明实施例中健康人群和早老症患者来源的iMSC的细胞外囊泡中miR-311表达水平示意图。
图11为本发明实施例中诱导性多能干细胞来源和脐带血来源MSC的miR-311表达水平示意图。
具体实施方式
本发明提供一种间充质干细胞衰老相关分子标志物及其应用，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供一种间充质干细胞衰老相关分子标志物，所述分子标志物为miRNA，所述miRNA为miR-311。
所述miR-311的核苷酸序列如SEQ.ID NO 1所示：
SEQ.ID NO 1：GUGGGGUGUUAGGUCAUUC
本发明实施例中，首先提取间充质干细胞的RNA并进行small RNA-seq。通过TPM估计miRNA表达水平，采用基于负二项分布的DESeq2进行miRNA差异表达分析，校正后的P<0.05为显著差异表达的阈值。利用miREvo和mirdeep2软件预测新的miRNA，预测的新miRNA命名为miR-311，所述miR-311前体结构如图1所示。之后，本发明实施例分别在脐带血来源MSC、诱导性多能干细胞衍生MSC(iMSC)以及MSC衍生细胞外囊泡中进行实验，获得了一致的结果：miR-311表达水平随MSC衰老而增加。因此，miR-311可以作为MSC衰老生物标志物，为体外检测MSC衰老提供理论基础，助于MSC规模化生产的质量监测，推动MSC在再生医学和组织工程学领域中的应用。
本发明实施例还提供一种间充质干细胞衰老相关分子标志物的应用，所述应用为非诊断目的，将上述的分子标志物miR-311应用于检测间充质干细胞的衰老。
在一些实施方式中，所述间充质干细胞包括脐带血来源间充质干细胞以及诱导性多能干细胞衍生间充质干细胞。
具体的，将所述miR-311应用于检测人脐带血来源间充质干细胞和人诱导性多能干细胞衍生间充质干细胞的衰老，所述应用为非诊断目的。
在一些实施方式中，所述间充质干细胞的衰老指标包括细胞形态、细胞增殖能力、胞内溶酶体密度、胞内线粒体密度、线粒体膜电位、干性相关基因的表达水平或细胞成骨分化潜能的改变中的至少一种。
具体的，所述干性相关基因包括NANOG或SOX2。
本发明选择了若干间充质干细胞的衰老指标，通过指标的变化来确定间充质干细胞的衰老，并检测正常和衰老的间充质干细胞中miR-311的表达。例如细胞形态的改变，衰老间充质干细胞的面积增加、形态趋于扁平、细胞变长；细胞增殖能力的改变，MSC增殖能力随衰老程度加深而下调；胞内溶酶体密度的改变，MSC胞内溶酶体密度随衰老程度加深而上调；胞内线粒体密度的改变，MSC胞内线粒体密度随衰老程度加深而上调；干性相关基因Nanog和Sox2的表达水平显著下调；细胞成骨分化潜能的改变，MSC的成骨分化潜能随衰老程度加深而削减。本发明通过上述指标的改变中的至少一种来确定间充质干细胞的衰老。
在一些实施方式中，还可以通过检测衰老相关基因的表达水平来确定间充质干细胞的衰老。具体的，所述衰老相关基因包括p21以及p16INK4A。衰老的MSC中相关基因p16INK4A和p21表达显著下调。
本发明实施例还提供一种间充质干细胞衰老检测试剂盒，试剂盒包括如上所述的间充质干细胞衰老相关分子标志物miR-311。
在一些实施方式中，试剂盒还包括miR-311检测引物和探针。
具体的，所述miR-311检测引物的核苷酸序列如SEQ.ID NO 2所示：
SEQ.ID NO 2：GTGGGGTGTTAGGTCATTC
在一些实施方式中，所述miR-311检测引物为化学合成。可通过普通的合成公司进行相应的化学合成。
在另一些实施方式中，分子标志物miR-311还可应用于制备检测细胞衰老指标或细胞衰老的相关试剂。
本发明实施例还提供一种间充质干细胞衰老检测试剂盒的应用，所述应用为非诊断目的，将如上任一所述的试剂盒应用于筛选间充质干细胞衰老相关药物分子。
具体的，所述间充质干细胞衰老相关药物分子包括促进或者缓解干预间充质干细胞衰老的药物分子。
下面通过具体实施例对本发明一种间充质干细胞衰老相关分子标志物及其应用做进一步的解释说明：
实施例1iMSC来源细胞外囊泡的小RNA测序分析
1.样本收集、RNA提取和small RNA-seq
分别收集体外传代培养的诱导性多能干细胞衍生间充质干细胞(iMSC)的培养基上清，其中包含健康人群来源iMSC第6代和第13代细胞培养基上清，早老症患者来源iMSC(LMNA R527C突变)第6代和第13代细胞培养基上清，每组包含三个生物学重复样本。使用10000kda截留量的超滤管分别对培养基上清进行浓缩，随后使用SEC排阻柱分离提纯上清中的细胞外囊泡。使用exoReasy Kit分别提取细胞外囊泡的总RNA，利用Qubit测定RNA浓度，随后构建测序文库进行small RNA测序。
2.Small RNA-seq分析
miRNA表达水平通过TPM估计，采用基于负二项分布的DESeq2进行miRNA差异表达分析，校正后的P<0.05为显著差异表达的阈值。利用miREvo和mirdeep2软件预测新的miRNA。预测的新miRNA命名为miR-311，miR-311前体结构如图1所示。
小RNA测序分析结果表明，与第6代相比，miR-311在第13代健康人群和早老症病人来源iMSC衍生的细胞外囊泡中拷贝数上调，如图2所示。
实施例2iMSC衰老特征的检测
1.细胞形态
分别将适量的第6代和第13代iMSC(包含健康人群来源和早老症患者来源)接种到细胞培养板中过夜培养，培养1天后使用显微镜观察并拍摄细胞形态。结果如图3所示，与第6代相比，第13代iMSC面积增加、形态趋于扁平和细胞变长。
2.细胞增殖能力
分别将适量的第6代和第13代iMSC(包含健康人群来源和早老症患者来源)接种到细胞培养板中过夜培养，分别在培养1天和2天时使用WST-1试剂盒分析细胞增殖能力变化，使用酶标仪检测OD450，每组包含三个生物学重复孔。结果如图4所示，与第6代相比，第13代iMSC组的OD450数值下调，这一结果提示iMSC增殖能力随衰老程度加深而下调。
3.胞内溶酶体密度
分别将适量的第6代和第13代iMSC(包含健康人群来源和早老症患者来源)接种到细胞培养板中过夜培养，培养2天后使用溶酶体红色荧光探针对细胞进行溶酶体染色，使用荧光显微镜观察并拍摄染色情况。结果如图5所示，与第6代相比，第13代iMSC组红色荧光明显增强，这一结果提示iMSC胞内溶酶体密度随衰老程度加深而上调。
4.胞内线粒体密度
分别将适量的第6代和第13代iMSC(包含健康人群来源和早老症患者来源)接种到细胞培养板中过夜培养，培养2天后使用线粒体红色荧光探针对细胞进行线粒体染色，使用荧光显微镜观察并拍摄染色情况。结果如图6所示，与第6代相比，第13代iMSC组红色荧光明显增强，这一结果提示iMSC胞内线粒体密度随衰老程度加深而上调。
5.干性基因表达水平
收集第6代和第13代iMSC(包含健康人群来源和早老症患者来源)细胞样品，每组包含三个生物学重复样品。运用Trizol法分别提取iMSC的总RNA，测定RNA浓度后使用定量反转录试剂盒进行反转录获得cDNA模板，进行荧光定量PCR检测干性基因(Nanog和Sox2)表达变化。其中，Nanog上游引物序列如SEQ.ID NO 3所示：GATGCCTCACACGGAGACTG；Nanog下游引物序列如SEQ.ID NO 4所示：GCAGAAGTGGGTTGTTTGCC；Sox2上游引物序列如SEQ.ID NO 5所示：GACAGTTACGCGCACATGAA；Sox2下游引物序列如SEQ.ID NO6所示：TAGGTCTGCGAGCTGGTCAT；GAPDH基因可作为检测内参。
根据检测得到的CT值进行结果分析，结果如图7所示，与第6代相比，第13代iMSC的干性基因Nanog和Sox2表达显著下调。
6.衰老相关基因表达水平
收集第6代和第13代iMSC(包含健康人群来源和早老症患者来源)细胞样品，每组包含三个生物学重复样品。运用Trizol法分别提取iMSC的总RNA，测定RNA浓度后使用定量反转录试剂盒进行反转录获得cDNA模板，进行荧光定量PCR检测衰老相关基因(p16INK4A和p21)表达变化。其中，p16INK4A上游引物序列如SEQ.ID NO 7所示：AGGGGACAGCAGAGGAAG；p16INK4A下游引物序列为如SEQ.ID NO 8所示：GCGTTTGGAGTGGTAGAAATCTG；p21上游引物序列如SEQ.ID NO 9所示：GAGGCCGGGATGAGTTGGGAGGAG，p21下游引物序列如SEQ.ID NO 10所示：CAGCCGGCGTTTGGAGTGGTAGAA；GAPDH基因可作为检测内参。
根据检测得到的CT值进行结果分析，结果如图8所示，与第6代相比，第13代iMSC的衰老相关基因p16INK4A和p21表达显著下调。
7.细胞成骨分化诱导能力
将适量的第6代和第13代iMSC(包含健康人群来源和早老症患者来源)接种到细胞培养板中培养至融合，将MSC培养基切换成MSC成骨诱导分化培养基，每2天更换一次培养基直至持续分化14天，每组包含三个生物学重复样品。培养14天后使用MSC成骨分化染色试剂盒进行染色，使用显微镜观察并拍摄染色情况。结果如图9所示，与第6代相比，第13代iMSC组的染色强度降低，这一结果提示iMSC的成骨分化潜能随衰老程度加深而削减。
实施例3iMSC来源细胞外囊泡中miR-311含量随细胞衰老而增加
使用exoReasy Kit分别提取iMSC来源细胞外囊泡的总RNA，包含健康人群来源iMSC第6代和第13代细胞外囊泡的总RNA，早老症患者来源iMSC(LMNA R527C突变)第6代和第13代细胞外囊泡的总RNA，每组包含三个生物学重复样品。测定RNA浓度后使用Mir-XmiRNA First-Strand Synthesis Kit(Clontech)进行反转录获得cDNA模板，进行荧光定量PCR检测miR-311表达变化，其中，miR-311引物序列如SEQ.ID NO 2所示：GTGGGGTGTTAGGTCATTC，U6作为内参。
根据检测得到的CT值进行结果分析，结果如图10所示，与第6代相比，miR-311在第13代健康人群和早老症患者iMSC来源细胞外囊泡中的含量显著上调，这一结果提示iMSC细胞外囊泡的miR-311含量会随细胞衰老程度加深而增加。
实施例4MSC胞内miR-311表达随细胞衰老而增加
收集第6代和第13代MSC(包含脐带血来源和诱导性多能干细胞来源)细胞样品，每组包含三个生物学重复样品。运用Trizol法分别提取iMSC的总RNA，测定RNA浓度后使用Mir-X miRNA First-Strand Synthesis Kit(Clontech)进行反转录获得cDNA模板，进行荧光定量PCR检测miR-311表达变化。
根据检测得到的CT值进行结果分析，结果如图11所示，与第6代相比，miR-311在第13代MSC中的表达显著上调，这一结果提示miR-311表达会随MSC衰老程度加深而增加，可被视为MSC衰老分子标志物。
综上所述，本发明提供了一种间充质干细胞衰老相关分子标志物及其应用，所述的分子标志物为miR-311。本发明通过对脐带血来源间充质干细胞、诱导性多能干细胞衍生间充质干细胞以及间充质干细胞衍生细胞外囊泡中进行的研究表明：miR-311表达水平随间充质干细胞的衰老而增加。因此，miR-311可作为间充质干细胞衰老的分子标志物，为体外检测间充质干细胞衰老提供理论基础，有助于开发监测和评估间充质干细胞状态/质量的新方法，应用于间充质干细胞规模化生产的质量监测，提升间充质干细胞质量和产量，推动间充质干细胞在再生医学和组织工程学领域中的应用。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (9)
1.一种间充质干细胞衰老相关分子标志物，其特征在于，所述分子标志物为miR-311，所述miR-311的核苷酸序列如SEQ.ID NO 1所示。
2.一种间充质干细胞衰老相关分子标志物的应用，其特征在于，所述应用为非诊断目的，将如权利要求1所述的分子标志物应用于检测间充质干细胞的衰老。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述间充质干细胞包括脐带血来源间充质干细胞以及诱导性多能干细胞衍生间充质干细胞。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述间充质干细胞的衰老指标包括细胞形态、细胞增殖能力、胞内溶酶体密度、胞内线粒体密度、干性相关基因的表达水平或细胞成骨分化潜能的改变中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述干性相关基因包括NANOG或SOX2。
6.一种间充质干细胞衰老检测试剂盒，其特征在于，试剂盒包括如权利要求1所述的间充质干细胞衰老相关分子标志物。
7.根据权利要求6所述的试剂盒，其特征在于，试剂盒还包括miR-311检测引物和探针。
8.根据权利要求7所述的试剂盒，其特征在于，所述miR-311检测引物的核苷酸序列如SEQ.ID NO 2所示。
9.一种间充质干细胞衰老检测试剂盒的应用，其特征在于，所述应用为非诊断目的，将如权利要求6-8任一所述的试剂盒应用于筛选间充质干细胞衰老相关药物分子。
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|---|---|---|---|---|
| CN117771265A (zh) * | 2024-02-23 | 2024-03-29 | 山东大学 | 一种用于延缓间充质干细胞衰老的小分子rna及其应用 |
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2022
- 2022-10-31 CN CN202211347357.8A patent/CN115992139A/zh active Pending
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| CN117771265B (zh) * | 2024-02-23 | 2024-06-11 | 山东大学 | 一种用于延缓间充质干细胞衰老的小分子rna及其应用 |
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