CN115925618A - 一种2-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-氯-3-氨基吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑6‑氯‑3‑氨基吡啶的合成方法，属于有机合成领域。该方法以2‑氯‑3‑硝基吡啶(A)为起始原料，经醚化、氢化、氯化等反应得目标物。本发明原料价廉易得，制备工艺条件温和可控，反应温度和时间适中，提高了2,2,2‑三氟乙氧基的选择性，减少了副产物，便于后处理和产品纯化，经济简便。该工艺总收率高，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及含氟吡啶类有机分子砌块化合物的合成，尤其涉及一种2-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-氯-3-氨基吡啶的合成，属于有机合成领域。
背景技术
2-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-氯-3-氨基吡啶，英文名称6-chloro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-amine，分子式C7H6ClF3N2O，其结构式如下所示：
2-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-氯-3-氨基吡啶是一类含氟吡啶类化合物，是许多精细化学品的中间体，用于农药、医药等领域。
目前，2-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-氯-3-氨基吡啶的合成主要是利用钠氢在甲苯为溶剂的低温条件下与2,6-二氯-3-硝基吡啶反应，然后滴加2,2,2-三氟乙醇，最后用保险粉还原得到目标化合物。该方法使用的钠氢属于比较危险的化学原料，实验过程放热严重，存在较大安全隐患，不利于大规模使用，并且反应过程中2,6位双取代的副产物难以控制，不利于提纯处理，CN110606842A报道的吡啶胺基嘧啶衍生物的制备方法及其中间体就存在如此不足。目前急需对其合成方法进行改进，满足工业化生产需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料易得、反应条件温和、易于控制和操作的2-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-氯-3-氨基吡啶制备工艺，满足工业化生产需求。
为实现本发明目的，本发明以2-氯-3-硝基吡啶(A)和2,2,2-三氟乙醇(B)为原料，经醚化反应得到化合物C，然后经催化氢化得到化合物D，最后氯化反应得到目标化合物E。
具体步骤如下：
(1)惰性气体保护下，将2-氯-3-硝基吡啶(A)溶于有机溶剂，然后冰水浴条件下加入碱，然后加入2,2,2-三氟乙醇并升温反应得中间体C。
所述有机溶剂选自2-乙基四氢呋喃、均三甲苯、二甲苯、甲苯、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
所述的2-氯-3-硝基吡啶(A)和2,2,2-三氟乙醇摩尔比为1：1～1:1000。所述碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇镁、三环己基甲醇锂、三环己基甲醇钠、三环己基甲醇钾中的一种或多种。
所述碱与2-氯-3-硝基吡啶(A)摩尔比为1:1～1:2。
所述温度优选50～120℃。所述反应时间优选1～30h。
(2)化合物C和催化剂，用有机溶剂溶解，然后通入氢气反应得到化合物D；
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或多种。
所述氢气压力为0.1～50bar，优选10～30bar。
所述催化剂为质量百分含量10％钯碳。
所述催化剂与化合物C摩尔比为1:10～10000，优选1:100～2000。所述反应时间优选1～30h。所述温度优选0～50℃。
(3)化合物D溶于有机溶剂，在低温条件下缓慢滴加氯化试剂，反应结束后得到化合物E。
所述有机溶剂选自DMF、DMSO、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
所述氯化试剂选自氯气、二氯海因、N-氯代丁二酰亚胺中一种。
所述温度优选-20～0℃。
本发明具有如下优点：
(1)本发明以2-氯-3-硝基吡啶(A)和2,2,2-三氟乙醇(B)为起始原料，经醚化反应、氢化反应和氯代反应得到化合物(E)，提高了2,2,2-三氟乙氧基的选择性，减少了副产物，便于后处理和产品纯化，经济简便，原料价廉易得。
(2)制备工艺条件温和可控，反应温度和时间适中，收率高，达80％以上，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。所述的实施例不应被理解为是对本发明内容的限定。
实施例1
(1)在带有转子和温度计的250mL三口瓶中，加入10.0g(约63mmol)2-氯-3-硝基吡啶和50mL2-甲基四氢呋喃，通入氩气保护，冰水浴条件下搅拌10min后开始加入14.1g(约126mmol)叔丁醇钾，20分钟后加入20.0g 2,2,2-三氟乙醇，调整反应温度到75℃，恒温搅拌反应8h。反应结束后水洗，DCM萃取，旋蒸浓缩，得到13.3g黄褐色色油状物，GC测含量97.6％，收率约95％。MS(FAB):m/z 222(M+)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:4.94(q,J1＝8.0Hz,J2＝16.0Hz,2H)，7.19(dd,J1＝4.0Hz,J2＝8.0Hz,1H)，8.35(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.0Hz,1H),8.41(dd,J1＝1.2Hz,J2＝4.4Hz,1H)。13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:62.90(q,J＝37Hz)、118.36、123.04(q,J＝276Hz)、134.05、135.61、151.17、154.12。19F NMR(CDCl3,376MHz)δ:-73.55。
(2)将化合物(C)8.9g(约40mmol)和质量百分含量10％钯碳催化剂(0.2mmol)加入到氢化反应釜中，体系反复抽真空和充氢气3次后注入新蒸馏的甲醇100mL，然后将氢气压力调节到30bar，25℃剧烈搅拌反应20h后释放残余氢气停止反应。将反应液过硅藻土分离钯碳，滤液旋蒸干燥得到7.6g褐色油状(D)，收率约98.7％。MS(FAB):m/z 192(M+)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.65(s,2H)，4.71(q,J1＝8.0Hz,J2＝16Hz,2H)，6.72(dd,J1＝4.0Hz,J2＝8.0Hz,1H)，6.87(dd,J1＝1.6Hz,J2＝7.6Hz,1H)，7.46(dd,J1＝1.6Hz,J2＝5.2Hz,1H)。13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:62.13(q,J＝37Hz)、118.34、118.90、121.38、126.53(q,J＝276Hz)、134.84、150.26。19F NMR(CDCl3,376MHz)δ:-73.65。
(3)将化合物(D)(5.8g,约30mmol)、80mLDMSO加入到250mL带有转子的三口烧瓶中，调整内温在-10～0℃之间。缓慢滴加二氯海因(3.0g,约15mmol)的DMF(20mL)溶液。反应3h，TLC或GC监测至反应完全。反应完毕后，将反应液倒入500mL水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，水洗，干燥，浓缩，低温正己烷和少量乙酸乙酯打浆，分液，浓缩得红褐色油状物E5.5g，GC检测含量96％，收率约80.4％。MS(FAB):m/z 226(M+)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.83(s，2H)，4.76(q,J1＝8.0Hz,J2＝16.0Hz,1H)，6.83(d,J＝8.0Hz,1H)，6.92(d,J＝8.0Hz,1H)。13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:62.72(q,J＝36Hz)、118.31、123.47(q,J＝275Hz)、129.55、134.63、149.01。
实施例2
(1)在带有转子和温度计的250mL三口瓶中，加入10.0g(约63mmol)2-氯-3-硝基吡啶和50mL甲苯，通入氩气保护，冰水浴条件下搅拌10min后开始加入10.0g(约104mmol)叔丁醇钾，20分钟后加入35.0g 2,2,2-三氟乙醇，调整反应温度到75℃，恒温搅拌反应8h。反应结束后水洗，DCM萃取，旋蒸浓缩，得到13.8g黄褐色色油状物，GC测含量97.3％，收率约98.5％。
(2)将化合物(C)8.9g(约40mmol)和质量百分含量10％钯碳催化剂(0.2mmol)加入到氢化反应釜中，体系反复抽真空和充氢气3次后注入新蒸馏的乙醇100mL，然后将氢气压力调节到30bar，25℃剧烈搅拌反应20h后释放残余氢气停止反应。将反应液过硅藻土分离钯碳，滤液旋蒸干燥得到7.6g褐色油状(D)，收率约98.7％。
(3)将化合物(D)(5.8g,约30mmol)、80mLDMF加入到250mL带有转子的三口烧瓶中，调整内温在-10～0℃之间。缓慢滴加二氯海因(3.0g,约15mmol)的DMF(20mL)溶液。反应4h，TLC或GC监测至反应完全。反应完毕后，将反应液倒入500mL水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，水洗，干燥，浓缩，低温正己烷和少量乙酸乙酯打浆，分液，浓缩得红褐色油状物E5.9g，GC检测含量96.6％，收率约86.3％。
Claims (2)
1.一种2-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-氯-3-氨基吡啶的合成方法，其特征在于，通过如下步骤实现：
(1)惰性气体保护下，将2-氯-3-硝基吡啶(A)溶于有机溶剂，冰水浴条件下加入碱，然后加入2,2,2-三氟乙醇并升温反应得中间体C；
(2)加入化合物C和钯碳催化剂，用有机溶剂溶解，然后通入氢气反应得到化合物D；
(3)化合物D溶于有机溶剂，在-20～0℃低温条件下缓慢滴加氯化试剂，反应结束后得到化合物E；
2.根据权利要求1所述2-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-氯-3-氨基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述有机溶剂选自2-乙基四氢呋喃、均三甲苯、二甲苯、甲苯、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；所述的2-氯-3-硝基吡啶(A)和2,2,2-三氟乙醇摩尔比为1:1～1:1000；所述碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇镁、三环己基甲醇锂、三环己基甲醇钠、三环己基甲醇钾中的一种或多种；所述碱与2-氯-3-硝基吡啶(A)摩尔比为1:1～1:2；所述温度优选50～120℃，所述反应时间优选1～30h；
步骤(2)所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或多种；所述催化剂与化合物C摩尔比为1:10～10000；
步骤(3)所述有机溶剂选自DMF、DMSO、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；所述氯化试剂选自氯气、二氯海因或N-氯代丁二酰亚胺。
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