CN115919736A - 一种用于瘢痕治疗的缓释水凝胶微针贴片及其制备与应用 - Google Patents
一种用于瘢痕治疗的缓释水凝胶微针贴片及其制备与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于生物医用材料技术领域，公开了一种用于瘢痕治疗的缓释水凝胶微针贴片及其制备方法与应用。本发明缓释水凝胶微针贴片，包括基底和设置在基底表面的针尖部分，针尖部分为含有活性成分以及光引发剂的光固化水凝胶；所述光固化水凝胶的基质为经双键改性的水凝胶基质，包括经双键改性的明胶、丝素蛋白、透明质酸、海藻酸钠、壳聚糖和聚乙二醇中的其中两种或两种以上的组合。本发明缓释水凝胶微针贴片，针尖为交联的双网络结构，不仅具有良好的机械性能以及生物相容性、可降解性，还可以实现药物缓慢释放的效果，能够使药物在真皮层中缓慢释放，抑制成纤维细胞的增殖以及胶原的沉积，实现优异的瘢痕治疗的效果，其使用操作简单，微创无痛。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，特别涉及一种用于瘢痕治疗的缓释水凝胶微针贴片及其制备方法与应用。
背景技术
瘢痕是各种创伤后所引起的正常皮肤组织的外观形态和组织病理学改变的统称，它是人体创伤修复过程中必然的产物。瘢痕生长超过一定的限度，就会发生各种并发症，诸如外形的破坏及功能活动障碍等，给患者带来巨大的肉体痛苦和精神痛苦，尤其是烧伤、烫伤、严重外伤后遗留的瘢痕。传统的瘢痕治疗方式有手术治疗、激光治疗、压迫治疗、放射治疗。这些治疗方式因治疗周期长、副作用大和价格昂贵无法满足患者的需求。目前，临床上常用的治疗方式是注射糖皮质激素类药物，但需要专业医护人员定期进行注射，且无法实现药物的有效控释。
微针作为一种新型的经皮给药方式，由数百个微米级的微针阵列组成。它能够有效刺穿角质层而不触及皮下神经末梢，将药物释放在真皮层中，由于其具有微创无痛、操作简单以及使用便捷等特点，成为药物递送载体的研究热点。但由于瘢痕处角质层机能失调且真皮增厚，对微针的力学性能的要求也相应提高，现有的凝胶微针容易出现难以穿透的情况，药物难以渗透而导致治疗时间增长，治疗效果不佳。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种用于瘢痕治疗的缓释水凝胶微针贴片。本发明的缓释水凝胶微针贴片具有交联的双网络结构，不仅具有良好的机械性能以及生物相容性，还可以实现药物缓释，能够使药物在真皮层中持续稳定释放，抑制成纤维细胞的增殖以及胶原的沉积，实现优异的瘢痕治疗效果。
本发明另一目的在于提供一种上述缓释水凝胶微针贴片的制备方法。
本发明再一目的在于提供上述缓释水凝胶微针贴片的应用。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种用于瘢痕治疗的缓释水凝胶微针贴片，包括基底和设置在基底表面的针尖部分，针尖部分为含有活性成分以及光引发剂的光固化水凝胶。
进一步的，所述光固化水凝胶的基质为经双键改性的水凝胶基质，包括经双键改性的明胶、丝素蛋白、透明质酸、海藻酸钠、壳聚糖和聚乙二醇等中的其中两种或两种以上的组合。
进一步的，所述双键改性包括但不限于丙烯酰化、甲基丙烯酰化等改性。
更进一步的，所述光固化水凝胶的基质为甲基丙烯酰化明胶和聚乙二醇二丙烯酸酯的组合。
所述甲基丙烯酰化明胶和聚乙二醇二丙烯酸酯的质量比可为5:1-1:5；优选为4:1-2:1。
所述甲基丙烯酰化明胶的取代度可为85-95％。
所述聚乙二醇二丙烯酸酯的重均分子量可为500-6000，优选为500-2000。
进一步的，所述光固化水凝胶中基质的含量可为10-30wt％。
进一步的，所述的光引发剂可包括苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂(LAP)、2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮(I2959)、4-甲基二苯甲酮(MBP)等中的至少一种。
进一步的，所述的活性成分可包括本领域常规用于瘢痕治疗的药物，如糖皮质激素等；进一步的，可包括倍他米松、甲泼尼松、地塞米松等中的至少一种。
进一步的，所述针尖部分中，活性成分的含量可为100-500μg/mL；光引发剂的含量可为1-5wt‰。
进一步的，所述基底的材料为水凝胶，所述水凝胶的基质可包括透明质酸、透明质酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基-β-环糊精、海藻酸钠、聚乳酸、壳聚糖和葡聚糖等中的至少一种；优选为聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
更进一步的，所述水凝胶中基质的浓度可为20-40wt％。
进一步的，针尖的形状可为棱锥形、圆锥形等。
进一步的，针尖部分的高度可为600-1000μm，底部直径可为200-300μm；相邻针尖的距离可为400-600μm。
本发明的缓释水凝胶微针贴片，针尖为交联的双网络结构，不仅具有良好的机械性能以及生物相容性、可降解性，还可以实现药物缓慢释放的效果，能够使药物在真皮层中持续稳定释放，抑制成纤维细胞的增殖以及胶原的沉积，实现优异的瘢痕治疗的效果，其使用操作简单，微创无痛。
本发明还提供一种上述用于瘢痕治疗的缓释水凝胶微针贴片的制备方法，包括以下步骤：
(1)配置溶液：把光固化水凝胶的基质、活性成分以及光引发剂加入水中，得到针尖溶液；把基底水凝胶的基质加入水中，得到基底溶液；
(2)把针尖溶液加入模具中，UV处理固化得到针尖部分；
(3)将基底溶液继续加入到模具中，干燥处理；
(4)脱模，得到水凝胶微针贴片。
步骤(2)中，所述UV处理前，优选先真空静置20-40min，并吸除多余的溶液。
步骤(2)中，所述UV处理指进行UV光照射使水凝胶交联固化。处理时间可为1-10min。
步骤(3)中，所述干燥处理前，优选先真空静置20-40min。
所述的模具可为聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具。
本发明用于瘢痕治疗的缓释水凝胶微针贴片可通过模板法制备得到，过程简单，容易操作，可制备得到不同尺寸的微针贴片。
本发明提供了一种机械强度高、药物释放可控、生物相容性好以及使用方便的水凝胶微针贴片，克服了传统瘢痕治疗价格昂贵、副作用大和治疗周期长等缺点；本发明的水凝胶微针贴片微针的机械刺激和负载药物的逐步释放能够有效抑制成纤维细胞增殖，胶原沉积，达到瘢痕治疗的效果，可应用于瘢痕治疗中。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明水凝胶微针贴片的制备流程图。
图2为实施例1水凝胶微针贴片的形貌图。
图3为本发明水凝胶微针的力学测试图。
图4为本发明水凝胶微针的释放效果图。
图5为本发明水凝胶微针的抑制细胞增殖效果图。
图6为本发明水凝胶微针的兔耳瘢痕治疗效果图。
图7为兔耳瘢痕指数图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。下列实施例中涉及的物料若无特殊说明均可从商业渠道获得。所述方法若无特别说明均为常规方法。为了方便进行对比，下列实施例中，所用甲基丙烯酰化明胶的取代度均为90％。所用聚乙二醇二丙烯酸酯的重均分子量均为750。
实施例1
一种以甲基丙烯酰化明胶和聚乙二醇二丙烯酸酯双交联的用于瘢痕治疗的缓释水凝胶微针贴片，制备流程如图1所示，包括以下步骤：
(1)配置针尖溶液，水溶液中各组分质量浓度为，甲基丙烯酰化明胶15％，聚乙二醇二丙烯酸酯5％，光引发剂LAP 1‰，倍他米松药物浓度为500μg/mL。
(2)配置基底溶液：配置质量浓度为30％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液。
(3)将配置好的针尖溶液加入到PDMS模具中，置于真空干燥箱中负压填充30min，真空度为-0.8MPa；然后吸除PDMS模具中多余的溶液并将PDMS模具置于紫外固化箱中光照交联3min；继续将基底溶液加入到模具中，真空下静置20min，真空度为-0.8MPa，之后将其放入烘箱中，温度设置为40℃，待其完全干燥后，脱模，得到用于瘢痕治疗的缓释水凝胶微针贴片。
(4)用扫描电子显微镜对水凝胶微针进行形貌表征，结果见图2，图2A为光学图，图2B为扫描电镜图。由图可见，本发明制备得到的微针结构完整，形貌良好，为10×10阵列，针体为圆锥，针尖高度为800μm，底部直径为300μm。
(5)保持甲基丙烯酰化明胶和聚乙二醇二丙烯酸酯的总含量不变，其他试剂和制备工艺不变，调整甲基丙烯酰化明胶和聚乙二醇二丙烯酸酯的不同配比，可获得不同配比的水凝胶微针贴片。
实施例2
一种以甲基丙烯酰化明胶和聚乙二醇二丙烯酸酯双交联的用于瘢痕治疗的缓释水凝胶微针贴片，制备流程如图1所示，包括以下步骤：
(1)配置针尖溶液，水溶液中各组分质量浓度为，甲基丙烯酰化明胶16％，聚乙二醇二丙烯酸酯4％，光引发剂I2959 5‰，地塞米松药物浓度为200μg/mL。
(2)配置基底溶液：配置质量浓度为40％的聚乙烯醇水溶液。
(3)将配置好的针尖溶液加入到PDMS模具中，置于真空干燥箱中负压填充30min，真空度为-0.8MPa；然后吸除PDMS模具中多余的溶液并将PDMS模具置于紫外固化箱中光照交联3min；继续将基底溶液加入到模具中，真空下静置20min，真空度为-0.8MPa，之后将其放入烘箱中，温度设置为40℃，待其完全干燥后，脱模，得到用于瘢痕治疗的缓释水凝胶微针贴片。形貌表征结果与实施例相似，在此不一一赘述。
实施例3
一种以甲基丙烯酰化明胶和聚乙二醇二丙烯酸酯双交联的用于瘢痕治疗的缓释水凝胶微针贴片，制备流程如图1所示，包括以下步骤：
(1)配置针尖溶液，水溶液中各组分质量浓度为，甲基丙烯酰化明胶13.3％，聚乙二醇二丙烯酸酯6.7％，光引发剂MBP 2‰，甲泼尼松药物浓度为100μg/mL。
(2)配置基底溶液：配置质量浓度为20％的聚乳酸水溶液。
(3)将配置好的针尖溶液加入到PDMS模具中，置于真空干燥箱中负压填充30min，真空度为-0.8MPa；然后吸除PDMS模具中多余的溶液并将PDMS模具置于紫外固化箱中光照交联3min；继续将基底溶液加入到模具中，真空下静置20min，真空度为-0.8MPa，之后将其放入烘箱中，温度设置为40℃，待其完全干燥后，脱模，得到用于瘢痕治疗的缓释水凝胶微针贴片。形貌表征结果与实施例相似，在此不一一赘述。
对比例1：未交联的水凝胶微针贴片
溶液配置及制备步骤同实施例1的步骤(1)-步骤(3)，区别在于把针尖溶液加入模具静置后不采用紫外光照射处理，继续加入基底溶液。
对比例2：单交联的水凝胶微针贴片
溶液配置及制备步骤同实施例1的步骤(1)-步骤(3)，区别在于针尖溶液中不添加聚乙二醇二丙烯酸酯，调整甲基丙烯酰化明胶浓度为20wt％。
性能测试：
(1)力学性能测试
将水凝胶微针贴片置于万能试验机的基座上，针尖竖直朝上，垂直施加压力，设置金属探头的移动速度为5mm/min，最大位移为0.6μm，得到位移随载荷变化的曲线，结果见图3。图3中为实施例1中不同配比的水凝胶微针贴片和对比例1、对比例2的水凝胶微针贴片的力学性能测试结果，其中，甲基丙烯酰化明胶和聚乙二醇二丙烯酸酯的质量比分别为4:1、3:1、2:1。由图可见，本发明的双交联水凝胶微针贴片的断裂力达到了0.5N/needle，而对比例1未交联的微针断裂力仅有0.16N/needle，对比例2中单交联断裂力为0.28N/needle。瘢痕组织相较于正常的皮肤更坚硬，因此需要更高的机械强度才能有效刺穿，本发明双交联水凝胶微针贴片的断裂力达到0.5N/needle，可有效刺穿瘢痕组织，实现药物的有效输送。本发明其他实施例的水凝胶微针贴片的测试结果相似，在此不一一赘述。
(2)药物释放测试
实验方法：把水凝胶微针贴片覆盖模拟皮肤的琼脂凝胶上，使微针插入其中，固定在Franz扩散池中，接收池中加入3mL PBS(pH＝7.4)，环境温度控制在30℃，转速为300rpm。定时取100μL接收池中的PBS加到96孔板中，利用酶标仪定量分析药物释放量。结果见图4。图4为实施例1和对比例的水凝胶微针贴片的药物释放效果图。由图可见，对比例1未交联的水凝胶微针中的药物在第一天即释放完全，对比例2单交联的水凝胶药物在前3天即释放完全，而本发明的双交联水凝胶微针在6天内有明显缓释的效果，实现逐步释放，从而有效延长单次治疗间隔，并能在治疗间隔期间保持有效的药效，实现有效的治疗效果。本发明其他实施例的水凝胶微针贴片的测试结果相似，在此不一一赘述。
(3)体外抑制细胞增殖测试
选用小鼠成纤维L929作为细胞系，培养液为含10％的胎牛血清以及1％的双抗的高糖培养基。首先将L929以4×105细胞/孔的密度接种到12孔板中，并加入1mL培养液，然后将PBS以及经紫外灭菌的水凝胶微针贴片置于Transwell小室中，隔天更换培养液。在第1、3、5天分别使用CCK-8试剂盒进行活力测定，通过酶标仪测定每个孔在540nm处的吸光度，可计算出细胞增殖率，对照组为PBS，结果见图5。图5为实施例1中配比为3:1的水凝胶微针贴片和对比例的水凝胶微针贴片的抑制细胞增殖效果图。由图可见，本发明的双交联水凝胶微针可明显抑制细胞的增殖，且通过缓释药物可持续的产生抑制作用，具有显著的抑制细胞增殖的作用。本发明其他实施例的水凝胶微针贴片的测试结果相似，在此不一一赘述。
(4)兔耳瘢痕治疗测试
a.分组：
对照组，未做任何处理；
微针组，将实施例1中配比为3:1的水凝胶微针贴片覆盖于瘢痕上并使微针刺入到瘢痕组织中，5min后将基底部分移除，针尖保持在组织中，每五天使用一次，一共处理三次；
注射组，给瘢痕处注射与微针组等量的药物，每五天使用一次，一共处理三次。
b.效果评估
测试结果见图6及图7。
外观观察：未经治疗的瘢痕会出现明显的凸起，且色素沉积呈现红色。经微针贴片和注射治疗后的瘢痕组织相较于未治疗的，颜色得到明显改善，且凸起较小。
组织切片分析：通过H&E切片结果可以看出，对照组的瘢痕中真皮层厚度显著提高，且胶原纤维呈现无序状态。通过对组织切片中的瘢痕组织以及正常皮肤真皮层的厚度进行测量，可计算出瘢痕指数。正常皮肤瘢痕指数为1，无处理组的瘢痕指数为4.23，经本发明的双交联水凝胶微针以及注射治疗后的瘢痕指数降为1.48以及1.57，说明了本发明的双交联水凝胶微针治疗的效果最好，比注射治疗的效果更好更有效。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于瘢痕治疗的缓释水凝胶微针贴片，其特征在于：包括基底和设置在基底表面的针尖部分，针尖部分为含有活性成分以及光引发剂的光固化水凝胶；
所述光固化水凝胶的基质为经双键改性的水凝胶基质，包括经双键改性的明胶、丝素蛋白、透明质酸、海藻酸钠、壳聚糖和聚乙二醇中的其中两种或两种以上的组合。
2.根据权利要求1所述的用于瘢痕治疗的缓释水凝胶微针贴片，其特征在于：所述双键改性包括丙烯酰化、甲基丙烯酰化的改性中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的用于瘢痕治疗的缓释水凝胶微针贴片，其特征在于：所述光固化水凝胶中基质的含量为10-30wt％。
4.根据权利要求1所述的用于瘢痕治疗的缓释水凝胶微针贴片，其特征在于：所述的光引发剂包括苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂、2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、4-甲基二苯甲酮中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的用于瘢痕治疗的缓释水凝胶微针贴片，其特征在于：所述针尖部分中，活性成分的含量为100-500μg/mL；光引发剂的含量为1-5wt‰。
6.根据权利要求1所述的用于瘢痕治疗的缓释水凝胶微针贴片，其特征在于：所述基底的材料为水凝胶，所述水凝胶的基质包括透明质酸、透明质酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基-β-环糊精、海藻酸钠、聚乳酸、壳聚糖和葡聚糖中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的用于瘢痕治疗的缓释水凝胶微针贴片，其特征在于：所述水凝胶中基质的浓度为20-40wt％。
8.一种根据权利要求1-7任一项所述的用于瘢痕治疗的缓释水凝胶微针贴片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)配置溶液：把光固化水凝胶的基质、活性成分以及光引发剂加入水中，得到针尖溶液；把基底水凝胶的基质加入水中，得到基底溶液；
(2)把针尖溶液加入模具中，UV处理固化得到针尖部分；
(3)将基底溶液继续加入到模具中，干燥处理；
(4)脱模，得到水凝胶微针贴片。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述UV处理指进行UV光照射使水凝胶交联固化。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述UV处理的时间为1-10min。
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