CN115974733A - 一种具有抗肿瘤功效的新型烯胺基磺酰氟化合物的制备及应用 - Google Patents
一种具有抗肿瘤功效的新型烯胺基磺酰氟化合物的制备及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2‑氯‑2‑乙烯基‑1‑磺酰氟，烯胺基磺酰氟化合物及其制备方法。包括以下步骤：以2‑氯‑2‑乙烯基‑1‑磺酰氟为原料，与含不同官能团取代的芳香胺、脂肪胺混合，加入碱和溶剂，室温反应1‑12h，分离纯化，得到一系列新型烯胺基磺酰氟化合物。本发明制得的产物烯胺基磺酰氟化合物，是通过简单的加成、消除反应，在辅助碱的作用下，脱去一分子氯化氢得到的。有大量文献和研究表明，许多含烯胺结构或磺酰氟基团都存在着各种各样的生物活性，该类产物同时含有烯胺结构和磺酰氟基团，具有优异的生物活性。本发明提供的烯胺基磺酰氟化合物还具有官能团多样性强、数量多的特点，同时具有多个特殊基团，在芳环区又可引入诸多的取代基，在抗肿瘤活性测试中，该系列化合物表现出优异的性能，因此其在药物化学，有机合成等领域具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，涉及氯烯丙基磺酰氟化合物及烯胺基磺酰氟化合物的制备方法与抗肿瘤功效应用。
背景技术
2001年，诺贝尔化学奖得主Sharpless教授首次提出“点击化学”的概念，即运用高选择性的反应快速高效构建碳-杂原子键，大规模实现功能分子的组装。2014年，Sharpless教授进一步丰富了点击化学的范畴，提出新一代“硫氟交换”点击化学概念。“硫氟交换”是化学领域的一次重大革新，近些年，随着“硫氟交换”点击化学的蓬勃发展，磺酰氟化合物在越来越多的领域有着令人瞩目的应用：磺酰氟亲电体拥有良好的生物兼容性和蛋白反应活性，作为生物探针可以对生物体内丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、酪氨酸、半胱氨酸和组氨酸残基进行修饰，在化学生物学和分子药理学等领域有着重要的应用价值。另外，硫氟交换点击化学在聚合物材料领域也有两类鲜明的应用：第一，通过硫中心连接构建稳定的聚合物骨架；第二，由于磺酰氟基团的正交反应特性，可预先引入到聚合单体支链上，为聚合物提供后续修饰。烯胺化合物广泛存在于天然产物和药物中，很多烯胺化合物存在着良好的生物活性，被广泛应用于抗癌，抗病毒药物和杀虫剂中。
2-氯-2-乙烯基-1-磺酰氟是一种高效快速构建烯胺基磺酰氟化合物的硫氟交换试剂。烯胺基磺酰氟化合物作为乙烯基磺酰氟的衍生物，同时含有烯胺结构和磺酰氟基团。由于众多天然产物和药物分子中含有烯胺基或者烷基磺酰氟基团，这些化合物都有很高的生物活性，因此将二者结合在一起有望得到新的具有生物活性的化合物。同时，磺酰氟基团可以发生硫氟交换(SuFEx)、傅克反应、磺酰化反应等化学反应，可用于某些药物分子的修饰，在有机合成领域具有广泛的应用前景，但目前还没有此类化合物或制备方法的简单高效报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供了一系列新型烯胺基磺酰氟化合物及其制备方法与应用，该系列化合物具有官能团多样性强、数量多的特点，有望用于有机合成、药物化学等领域。同时，该制备方法原料易得、反应条件温和、反应选择性好(相同条件下，芳基上的氟、氯、溴、碘取代基均不参与此反应)、反应时间短、仪器设备要求低、操作简单，有望用于大规模合成多种烯胺基磺酰氟化合物。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
一种烯胺基磺酰氟化合物，其结构式为：
其中，式2所述R1、R2相同或不同，分别独立地选自取代或未取代的烷基、苯基、苄基、芳杂环。
一种烯胺基磺酰氟化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
以胺为原料，与氯烯丙基磺酰氟、碱和溶剂混合，于20～80℃反应1～12小时，分离纯化，得到烯胺基磺酰氟化合物。
按上述方案，所述胺具有以下结构式：
其中，式3的R1、R2相同或不同，分别独立地选自取代或未取代的烷基、苯基、苄基、芳杂环，与式2中的R1、R2相同。
按上述方案，所述碱为碳酸氢钠，碳酸铯，氢氧化钾，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，三正丙胺，三乙烯二胺，2-噻吩甲胺中的一种。
优选碱为碳酸铯。
按上述方案，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，1,1,2-三氯乙烷，乙腈，甲苯，1，4-二氧六环，四氢呋喃，水中的一种或几种的混合物。
优选溶剂为1，4-二氧六环。
按上述方案，所述胺、氯烯丙基磺酰氟和碱的摩尔比为1:(0.2～8):(0.5～1.5)。
优选的摩尔比为1:1:0.5。
按上述方案，所述胺在溶剂中的浓度为0.05～0.2Μ。
优选的浓度为0.2Μ(mol/L)。
按上述方案，所述反应条件为:20～80℃反应1～12h。
优选的反应条件为:25℃反应12h。
本发明还包括上述烯胺基磺酰氟化合物作为有机合成中间体的应用。
本发明还包括上述烯胺基磺酰氟化合物作为抗菌剂的应用。
相对于现有技术，有益效果如下：
1、本发明提供的烯胺基磺酰氟化合物具有官能团多样性强、数量多的特点，该系列新型化合物同时具有磺酰氟基团和烯胺结构，在芳环区又可引入各种取代基，在药物化学，有机合成方法学等领域具有广泛的应用前景。
2、本发明以氯烯丙基磺酰氟和胺为原料通过碱介导反应制备一系列烯胺基磺酰氟化合物，具有制备方法原料易得、反应条件温和、反应选择性好(相同条件下，芳基上的氟、氯、溴取代基均不参与此反应)、反应时间短、仪器设备要求低、操作简单的优点，有望用于大规模合成多种烯胺基磺酰氟化合物，应用于有机合成、药物化学等领域。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
一种烯胺基磺酰氟化合物的制备，其反应式如下：
向烘箱干燥的20mL反应管中加入N-甲基苯胺(1.0mmol)，氯烯丙基磺酰氟(1.0mmol)，1，4-二氧六环(5mL)搅拌均匀后，加入碳酸铯(0.5mmol)，将混合物在室温下搅拌12小时。TLC点板检测反应情况，反应完后，向反应液中加入水(10mL)，并用DCM(2×5mL)萃取产物，浓缩蒸干溶剂，通过硅胶色谱柱纯化产品(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1(v/v))，得到白色固体(E)-2-(甲基(苯基)氨基)丙烯-1-磺酰氟(219mg,96％yield)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),5.06(s,1H),3.26(s,3H),2.19(s,3H).19F NMR(471MHz,CDCl3)δ72.3(s,1F).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.6,144.6,130.3,128.5,127.0,85.7(d,J＝24.3Hz),41.6,17.8.HRMS-ESI(m/z)calcd.for[C10H9FNO4S]+([M+H]+):230.0646,found:230.0645.
实施例3
一种烯胺基磺酰氟化合物的制备，其反应式如下：
向烘箱干燥的20mL反应管中加入4-氟-N-甲基苯胺(1.0mmol)，氯烯丙基磺酰氟(1.0mmol)，1，4-二氧六环(5mL)搅拌均匀后，加入碳酸铯(0.5mmol)，将混合物在室温下搅拌12小时。TLC点板检测反应情况，反应完后，向反应液中加入水(10mL)，并用DCM(2×5mL)萃取产物，浓缩蒸干溶剂，通过硅胶色谱柱纯化产品(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1(v/v))，得到白色固体(E)-2-(3-氟苯基甲基)氨基丙烯-1-磺酰氟(212mg,86％yield)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.16–7.13(m,4H),5.05(s,1H),3.24(s,3H),2.18(s,3H).19F NMR(471MHz,CDCl3)δ72.2(s,1F),-112.1(p,J＝6.0Hz,1F).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.8(d,J＝49.3Hz),161.0,140.6(d,J＝3.5Hz),128.9(d,J＝8.7Hz),117.2(d,J＝23.1Hz),86.3(d,J＝24.4Hz),41.7,17.8.HRMS-ESI(m/z)calcd.for[C10H9FNO4S]+([M+H]+):248.0551,found:248.0545.
实施例4
一种烯胺基磺酰氟化合物的制备，其反应式如下：
向烘箱干燥的20mL反应管中加入N-甲基二苯并呋喃-3-胺(1.0mmol)，氯烯丙基磺酰氟(1.0mmol)，1，4-二氧六环(5mL)搅拌均匀后，加入碳酸铯(0.5mmol)，将混合物在室温下搅拌12小时。TLC点板检测反应情况，反应完后，向反应液中加入水(10mL)，并用DCM(2×5mL)萃取产物，浓缩蒸干溶剂，通过硅胶色谱柱纯化产品(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1(v/v))，得到白色固体(E)-2-(二苯并[b，d]呋喃-3-基(甲基)氨基)丙-1-烯-1-磺酰氟(293mg,92％yield)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.54–7.50(m,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(dd,J1＝8.5Hz,J2＝2.0Hz,1H),5.14(s,1H),3.34(s,3H),2.24(s,3H).19F NMR(471MHz,CDCl3)δ72.2(s,1F).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.6,157.2,156.5,143.3,128.2,124.6,123.5,123.3,121.9,121.8,121.1,112.1,110.8,86.5(d,J＝24.6Hz),42.0,18.0.HRMS-ESI(m/z)calcd.for[C10H9FNO4S]+([M+H]+):320.0751,found:320.0755.
实施例5
一种烯胺基磺酰氟化合物的制备，其反应式如下：
向烘箱干燥的20mL反应管中加入二正丙胺(1.0mmol)，氯烯丙基磺酰氟(1.0mmol)，1，4-二氧六环(5mL)搅拌均匀后，加入碳酸铯(0.5mmol)，将混合物在室温下搅拌12小时。TLC点板检测反应情况，反应完后，向反应液中加入水(10mL)，并用DCM(2×5mL)萃取产物，浓缩蒸干溶剂，通过硅胶色谱柱纯化产品(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1(v/v))，得到白色固体(E)-2-二丙氨基丙烯-1-磺酰氟(187mg,84％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.83(s,1H),3.18(t,J＝7.5Hz,4H),2.34(s,3H),1.66–1.59(m,4H),0.93(t,J＝7.5Hz,6H).19F NMR(471MHz,CDCl3)δ73.1(s,1F).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ161.5,82.0(d,J＝23.7Hz),52.9,16.2,12.7,11.3.HRMS-ESI(m/z)calcd.for[C10H9FNO4S]+([M+H]+):224.1115,found:224.1120.
采用本发明的方法合成烯胺基磺酰氟化合物，其典型结构及反应产率如下所示，所公开的烯胺基磺酰氟化合物分子结构式不作为对本发明保护范围的限制。
典型烯胺基磺酰氟化产物
该新型烯胺基磺酰氟化合物的生物活性研究。
研究该典型烯胺基化合物在不同人类癌细胞系中的体外抗增殖活性，并采用CCK-8法对其体外抗增殖活性和对不同的正常和多药耐药人类癌细胞株的细胞毒性进行了筛选。
该系列合成化合物对正常(MCF-10A)乳腺上皮细胞(细胞活力)和不同类型的人类癌细胞生长的抑制作用。
每个样品测试三次，每次实验重复三次
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一系列新型烯胺基磺酰氟化合物及其制备方法与应用，该系列化合物具有官能团多样性强、数量多的特点，有望用于有机合成、药物化学等领域。该制备方法原料易得、反应条件温和、反应选择性好(相同条件下，芳基上的氟、氯、溴、碘取代基均不参与此反应)、反应时间短、仪器设备要求低、操作简单，有望用于大规模合成多种烯胺基磺酰氟化合物。同时，该系列烯胺基化合物具有独特的抗肿瘤功效，有望用于治疗一系列人类疾病。
Claims (10)
1.一种烯胺基磺酰氟化合物，其结构式为：
2.按照权利要求1，所述R1、R2相同或不同，分别独立地选自取代或未取代的烷基、苯基、苄基、芳杂环。
3.按照权利要求1，所述的一种烯胺基磺酰氟化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
以胺为原料，与氯烯丙基磺酰氟、碱和溶剂混合，于20～80℃反应1～12小时，分离纯化，得到烯胺基磺酰氟化合物。
4.按照权利要求3所述的烯胺基磺酰氟化合物的制备方法，其特征在于所述胺具有以下结构式：
其中，式3的R1、R2相同或不同，分别独立地选自取代或未取代的烷基、苯基、苄基、芳杂环。
5.按照权利要求3所述的烯胺基磺酰氟化合物的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸氢钠，碳酸铯，氢氧化钾，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，三正丙胺，三乙烯二胺，2-噻吩甲胺中的一种。
6.按照权利要求3所述的烯胺基磺酰氟化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，1,1,2-三氯乙烷，乙腈，甲苯，1，4-二氧六环，四氢呋喃中的一种或几种的混合物。
7.按照权利要求3所述的烯胺基磺酰氟化合物的制备方法，其特征在于，所述胺、氯烯丙基磺酰氟和碱的摩尔比为1:2～8:0.5～1.5。
8.按照权利要求3所述的烯胺基磺酰氟化合物的制备方法，其特征在于，所述胺在溶剂中的浓度为0.05～0.2Μ。
9.按照权利要求3所述的烯胺基磺酰氟化合物的制备方法，其特征在于，所述反应条件为:20～80℃反应1～12h。
10.按照权利要求3所述的烯胺基磺酰氟化合物作为有机合成中间体的应用。
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