CN115942943A - 天然的抗菌和抗病毒的生物组合物、化合物、其获得方法及其用途 - Google Patents

天然的抗菌和抗病毒的生物组合物、化合物、其获得方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于医院和住宅中的天然的抗菌和抗病毒的生物组合物，尤其是包含源自蓖麻油提取物的蓖麻油酸、二乙醇胺和蜂胶的组合物，用于获得所述组合物的方法及其用途。本发明可以用来控制各种致病微生物，例如属于葡萄球菌属、假单胞菌属、肠杆菌属和芽孢杆菌属的细菌；以及医院环境的真菌(丝状和类酵母)和致植物病的真菌(草莓炭疽菌)。本产品可以喷涂在生物和非生物表面，并且随后可以使用无纺布来除去有机物质，包括微生物。本产品还可以通过浸泡随后快速漂洗被用来消毒医疗、牙科和医院物品。

Description

天然的抗菌和抗病毒的生物组合物、化合物、其获得方法及其用途
技术领域
本发明涉及用于医院和住宅区域中的天然的抗菌和抗病毒的生物组合物，尤其是包含来自蓖麻油提取物的蓖麻油酸、二乙醇胺和蜂胶的杀生物的化合物，用于获得所述化合物的方法及其用途。本发明可以用以控制各种致病微生物，例如属于葡萄球菌(Staphylococcus)属、假单胞菌(Pseudomonas)属、肠杆菌(Enterobacter)属和芽孢杆菌(Bacillus)属的细菌；以及医院环境的真菌(丝状和类酵母)和致植物病的真菌(草莓炭疽菌(Colletrotichum fragariae))。本产品可以喷涂在生物和非生物表面，并且随后可以使用无纺布来除去有机物质，包括微生物。本产品还可以通过浸泡随后快速漂洗用于医疗、牙科和医院物品的消毒。由于它的低毒性，它可以用来清洁手和前臂，并且可以用作消毒皂。
在近几十年里，已经越来越需要天然替代品来对抗致病微生物，其最小化损害或者具有低环境影响和低毒性。
在现有技术中，天然的清洁和消毒组合物含有已知的本地植物提取物。这样的组合物要求相当长的接触时间来提供有效的抗菌作用。此外，许多抗菌活性剂，除了是研磨剂，也要求数小时才能达到有效的抗菌作用。
杀生物组合物通常用来消毒和控制微生物生长，但是它们对广泛范围的孢子是无效的，并且它们的效果持续不够长。很少化学试剂或其组合物具有及时的杀孢子作用。
现有技术中的显著进步是提供在较低浓度和毒性下有增加的效能以及对较广谱的致病微生物有效的杀生物剂。
本发明披露了完全澄清的杀生物组合物，所述组合物为来自蓖麻油提取物的蓖麻油酸、二乙醇胺和蜂胶的联合结果，以便增强抗菌和抗病毒活性。联合的最终化合物得到具有胶体稳定性的完全澄清的溶液，因为蜂胶容易掺入蓖麻油酸和二乙醇胺的混合物(称为蓖麻油酸酰胺)，而不形成可以导致浑浊溶液的胶束。由于杀生物剂的洗涤剂性质，发生蜂胶的溶解形成澄清溶液，并且取决于用途可以在制剂中使用较大量的蜂胶。再则，以这种方式溶解的蜂胶摸起来是不粘的。
背景技术
当前，许多旨在用作合成的和天然的杀生物剂的产品是当前现有技术广泛所知的，它们中的大多数用来控制被认为是有害的有机体，所述产品例如除草剂、杀虫剂(pesticides)、杀虫剂(insecticides)和杀菌剂。杀生物剂还在其他很多领域中，在皮革产业中和油生产中用于水处理。
1961年6月，在由路易斯安那州立大学(Louisiana State University)呈现的文章中，其报道研究了在理想生长条件下蓖麻油酸和油酸的衍生物对各种种类的细菌、酵母菌和霉菌的抗微生物活性。蓖麻油酸和岩芹酸(异油酸的)的几种衍生物已经展示出相当的抗微生物活性；如该测试表明的，其对一些微生物的活性相当于已知的抗微生物剂山梨酸和10-十一烯酸的活性。
2008年5月，圣保罗州立大学(Universidade Estadual Paulista)的硕士学位论文目标在于测试使用从蓖麻油(蓖麻(Ricinus communis L.))的化学合成中获得的酯在发酵桶中污染细菌的控制。
2010年8月，圣保罗州立大学呈现的硕士研究聚焦于评估天然抗微生物剂和它们与传统抗生素的相互作用在卡莎萨
Figure BDA0003948972940000021
生产中控制细菌污染的效能。在处理中，棕色蜂胶提取物、绿色蜂胶、氨苄西林和相互作用(P/A)保持酵母细胞活力指数在高水平并且在90％以上，以及减少的细菌污染，对于对照处理观察到较低的比率。
科学文献中设想的研究甚至没有暗示将包含由本发明的成分蓖麻油酸、二乙醇胺和蜂胶组合的组合物的开发作为未来的考虑或者视角，以及这可以得到具有优越效果的杀生物剂。
PI0807634涉及包含二烷基酰胺类的杀生物组合物和它们作为溶剂或分散剂用于杀生物剂的用途。通过该文件解决的技术问题是杀生物剂的溶解和分散，防止在溶液中形成晶体，增加保质期和减少在杀生物剂的应用期间滤器和喷嘴的阻塞风险。
US专利9,783,435报道了通过应用包含蓖麻油和/或衍生物的具有杀死或抑制微生物增殖活性的杀生物剂组合物用于控制有机体的方法，其中所述组合物包含蓖麻油酸、蓖麻油和二乙醇胺。在另一方面，它呈现了用于控制病毒的方法，所述方法包括将包含病毒的培养基和包含40％至100％体积的蓖麻油酸和0％至60％体积的蓖麻油(castor oil)的杀生物剂组合物接触的步骤。该文件进一步披露了预防表面腐蚀和抑制硫酸盐的作用的方法，减少细菌和影响生物磨损的细菌，来控制微生物或藤壶，更优选地来控制在油井位点的BRS或者来控制船舶部件上的藤壶的生长。
此外，当前的清洁和消毒产品还是很腐蚀性的，损害使用了它们的表面。
在一些情况下，单独用杀生物剂处理是不足以控制污染的。然而，抗微生物剂的组合而不是单独使用可以在消毒和污染控制中呈现更好的结果。
已知现有技术中存在的产品是化学产品，具有高毒性、难生物降解性，导致化学化合物的残留，对环境和人类是有害的。
因此，如本发明中所呈现的，开发新技术和产品来对抗污染，将在用于家用、农业用途(清洁机器、清洁地板和表面、清洁动物)、医院用途(在清洁和消毒中)的清洁洗涤剂的生产中起很大帮助。
以这种方式，本发明的设计(来自蓖麻油提取物的蓖麻油酸、二乙醇胺和蜂胶的联合结果)是基于改进现存技术并带来解决达到高抗菌效能与协同活性问题的方案，这不是通过每个成分单独达到的。
蜂胶是由蜜蜂从植物来源制备的产品，所述植物来源例如芽和渗出液。蜂胶(propolis)这个词来自希腊，并且意思是保护，保卫和守护城市。蜜蜂采集由植物产生的次生代谢物所组成的含树脂的和/或含香脂的物质。次生代谢物是植物产生来保卫它们自己免于捕食者、病毒、细菌和真菌的物质。因此，如果蜜蜂使用这物质用于蜂胶的生产，那么它将被预期具有相同的防御性质。这个事实已经被近一百年的在世界不同地方用不同类型蜂胶的研究证明了，证实它对微生物、肿瘤和加强免疫系统的有效性(Marcucci,1995)。证明了蜂胶具有抗微生物活性，在与细菌、真菌和病毒的斗争中是有效的。有许多报告报道了它在革兰氏阳性菌和阴性菌中的杀菌能力(Miorin等人,2003；Veiga等人,2017)。巴西的蜂胶提取物被研究对抗脊髓灰质炎的脊髓灰质炎病毒1型(PV1)、流行性感冒(influenza)、HIV、H1N1、病毒性肝炎、疱疹病毒1型和2型、涉及登革热的病毒和动物起源的冠状病毒的病毒。(Urushisaki等人,2011；Takeshita等人,2013；Soroy等人,2014；Peng等人,2016；Yildirim等人,2016；Mounieb等人,2017；Governa等人,2019；Münstedt,2019)。
蓖麻油酸是从蓖麻豆籽(蓖麻，Ricinus communis L.)中提取的油的主要成分，在它的组成中除黄酮类和其他化合物之外还有脂肪酸(Upaisini等人,2003)。
通过偶联至质量检测器的气相色谱仪(GC-MS)分析蓖麻叶的精油，并且进行生物试验。鉴定到了五种油成分。研究了抗微生物活性，评估了它对十二种细菌和四种真菌的有效性，即：金黄色葡萄球菌1327(Staphylococcus aureus 1327)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、藤黄微球菌(Micrococcus luteus)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、金黄色葡萄球菌25923(Staphylococcus aureus 25923)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、蜡样芽胞杆菌(Bacillus cereus)、铜绿假单胞菌27853(Pseudomonas aeruginosa 27853)、肺炎克雷伯菌WHO24(Klebsiella pneumoniae WHO24)、大肠杆菌25922(Escherichia coli 25922)，以及真菌：灰葡萄孢霉(Botrytis cinerea)、茄病镰刀菌(Fusarium solani)、指状青霉(Penicillium digitatum)和黑曲霉(Aspergillus niger)。精油对所有测试的微生物显示强抗微生物活性，对枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌和阴沟肠杆菌有较大的敏感性。通过MTT试验检验了精油在海拉(HeLa)细胞系上的细胞毒性和细胞凋亡效果。该油的细胞毒性非常强，IC50值低于2.63mg/mL(Zarai等人,2002)。通常，以下活性被用于描述蓖麻油：包括抗糖尿病、抗菌和抗真菌、杀虫、抗氧化、抗炎、止痛、抗肿瘤、平喘(Rana等人,2012)通便(Cruz e Silva,2017)。
已经证明该油的杀虫和杀线虫性质(Jaramillo,2015；Sanaguano,2018)以及它在动物饲料中的用途(Furlan,2017；Percio等人,2019)。
发现仅使用蓖麻油和二乙醇胺的联合导致的化合物组合或者仅使用蜂胶，杀生物的效果没有所提议的本发明有效。
发现来自蓖麻油提取物的蓖麻油酸、二乙醇胺和蜂胶以某种重量/浓度比的组合当用来控制致植物病真菌(尤其是草莓炭疽菌，Colletrotichum fragariae)时产生协同效果，相比纯的蜂胶和单独的蓖麻油酸酯，添加蜂胶产生大于33％的抑制光环。也就是，相比每个成分的单独或分离的性质和性能，组合的成分得到改进的杀生物的性质，表明协同效果。
仍然指这个实施方案，在本发明中使用的蜂胶称为BRPX，富含异戊二烯化的化合物。
发明内容
本发明包含以液体和澄清形式排列的通过特定的获得方法获得的杀生物组合物，和基于定义比例的来自蓖麻油提取物的蓖麻油酸和蜂胶的通用组合物。
依据本发明的一个方面，其提供杀生物组合物，包含：
(a)1.4至5.0％重量的蓖麻油酸，所述蓖麻油酸选自脂肪酸；
(b)0.5至2.0％重量的二乙醇胺，所述二乙醇胺选自二醇胺；
(c)0.1至3％，选自异戊二烯化的化合物的蜂胶；
本发明的实例的实施方案——具有杀菌和抗病毒效果的组合物(表1)。
表1-在这个实例的实施方案中开发的化合物的成分
Figure BDA0003948972940000061
*无水乙醇的提取物。
本发明的本实施方案呈现以下技术特征，当以7％的蓖麻油酸酰胺(ricinolamine)与0.1％的蜂胶的比例时，除具有澄清和半透明的外观外还有从琥珀色至水白色范围的颜色。物理化学特征如表2所示。
表2-在以7％蓖麻油酸酰胺与0.1％蜂胶的比例的制剂中的化合物的物理化学特征。
Figure BDA0003948972940000062
显微镜外观：分散的抗原相液滴的尺寸小于10微米并且分散不佳。
医院感染是严重的公共健康问题，因为它影响到自从住院治疗时期发生的患者死亡率增加和援助费用增加。此外，进行了研究来鉴定三种消毒产品(70％异丙醇、本发明的生物化合物和次氯酸钠)中哪一个是减少在巴西米纳斯吉拉斯州(Minas Gerais,Brazil)南部的慈善医院的手术中心的表面微生物的计数最好的。研究时期为2019年进行的。选择的采集位点为手术桌、手术灯和支撑手推车，定位了由医疗团队使用的仪器位置。为了划定测试区域，使用无菌的25cm2样板(图1)。采集位点从左至右表征：手术桌、手术灯和支撑桌。样板是用聚合物生产的来标准化采样区域。
使用三种消毒产品(70％异丙醇、0.5％次氯酸钠和本发明的杀生物组合物)在相同表面的不同区域中的每个位点进行消毒前和消毒后采集。消毒剂被作为喷雾应用来覆盖划定的区域，等待5分钟，以单方向划过消毒纱布并使表面变干。对于每个消毒剂进行两次对医院的访问，以一式三份铺平板。使用无菌棉签采集，在划定区域中以30°的角度以三个方向划过它。将棉签杆的头储存在先前用位点编号和实验处理(消毒前或消毒后)识别的无菌管中。在有坚硬的可重复使用冰的泡沫聚苯乙烯盒中进行转运。使用的培养基(USP,2013)为用于异养细菌生长的脑心浸液琼脂(Brain Heart Infusion Agar，BHI)和用于霉菌和酵母菌生长的马铃薯葡萄糖琼脂(Potato Dextrose Agar，PDA)。对于微生物的分析，在表面铺平板和培养之前，每管接受9mL的无菌生理盐水溶液并且使用管震动器以最大速度按环形运动剧烈摇动30s(APHA,1998)。在用于霉菌和酵母菌分析的表面铺平板中，移液0.1mL的样品溶液至PDA琼脂表面，并且在先前用可燃酒精和在本生灯燃烧器中燃烧了的无菌Drigalski环的帮助下涂布。五分钟后，在28℃的细菌学的培养箱中培养该平板。对于异养细菌的培养，以倾倒平板技术，摇动(细胞混悬液)后移液1mL的生理盐水溶液至无菌Petri盘中，然后加入仍是液体然而先前冷却了的BHI琼脂，并且在36℃的细菌学的培养箱中培养。在计数菌落形成单位(Colony Forming Units，CFU)前，将该平板在培养箱中保存最少72小时。
使用有方差分析的R软件进行微生物的计数结果分析(P<0.05)。分别评估数据，但总是在两个不同的组之间，一组是对照(消毒前)而另一组是消毒后，以便验证处理与对照有显著差异。呈递变量给通过平均值和标准偏差表示的描述性分析。在描述性分析之后，进行T-Student(学生)检验来比较平均值和独立群体，比较对照组和样品(STEEL和TORRIE,1980)。
在定量分析中，本发明的主题杀生物的化合物显示最大的有效性(图2)。本产品显示作为抗细菌(表3)以及抗真菌(表4)的消毒剂的令人满意的有效性，因为它净化了存在于不同测试表面的大部分微生物，效能等于或大于另外两个产品(表5)。还应该考虑的事实是它源自蓖麻籽的特征，该特征满足绿色化学的一个原则(LEONARDO等人2003)。另外的重点是本发明的天然的生物性杀生物剂不损害表面并且具有短作用时间的事实。通过经典方法鉴定细菌并在改良的Rugai培养基上测试。属于肠杆菌属、假单胞菌属和葡萄球菌属的细菌脱颖而出。大部分真菌分离株为类酵母菌。观察到黑曲霉和黄曲霉的存在。70％乙醇和70％异丙醇是在巴西使用的主要的消毒剂，因为相比其他的消毒剂它们具有最低的价格。醇是能够消除存在的大部分微生物的杀菌剂，除了细菌孢子，其是革兰氏阳性菌的最耐药的状态。使用这个产品的其中一个不利因素是当在聚合物上应用时作为溶剂作用的风险，因为它代表损害设备的风险。另一种常见的清洁方法是使用基于氯的消毒剂。进行持续5至20分钟的消毒周期。风险在于基于氯的产品对金属表面是高度腐蚀的并且使聚合物变干的事实。
在(图2)中显示了在应用本发明的杀生物剂(左边)之后和没有应用本发明的杀生物剂(右边)的手术灯表面采集的细菌生长。注意BHI琼脂培养基表面的每个不透明的点代表一个CFU。
表3-在BHI培养基中使用本发明的杀生物剂的菌落定量
Figure BDA0003948972940000091
表4-在BDA培养基中使用本发明的杀生物剂的真菌菌落定量
Figure BDA0003948972940000101
表5-测试的不同消毒剂的效能
Figure BDA0003948972940000102
跟着相同字母的值没有显著性差异(p<0.05)。
发明详述
本发明提供了完全澄清的天然的杀生物组合物，所述组合物为来自蓖麻油提取物的蓖麻油酸、二乙醇胺和蜂胶的联合结果，以便增强抗菌和抗病毒活性。联合结果的化合物是完全澄清的，因为蜂胶容易掺入蓖麻油酸和二乙醇胺的混合物，而不形成可以导致浑浊溶液的微束。由于杀生物剂的洗涤剂性质，发生蜂胶的溶解形成澄清溶液，并且取决于用途可以在制剂中使用较大量的蜂胶。
组合物优选包含1.4至5.0％、更优选地2.0至4.0％重量的蓖麻油酸。将蓖麻油酸加入二乙醇胺。蓖麻油酸(A)与二乙醇胺(B)反应产生称为蓖麻油酸酰胺的酰胺(C)。在这个反应中，发生酰胺的形成和水的损失。
以下是蓖麻油酸和二乙醇胺的混合物的结构，以及形成的产物蓖麻油酸酰胺。
Figure BDA0003948972940000111
蓖麻油酸(A)和二乙醇胺(B)的化学反应形成称为蓖麻油酸酰胺的酰胺(C)。
蓖麻油酸优选选自商业批次。所述化合物包含1.4至5.0％、更优选地2.0至4.0％的蓖麻油酸。
二乙醇胺优选选自商业批次。所述化合物包含0.5至2.0％、更优选地1.0至1.5％的二乙醇胺。
本发明的另一个方面涉及用于获得有抗菌和抗病毒效果的酰胺化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)向有机械搅拌的反应器加入25％二乙醇胺(A)和75％蓖麻油酸(B)；
(b)混合两种成分(A)+(B)2小时，监测温度，因为它是放热反应；
(c)在温水中稀释粗产品，从40℃至60℃，直到它完全溶解。反应在受控的20℃的环境中在没有催化剂下进行，不超过60℃；
(d)最后的稀释在水中进行，得到50％溶液。
如果我们考虑等摩尔反应(1摩尔的蓖麻油酸与1摩尔的二乙醇胺反应形成1摩尔的酰胺和1摩尔的水)，那么我们具有：95％纯度的75％蓖麻油酸(RA)与25％二乙醇胺(DIET)反应。由于RA的分子量为298.46g/mol而DIET的分子量为105.14g/mol，修正RA的质量(不计算杂质)，那么我们具有：71.25g的RA，其是0.24摩尔，和25.0g的DIET，其是0.24摩尔。因此，化合物以等摩尔量反应来形成0.24摩尔的酰胺(C)加0.24摩尔的水。在表6中显示了我们具有的结果。
表6-蓖麻油酸酰胺形成反应的化学计量计算。
Figure BDA0003948972940000121
因此，蓖麻油酸与二乙醇胺反应(形成酰胺)的收率为95.5％。
1)蜂胶的化学特征：
本发明中使用的蜂胶被称为BRPX，富含异戊二烯化的化合物，如下描述：
Figure BDA0003948972940000122
Figure BDA0003948972940000131
BRPX蜂胶中发现的主要标志物，DHCA(阿特匹林C)占大多数。
以下是在本研究中使用的关于样品的质量参数：总的苯酚化合物：9.0至10.0％，总的黄酮类在2.5至3.5％之间，不溶的残留物在35.0至45.0％之间，乙醇可溶的固体在45.0至50.0％之间，湿度(在脱水上损失)在4.0至5.0％之间，并且蜡含量在9.0至10.0％之间。
在图3中，显示了由高效液相色谱仪(HPLC)分析的相同样品。
这些标志物的定量分析显示以下水平：对香豆酸(1)在1.5至2.0％之间；PHCA(2)在0.3至0.5％之间；阿特匹林C(3)在3.0至5.0之间；DPB(4)在0.3至5.0％之间。通过DPPH自由基脱色法(Veiga等人,2017)评估的抗氧化活性为在5.0至15.0μg/mL之间。
蜂胶在水中很难溶解，形成胶束并且使溶液浑浊。一些公司已经在市场上上市了基于蜂胶的产品，在标签上说明它们是水提取物。
因为蜂胶的主要特征是它是含树脂性物质，其生物活性化合物在水中基本上是不溶的，除了对香豆酸和咖啡酰奎宁酸，所以不会期待将会呈现澄清的溶液。由于主要生物活性化合物的非极性特征，这些与水接触形成胶束结构，如图4中所示。一种溶解蜂胶以形成澄清溶液的方法是向水加碱，例如氢氧化钠。
蜂胶中的酸(主要化合物)与碱反应形成盐和水，最终的溶液虽然是澄清的，但具有碱性特征，pH在8.0至9.0之间，不适合用于人类食用。
图4-圆形区域对应于在容器壁上形成的“乳”，表明蜂胶与水的不相容性。
蜂胶应该优选以组合物的0.1至3.0％、更优选地从0.2至1.0％重量存在。
本发明的主题杀生物的化合物可以用来开发各种用于家用、农业(清洁机器、地板、表面和动物)、医院(清洁和消毒)用途的清洁洗涤剂产品。实例包括以乳液、凝胶、喷雾、香波等形式呈现的产品。
通过快速作用本发明的化合物提供了抗菌和抗病毒的益处，因此其尤其适合用于掺入杀生物产品。
优选地，配制本发明的化合物以具有7.5至8.5的pH，优选地在8和8.3之间，在这当中蓖麻油酸、二乙醇胺和蜂胶的协同相互作用的有效性显示出是最大的。
杀生物的化合物还可以用来清洁和消毒局部区域，例如伤口，并且因此可以被配制作为凝胶或软膏。
具体实施方案
本发明的制剂
对照蓖麻油酸酰胺在10％(水溶液)：10g产品于100mL中(在量瓶中的最终体积，用水调节弯液面)。活性剂的量：9.55％。
对照蜂胶在3％(乙醇或DMSO溶液)：3g产品于100mL中(在量瓶中的最终体积，用乙醇或DMSO调节弯液面)。活性剂的量：对香豆酸(1)从0.045至0.06％(450至600μg/mL)；3-异戊二烯基-4-羟基肉桂酸(2)从0.009至0.015％(90至150μg/mL)；3,5-二异戊二烯基-4-羟基肉桂酸(3)从0.09至0.15％(900至1500μg/mL)；2,2-二甲基-8-异戊二烯基-2H-1-苯并吡喃-6-丙烯酸(4)在0.009至0.15％之间(90至1500μg/mL)。
杀生物组合物1：0.2％蜂胶和5％蓖麻油酸酰胺：5g的蓖麻油酸酰胺和0.2g的蜂胶。活性蓖麻油酸酰胺的量：4.8％。活性剂的量：对香豆酸(1)从0.003至0.004％(30至40μg/mL)；3-异戊二烯基-4-羟基肉桂酸(2)从0.0006至0.001％(6至10μg/mL)；3,5-二异戊二烯基-4-羟基肉桂酸(3)在0.006至0.01％之间(60至100μg/mL)；2,2-二甲基-8-异戊二烯基-2H-1-苯并吡喃-6-丙烯酸(4)在0.0006至0.01％之间(6至100μg/mL)。
杀生物组合物2：0.5％的蜂胶和3％的蓖麻油酸酰胺：3g的蓖麻油酸酰胺和0.5g的蜂胶。活性蓖麻油酸酰胺的量：2.86％。活性剂的量：对香豆酸(1)从0.0075至0.01％(75至100μg/mL)；3-异戊二烯基-4-羟基肉桂酸(2)从0.0015至0.0025％(15至25μg/mL)；3,5-二异戊二烯基-4-羟基肉桂酸(3)在0.015至0.025％之间(150至250μg/mL)；2,2-二甲基-8-异戊二烯基-2H-1-苯并吡喃-6-丙烯酸(4)在0.0015％至0.025％之间(15至250μg/mL)。
杀生物组合物3：0.1％蜂胶和7％蓖麻油酸酰胺：7g的蓖麻油酸酰胺和0.1g的蜂胶。活性蓖麻油酸酰胺的量：6.68％。活性剂的量：对香豆酸(1)从0.0015至0.002％(15至20μg/mL)；3-异戊二烯基-4-羟基肉桂酸(2)从0.0003至0.0005％(3至5μg/mL)；3,5-二异戊二烯基-4-羟基肉桂酸(3)在0.003至0.005％之间(30至50μg/mL)；2,2-二甲基-8-异戊二烯基-2H-1-苯并吡喃-6-丙烯酸(4)在0.0003至0.005％之间(3至50μg/mL)。
杀生物组合物4：3％蜂胶和2％蓖麻油酸酰胺：2g的蓖麻油酸酰胺和3g的蜂胶。活性蓖麻油酸酰胺的量：1.90％。活性剂的量：对香豆酸(1)从0.045至0.06％(450至600μg/mL)；3-异戊二烯基-4-羟基肉桂酸(2)从0.009至0.015％(90至150μg/mL)；3,5-二异戊二烯基-4-羟基肉桂酸(3)从0.09至0.15％(900至1500μg/mL)；2,2-二甲基-8-异戊二烯基-2H-1-苯并吡喃-6-丙烯酸(4)在0.009至0.15％之间(90至1500μg/mL)。
获得的方法：
a)在先前称重了的100mL烧杯中称重0.1至3.0g的蜂胶；
b)在先前称重了的50mL烧杯中称重2.0至7.0g的蓖麻油酸酰胺；
c)加热蓖麻油酸酰胺至50℃；
d)将蓖麻油酸酰胺倒入称重了蜂胶的100mL烧杯中；
e)在玻璃棒的帮助下轻柔地混合；
f)将40℃的水放入所述50mL烧杯中直到它差不多满了；
g)在蓖麻油酸酰胺与蜂胶充分混合后，将50mL烧杯中含有的水一点点加至此混合物，轻柔地摇动；
h)转移混合物至100mL烧瓶；
i)在巴斯德(Pasteur)移液管的帮助下，向所述50mL烧杯加入水并继续倒入所述100mL烧瓶中；
j)用水击打弯液面；
k)轻柔地摇动并转移至贴了标签的烧瓶。
化合物的分子结构
化合物1：C31H49NO6–精确质量:531.36g/mol
Figure BDA0003948972940000161
化合物2:C36H57NO6-精确质量:599.42g/mol
Figure BDA0003948972940000162
化合物3:C41H65NO6-精确质量:667.48g/mol
Figure BDA0003948972940000171
化合物4:C41H65NO6-精确质量:667.48g/mol
Figure BDA0003948972940000172
蓖麻油酸酰胺(图5/A)与称为“软提取”的蜂胶的无水乙醇提取物容易地混合。它形成有油性特征的溶液(图5/B)。制备所述混合物的操作必须以很轻柔的搅拌进行以免掺入空气气泡。
图5-容器显示蓖麻油酸酰胺(图5/A)，蓖麻油酸酰胺与无醇的蜂胶的软提取物(图5/B)，蓖麻油酸酰胺与蜂胶的水溶液(图5/C)和蜂胶在水中的醇酊剂(图5/D)。
非常意外地发现，蓖麻油酸酰胺与无醇的蜂胶的软提取物的混合物，然后在水中稀释，形成澄清的溶液，如图5/C中所示，不像蜂胶的醇提取物与水接触，图5/D。
获得的这种澄清溶液图5/C的特征在于表2中提及的物理化学参数。

Claims (13)

1.天然的抗菌和抗病毒的杀生物组合物，其中其包含：选自脂肪酸的蓖麻油酸，选自二醇胺的二乙醇胺和选自异戊二烯化的化合物的蜂胶。
2.根据权利要求1的组合物，其中其通过蓖麻油酸、二乙醇胺和蜂胶提取物反应获得，所述蓖麻油酸优选2.0至4.0％重量，所述二乙醇胺优选1.0至1.5％重量，所述蜂胶提取物优选0.2至1.0％重量。
3.根据权利要求1和2的组合物，其中所述用来制备提取物的蜂胶是BRPX型的。
4.根据权利要求1至3的组合物，其中所述蜂胶提取物包含一种或多种异戊二烯化的化合物，例如对香豆酸及其衍生物。
5.根据权利要求1至4的组合物，其中其以凝胶、软膏、乳液和液体溶液的形式存在。
6.获得的方法，其中其包含以下步骤：
(a)在先前称重了的100mL烧杯中称重0.1至0.3g的蜂胶；
(b)在先前称重了的50mL烧杯中称重2.0至7.0g的蓖麻油酸酰胺；
(c)加热蓖麻油酸酰胺至50℃；
(d)将蓖麻油酸酰胺倒入称重了蜂胶的100mL烧杯中；
(e)在玻璃棒的帮助下轻柔地混合；
(f)将40℃的水放入50mL烧杯中直到它差不多满了；
(g)在蓖麻油酸酰胺与蜂胶充分混合后，将50mL烧杯中含有的水一点点加至此混合物，轻柔地摇动；
(h)转移混合物至100mL烧瓶；
(i)在巴斯德移液管的帮助下，向所述50mL烧杯加入水并继续倒入所述100mL烧瓶中；
(j)用水击打弯液面；
(k)轻柔地摇动并转移至贴了标签的烧瓶。
7.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中其是蓖麻油酸酰胺对香豆酸酯并具有结构式
Figure FDA0003948972930000021
8.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中其是蓖麻油酸酰胺3-异戊二烯基-4-羟基肉桂酸酯并具有结构式
Figure FDA0003948972930000022
9.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中其是蓖麻油酸酰胺3,5-二异戊二烯基-4-羟基肉桂酸酯并具有结构式
Figure FDA0003948972930000023
10.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中其是蓖麻油酰胺2,2-二甲基-8-异戊二烯基-2H-1-苯并吡喃-6-丙烯酸酯并具有结构式
Figure FDA0003948972930000024
11.根据权利要求7至10的化合物，其中其具有以下物理化学性质(a)蓖麻油酸酰胺的浓度2.0至7.0％；(b)蜂胶浓度0.1至3.0％；(c)电导率926.00±56.72μS/cm；(d)颜色8.539±0.192mm Pfund；(e)密度1.0100±0.0027g/cm3；(f)流动性(粘度)–径流时间：28s值(0.49*(t-35))CsT：3.43厘泊：3.44；(g)7.5至8.5的pH，优选pH在8和8.3之间。
12.根据权利要求7至10的化合物，其中其是用于消毒葡萄球菌属、假单胞菌属、肠杆菌属和芽孢杆菌属微生物；医院环境的真菌(丝状和酵母)、致植物病真菌(草莓炭疽菌)、白色念珠菌、脊髓灰质炎的脊髓灰质炎病毒1型、流行性感冒、HIV、H1N1、病毒性肝炎、疱疹病毒1型和2型、登革热病毒和动物起源的冠状病毒。
13.如权利要求7至10所定义的化合物的用途，其中其是用于制备消除致病微生物的杀生物剂。
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