CN115925570A - 一种制备氨甲环酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备氨甲环酯的方法。氨甲环酯的制备方法是，第一步，乙醛和丙烯酸乙酯在三乙烯二胺催化剂下，进行贝里斯‑希尔曼反应生成烯酯；第二步，第一步反应生成的烯酯和丙烯腈发生一步脱水和Diels‑Alder反应，得到环己烯氰基酯；第三步，环己烯氰基酯在金属催化剂下，进行加氢反应生成氨甲环酯。本发明提供的方法反应条件简单，催化剂简单易得，成本较低，是一种非常具有工业化前景的制备氨甲环酯的方法。
Description
技术领域
本发明属于精细化学品制备领域，具体涉及一种制备氨甲环酯的方法。
背景技术
氨甲环酸也叫凝血酸，是一种抗纤溶蛋白溶解氨基酸，是临床上常用的抗凝药物之一。能竞争性的对抗纤溶酶激活因子，使纤溶酶原不能转变为纤溶酶，并有抑制纤溶酶的蛋白溶解活性。作用机理与氨甲苯酸相似，临床上主要用于纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血，也适用于富有纤溶酶原激活物质的脏器外伤或手术前预防出血，如前列腺、尿道、肺、子宫、肾上腺、甲状腺等。也用于眼前房出血及严重鼻出血，中枢系统的轻症出血，如蛛网膜下腔出和颅内动脉瘤的出血。用于治疗遗传性血管性神经水肿，也用于血友病患者的治疗。研究显示，氨甲环酸可以安全可靠地降低创伤出血患者的死亡率。有鉴于此，氨甲环酸这种廉价的、非专利药物，已经列入了WHO必备药品清单中。
目前，工业上合成方法主要是以对氨甲基苯甲酸(又称氨甲苯酸、止血芳酸或者对羧基苄胺)为起始原料，经催化氢化、转化得到氨甲环酸。其中，催化氢化基本都是采用铂类催化剂在酸性条件下(主要是硫酸水溶液)进行，催化氢化结束后，需要采用氢氧化钡/碳酸钡进行中和；而转化基本都是在氢氧化钡存在下进行的。现有的对氨甲基苯甲酸法的不足主要在于：一方面，铂类催化剂价格昂贵，导致生产成本较高；另一方面，采用毒性较高的氢氧化钡/碳酸钡作为中和剂以及转位催化剂，对人体和环境极其不利。因此，探索氨甲环酯及其衍生物的生物质合成路线，提供一种生产成本较低、对人体和环境更为有利、收率较高、适合工业化大生产的氨甲环酸的制备方法，具有重要的现实意义和广阔的应用前景。
乙醇作为一种很常见的工业原料，可以从生物质经过微生物发酵得到，即所谓的“生物乙醇”，在美国和巴西等国家已实现工业化。它经过氧化反应可以制备乙醛(J.Am.Chem.Soc.2013，135，14032)。生物质经过微生物发酵可以得到乳酸，乳酸经过简单的酯化、脱水反应即可生成丙烯酸乙酯。丙烯腈可由甘油两段转化法制得。本专利开发出了以乙醛，丙烯酸乙酯和丙烯腈为可再生原料，制备氨甲环酯及其衍生物的新方法，所用原料及催化剂廉价易得，所有反应过程工艺简单，具有工业化的应用前景。
发明内容
本发明目的在于提供一条生物质路线，以乙醛，丙烯酸乙酯和丙烯腈为可再生原料，制备氨甲环酸的新方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种以乙醛、丙烯酸乙酯和丙烯腈为原料制备氨甲环酯的方法，氨甲环酯的制备共分为三步反应：
第一步，乙醛和丙烯酸酯在三乙烯二胺催化剂下，进行贝里斯-希尔曼反应，生成烯酯；
第二步，第一步产物烯酯和丙烯腈在酸催化剂下，发生脱水和Diels-Alder反应，得到环己烯氰基酯；
第三步，环己烯氰基酯在金属催化剂下，进行加氢生成氨甲环酯。
基于上述方案，优选地，在第二步反应中，加入阻聚剂可以提高环己烯氰基酯的收率。所述阻聚剂为2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、对羟基苯甲醚、对苯二酚中的一种；所述阻聚剂与第一步反应生成的烯酯的摩尔比为0.01-0.2。
基于上述方案，优选地，各步反应介质如下：
第一步，该步反应在无溶剂条件下进行；
第二步，反应介质是有机溶剂中的一种；所述的有机溶剂为环己烷、乙二醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种；
第三步，所用溶剂为氨的甲醇溶液(4M in methanol)、氨的乙醇溶液(4Minmethanol)中的一种。
基于上述方案，优选地，每一步反应所需的催化剂及其条件如下：
第一步，所述三乙烯二胺催化剂与反应底物乙醛的摩尔比为0.05-0.2；
第二步，所述的酸催化剂为Lewis酸或Bronsted酸；所述的酸催化剂与第一步反应生成的烯酯的摩尔比为0.05-4；
第三步，所用的金属催化剂为非贵金属催化剂或以贵金属为活性组分的催化剂。
作为上述方案的进一步优选，每一步反应所需的催化剂及其条件如下：
第二步，所述Lewis酸为ZnCl2、FeCl3中的一种；所述Bronsted酸为H2SO4、HCl、HNO3、HCOOH、CF3CO2H、CF3SO3H中的一种；其中，当酸催化剂为HCOOH、CF3CO2H、CF3SO3H时，加入的酸催化剂与第一步反应生成的烯酯的摩尔比为1-4，优选为3-4；当酸催化剂为上述其他类型时，加入的酸催化剂与第一步反应生成的烯酯的摩尔比为0.05-0.2，优选为0.1-0.2；
第三步，所用的金属催化剂Raney Ni、Raney Cu、Pd/C中的一种。
基于上述方案，优选地，每步具体反应条件如下：
第一步，底物乙醛与丙烯酸乙酯的摩尔比0.5-2；反应温度为20-40℃，反应时间在24-96h之间；
第二步，丙烯酸乙酯与第一步产物烯酯的摩尔比0.5-8之间；反应温度在120-180℃之间，反应时间是6-18h之间；
第三步，加氢氢气压力在1-5MPa之间，选择性加氢反应温度在25-100℃之间。
作为上述方案的进一步优选，每步具体反应条件如下：
第一步，底物乙醛与丙烯酸乙酯的摩尔比1.5-2；反应温度为20-30℃，反应时间在72-96h之间；
第二步，丙烯腈与第一步产物烯酯的摩尔比4-8之间；反应温度在150-180℃之间，反应时间是6-18h之间；
第三步，加氢氢气压力在3-5MPa之间，选择性加氢反应温度在60-80℃之间。
本发明具有如下优点：
本发明所提供的氨甲环酯的合成路线绿色环保，它是以可再生生物质平台化合物为起始原料，有效的保护了环境，实现了碳循环，避免了石油路线造成的环境问题。脱水和D-A反应可以一步进行。反应条件简单，催化剂简单易得，成本较低。因此，本发明是一种非常具有工业化前景的制备氨甲环酯的方法。
附图说明
图1.三乙烯二胺催化乙醛和丙烯酸乙酯里斯-希尔曼反应的GC谱图；
图2.烯酯和丙烯腈制备环己烯氰基酯GC谱图；
图3.环己烯氰基酯加氢制备氨甲环酯反应的GC谱图；
图4.三乙烯二胺催化乙醛和丙烯酸乙酯贝里斯-希尔曼反应的产物烯酯的1H-NMR谱图；
图5.三乙烯二胺催化乙醛和丙烯酸乙酯贝里斯-希尔曼反应的产物烯酯的13C-NMR谱图；
图6.烯酯和丙烯腈制备环己烯氰基酯的1H-NMR谱图；
图7.烯酯和丙烯腈制备环己烯氰基酯的13C-NMR谱图；
图8.环己烯氰基酯加氢制备氨甲环酯的1H-NMR谱图；
图9.环己烯氰基酯加氢制备氨甲环酯的13C-NMR谱图；
图10.以乙醛、丙烯酸乙酯和丙烯腈为原料制备氨甲环酯的反应路线图。
具体实施方式
下面将以具体的实施例来对本发明加以说明，但本发明的保护范围不局限于这些实例。
1.乙醛和丙烯酸乙酯在三乙烯二胺(DABCO)催化剂下，进行贝里斯-希尔曼反应，生成烯酯
在35mL试管中，依次加入催化剂，乙醛和丙烯酸乙酯进行反应。
表1.反应条件对反应的影响
由表1结果可以看出，加入10mol％三乙烯二胺催化剂，无溶剂，25℃条件下，乙醛与丙烯酸乙酯摩尔比为1.5∶1，反应72h，烯酯的收率可以达到96％，若反应96小时，收率可以达到97％。
2.烯酯和丙烯腈发生一步脱水和Diels-Alder反应
在35mL试管中，加入烯酯3和丙烯腈4，然后加入催化剂，阻聚剂对苯二酚(1mol％)反应溶剂(3mL)，在一定温度下进行反应，则得到环己烯二甲酸二乙酯4a和4b。
表2.不同条件对脱水/D-A反应的影响
由表2结果可以看出，加入10mol％H2SO4催化剂，加入1mol％对苯二酚阻聚剂，以N，N-二甲基甲酰胺为反应介质，150℃条件下，第一步反应生成的烯酯与丙烯腈摩尔比为1∶7，反应12h，环己烯氰基酯的收率可以达到77％。
3.环己烯氰基酯5a和5b的加氢
以反应釜为反应器，加入环己烯氰基酯5a和5b的不同溶剂溶液(2wt％)，然后在5MPa条件下，加入不同催化剂进行反应，则得到氨甲环酯6a和6b。
表3.催化剂对加氢反应的影响
由表3可以看出，以RaneyNi为催化剂，氨的甲醇溶液(4M in ethanol)为溶剂，5MPa氢气条件下，得到氨甲环酯6a和6b的收率为70％。
以反应釜为反应器，加入环己烯氰基酯5a和5b的不同溶剂溶液(2wt％)，然后加入RaneyNi进行反应，则得到氨甲环酯6a和6b。
表4.温度和压力对加氢反应的影响
由表4结果可以看出，以RaneyNi为催化剂，以氨的乙醇溶液(1.5M in ethanol)为反应介质，5MPa氢气，70℃条件反应下，目标产物氨甲环酯收率可达到92％。
Claims (6)
1.一种制备氨甲环酯的方法，其特征在于：
氨甲环酯的制备共分为三步反应：
第一步，乙醛和丙烯酸酯在三乙烯二胺催化剂下，进行贝里斯-希尔曼反应，生成烯酯；
第二步，第一步产物烯酯和丙烯腈在酸催化剂下，发生脱水和Diels-Alder反应，得到环己烯氰基酯；
第三步，环己烯氰基酯在金属催化剂下，进行加氢反应生成氨甲环酯。
2.根据权利要求1所述的制备氨甲环酯的方法，其特征在于：
第二步反应在加入阻聚剂的条件下进行；所述阻聚剂为2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、对羟基苯甲醚、对苯二酚中的一种；所述阻聚剂与第一步反应生成的烯酯的摩尔比为0.01-0.2。
3.根据权利要求1所述的制备氨甲环酯的方法，其特征在于：
第一步，所述反应在无溶剂条件下进行；
第二步，反应介质是有机溶剂中的一种；所述的有机溶剂为环己烷、乙二醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种；
第三步，所用溶剂为氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备氨甲环酯的方法，其特征在于：
第一步，所述三乙烯二胺催化剂与反应底物乙醛的摩尔比为0.05-0.2；
第二步，所述的酸催化剂为Lewis酸或Bronsted酸；所述Lewis酸为ZnCl2、FeCl3中的一种；所述Bronsted酸为H2SO4、HCl、HNO3、HCOOH、CF3CO2H、CF3SO3H中的一种；
其中，当酸催化剂为HCOOH、CF3CO2H、CF3SO3H时，加入的酸催化剂与第一步反应生成的烯酯的摩尔比为1-4，优选为3-4；当酸催化剂为所述的其他类型时，加入的酸催化剂与第一步反应生成的烯酯的摩尔比为0.05-0.2，优选为0.1-0.2；
第三步，所用的金属催化剂为非贵金属催化剂或以贵金属为活性组分的催化剂。
5.根据权利要求4所述的制备氨甲环酯的方法，其特征在于：
第二步，所述Lewis酸为ZnCl2、FeCl3中的一种；所述Bronsted酸为H2SO4、HCl、HNO3中的一种；其中，所述的酸催化剂与第一步反应生成的烯酯的摩尔比为1∶10-2∶10；
第三步，所用的金属催化剂为RaneyNi、Raney Cu、Pd/C中的一种。
6.根据权利要求1所述的制备氨甲环酯的方法，其特征在于：
第一步，底物乙醛与丙烯酸乙酯的摩尔比0.5-2；反应温度为20-40℃，反应时间在24-96h之间；
第二步，丙烯腈与第一步产物烯酯的摩尔比0.5-8之间；反应温度在120-180℃之间，反应时间是6-18h之间；
第三步，加氢氢气压力在1-5MPa之间，选择性加氢反应温度在25-100℃之间。
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