CN115894594A - 一种去氧胆酸中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种去氧胆酸中间体的合成方法。包括如下步骤：(1)将式Ⅲ化合物在氮‑氧自由基催化作用下，与氧化剂在溶剂中氧化制备式Ⅱ化合物；(2)将式Ⅱ化合物与碱金属还原体系进行低温还原反应以制备式Ⅰ化合物；反应式如下所示：
其中，R1表示羟基保护基，选自乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基；R2表示羧基保护基，选自甲基、乙基、苄基；各个化合物中的*表示对应的碳原子具有手性，可为R构型、S构型或者R和S的混合物。本申请去氧胆酸中间体的制备方法克服现有技术存在重金属污染、危险系数高、成本高等问题，进一步促进在去除脂肪，乳化脂肪促进肠内吸收等方面的应用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种去氧胆酸中间体的合成方法。
背景技术
去氧胆酸(Deoxycholic Acid，简称DCA)是一种C-7位上缺羟基的胆汁酸，是胆酸失去一个氧原子衍生而得的一种游离胆汁酸。DCA被用于人类医学的各个领域，例如，其被用于乳化脂肪以便在肠内吸收；其注射至颏下脂肪中，破坏脂肪细胞等。目前去氧胆酸主要来源于动物躯体，虽然成本相对较低，但存在可能含有动物病原体和其它有害因子的危险。因此，为了解决动物来源产品带来的问题，以及现有技术利用三氧化铬/吡啶(PCC氧化)、重铬酸钾吡啶(PDC氧化)等重金属氧化，H2/Pd等高压还原所存在的污染较大、反应较危险、成本高、不适合工业化生产的问题，本申请提供了一种新的氧化还原法以合成去氧胆酸中间体，收率更高，更环保。
发明内容
本申请提供一种去氧胆酸中间体的合成方法，目的在于改进现有方法存在重金属污染、危险系数高、成本高等缺点。
本申请第一方面提供一种式Ⅱ化合物的制备方法，包括将式Ⅲ化合物在氮-氧自由基催化作用下，与氧化剂在溶剂中氧化以制备式Ⅱ化合物，其反应式如下所示：
其中：R1表示羟基保护基，选自乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基；R2表示羧基保护基，选自甲基、乙基、苄基。
在本申请中，各个化合物中的*表示对应的碳原子具有手性，可为R构型、S构型或者R和S的混合物。
作为本申请的进一步改进，所述式Ⅲ化合物非限制性选自以下化合物或任意组成的组：
在本申请中，化合物中的Me是指甲基，Et是指乙基，Bn是指苄基，Ac是指乙酰基，Bz是指苯甲酰基，Piv是指新戊酰基。
作为本申请的进一步改进，所述式Ⅲ化合物与氧化剂的摩尔比为1:(0.5～3.5)，优选为1:(1～2)。
作为本申请的进一步改进，所述氧化剂选自次氯酸钠、亚氯酸钠、高氯酸钠、高碘酸钠或三氯异氰脲酸中的至少一种，优选为次氯酸钠。
作为本申请的进一步改进，所述氮-氧自由基催化剂优选为ABNO、AZADO、1-Me-AZADO、oxa-AZADO、TsN-AZADO、DiAZADO、去甲托烷-N-氧基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-N-氧基或3-BocNH-ABNO中的至少一种。
作为本申请的进一步改进，所述氮-氧自由基催化剂与式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.001～0.1):1，优选为(0.01～0.05):1。
作为本申请的进一步改进，所述氧化反应中还加入助催化剂，所述助催化剂选自溴化物，优选为溴化钠、溴化钾、溴化氢或溴化钙中的至少一种。
作为本申请的进一步改进，所述氮-氧自由基催化剂与助催化剂的摩尔比为1:(0.1～3)，优选为1:(1～2)。
作为本申请的进一步改进，所述氧化反应中不添加相转移催化剂，相转移催化剂选自季铵盐相转移催化剂，优选为四丁基溴化铵。
作为本申请的进一步改进，所述溶剂选自芳香烃、脂肪烃、酮类、酯类或水中至少一种，优选为甲苯、二甲苯、己烷、戊烷、庚烷、丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、醋酸异丙酯或水中的至少一种。
作为本申请的进一步改进，所述溶剂由两种溶剂组成，优选为有机溶剂和水组成，所述有机溶剂与水的体积比为(1～10):1；在本申请的一些具体实施方式中，所述有机溶剂与水的体积比选自V甲苯：V水＝2:1，V丙酮：V水＝2:1或V醋酸异丙酯：V水＝2:1。
作为本申请的进一步改进，所述溶剂的体积用量(mL)是式Ⅲ化合物的质量用量(g)的6～15倍，优选为8～12；在本申请的一些具体实施方式中，所述溶剂的体积用量(mL)是式Ⅲ化合物的质量用量(g)的10倍，在本申请的另一些具体实施方式中，所述溶剂的体积用量(mL)是式Ⅲ化合物的质量用量(g)的12倍。
作为本申请的进一步改进，所述氧化反应在碱中进行，所述碱优选为碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的碳酸氢盐中的至少一种，更优选为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢钙中的至少一种。
作为本申请的进一步改进，所述碱与式Ⅲ化合物的摩尔比为(1～6):1，优选为(1～3):1。
作为本申请的进一步改进，所述氧化反应温度≤30℃，优选为≤20℃，更优选为-10～15℃。
作为本申请的进一步改进，所述氧化反应时间为4～24h，优选为6～16h，在本申请的一些具体实施方式中，所述反应时间为12h。
作为本申请的进一步改进，所述氧化反应通过简单分离得到式Ⅱ化合物。
本申请未对分离步骤特别限定，可以采用本领域已知的分离步骤，只要能实现本发明的目的即可。例如，分离步骤可以包括但不限于：静置分层、减压浓缩、柱层析等。在分离步骤中用到的溶剂可以采用本领域已知的常规溶剂。
本申请第二方面提供一种去氧胆酸中间体式Ⅰ化合物的制备方法，包括将式Ⅱ化合物与碱金属还原体系进行低温还原反应以制备式Ⅰ化合物，其反应式如下所示：
其中，R1表示羟基保护基，选自乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基；R2表示羧基保护基，选自甲基、乙基、苄基。
作为本申请的进一步改进，所述式Ⅱ化合物由上述第一方面制备得到。
作为本申请的进一步改进，所述碱金属还原体系选自Na/NH3、K/NH3或Li/NH3。
作为本申请的进一步改进，所述还原反应在叔丁醇和/或醚类溶剂中进行，优选的所述还原反应在叔丁醇及醚类溶剂中进行，所述醚类溶剂选自异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃或乙醚。
作为本申请的进一步改进，所述醚类溶剂的体积用量(mL)是式Ⅱ化合物的质量用量(g)的10～25倍；所述还原反应中用到的叔丁醇与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1～5):1；在本申请的一些具体实施方式中，叔丁醇与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1，2:1，2.5:1，3:1。
作为本申请的进一步改进，所述低温还原温度≤25℃，优选为-25～10℃，在本申请的一些具体实施方式中，所述反应温度为0±2℃。
作为本申请的进一步改进，所述还原反应时间为1～24h，优选为5～16h。
作为本申请的进一步改进，所述还原反应包括简单分离得到式Ⅰ化合物。
本申请未对分离步骤特别限定，可以采用本领域已知的分离步骤，只要能实现本发明的目的即可。例如，分离步骤可以包括但不限于：淬灭、萃取、洗涤、减压浓缩、柱层析等。在分离步骤中用到的溶剂可以采用本领域已知的常规溶剂。
本申请用到的化学试剂简称对照表如下表1所示：
表1
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1.本发明避免使用三氧化铬/吡啶(PCC氧化)、重铬酸钾吡啶(PDC氧化)等包含重金属试剂造成的严重污染，更加绿色环保；
2.本发明提供一种新的氧化还原合成去氧胆酸中间体的方法，该方法避免使用价格昂贵的钯，操作简单，条件优化，转化率高，成本低，收率高，适合工业化生产。
具体实施方式
为便于本领域技术人员理解本申请的发明内容，下面结合具体实施例，进一步阐述本申请的技术方案。应理解，这些实施例不是针对本申请权利要求书请求保护的范围和精神做出的限制。本申请所用原料、试剂或溶剂无特殊说明均由商业化渠道购得，未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域常规条件进行。
实施例1.1：式Ⅱ-1化合物的制备
将化合物Ⅲ-1(44.6g,0.1mol)加入到反应瓶中，依次加入300mL甲苯，150mL水，碳酸氢钠(23.5g,0.278mol)，溴化钾(0.6g,0.005mol)，催化剂ABNO(0.7g,0.005mol)，降温至0～15℃，缓慢滴加次氯酸钠水溶液(次氯酸钠有效成分0.133mol)反应12h。反应完全后，静置分层，分出水相，有机相减压浓缩后得粗品，粗品柱层析得化合物Ⅱ-1(40.8g，92％)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ＝5.71(s,1H),4.71-4.75(m,1H),3.66(s,3H),2.37-2.42(m,3H),2.02-2.31(m,2H),2.0(s,3H),1.67-1.98(m,9H),1.24-1.56(m,9H),1.19(s,3H),1.01-1.02(d,J＝6.5Hz,3H),0.90(s,3H).
13C NMR(500MHz,CDCl3):δ＝204.9,174.5,170.4,163.8,123.6,73.7,53.4,53.0,51.3,47.2,41.7,39.8,37.7,35.2,35.0,33.9,31.4,30.5,29.6,27.6,27.3,26.4,26.1,24.1,21.2,19.4,10.6.MS(m/z)＝445.0[M+1]+,462.0[M+18]+.IR＝3437,3045,2946,2870,1729,1680,1252,1168,1020,cm-1.m.p.＝137-139℃(from EtOAc/hexanes mixture).[α]D＝+93(c＝1％in CHCl3).
实施例1.2～1.12参照实施例1.1操作方法，改变溶剂种类、反应温度、反应时间、催化体系种类及用量或碱的种类以制备产物Ⅱ-1，具体如下表2所示：
表2
实施例2.1：式Ⅱ-2化合物的制备
将化合物Ⅲ-2(25.44g,0.05mol)加入到反应瓶中，依次加入204mL甲苯，101mL水，碳酸氢钠(11.67g,0.139mol)，溴化钾(0.3g,0.0025mol)，催化剂ABNO(0.35g,0.0025mol)，降温至0～15℃，缓慢滴加次氯酸钠水溶液(次氯酸钠有效成分0.066mol)反应10h。反应完全后，静置分层，分出水相，有机相减压浓缩后得粗品，粗品柱层析得化合物Ⅱ-1(22.8g，90％)。
实施例3.1：式Ⅰ-1化合物的制备
将三口烧瓶置于干冰-丙酮浴中(小于-40℃)通入液氨(19g,1.12mol)，分批加入金属锂(1.57g,0.226mol)，在-40℃下搅拌1h。将Li/NH3反应液升温到0℃，加入叔丁醇(26.6mL,2.5eq)，将化合物Ⅱ-1(49.8g,0.112mol)的THF(1000mL)滴加到三口烧瓶中，反应液在0℃搅拌，反应16h。原料剩余＜2％后，维持温度不高于20℃缓慢加入700mL 1mol/L稀盐酸水溶液中。二氯甲烷(2x 500mL)萃取，合并萃取的有机相，用饱和食盐水(800mL)洗涤。有机相减压浓缩，粗品柱层析得到白色固体化合物Ⅰ-1(46.02g,92％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝4.67-4.7l(m,1H),3.66(s,3H),2.45-2.50(t,J＝15Hz,2H),2.22-2.40(m,1H),2.01(s,3H),1.69-1.96(m,9H),1.55(s,4H),1.25-1.50(m,5H),1.07-1.19(m,2H),1.01(s,6H),0.84-0.85(d,J＝70Hz,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ214.4,174.5,170.4,73.6,58.5,574,51.3,46.4,43.9,41.2,38.0,35.6,35.5,35.2,34.8,32.0,31.2,30.4,27.4,26.8,26.2,25.9,24.2,22.6,21.2,18.5,11.6.
MS(m/z):447.0[M+1]+,464.0[M+18]+.[α]D＝+92(c＝1％in CHCl3)
实施例3.2～3.7参照实施例3.1操作方法，改变溶剂种类及用量、反应温度、反应时间以制备产物Ⅰ-1，具体如下表3所示：
表3
实施例4.1：式Ⅰ-2化合物的制备：
将三口烧瓶置于干冰-丙酮浴中(小于-40℃)通入液氨(19g,1.12mol)，分批加入金属锂(1.57g,0.224mol)，在-40℃下搅拌1h。将Li/NH3反应液升温到0℃，加入叔丁醇(26.6mL,2.5eq)，加入化合物Ⅱ-2(56.75g,0.112mol)溶于850mL四氢呋喃，然后滴加入三口烧瓶中。反应液在0℃搅拌，反应16h。原料剩余＜2％后，维持温度不高于20℃缓慢加入700mL 1mol/L稀盐酸水溶液中。二氯甲烷(2x500 mL)萃取，合并萃取的有机相，用饱和食盐水(800mL)洗涤。有机相减压浓缩，粗品柱层析得到白色固体化合物Ⅰ-2(50.7g,90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ:7.95 7.96(d,2H),7.62 7.66(m,1H),7.49 7.52(t,2H),4.84 4.89(m,1H),3.57(s,3H),2.44 2.54(m,1H),2.30 2.37(m,1H),2.17 2.25(m,1H),1.58 1.92(m,13H),1.221.49(m,8H),1.05 1.17(m,2H),1.02(s,3H),0.97(s,3H),0.75 0.77(m,3H).[α]D＝+107.3(c＝1％in CHCl3)
实施例4.2～4.7参照实施例4.1操作方法，改变溶剂种类及用量、反应温度、反应时间以制备产物Ⅰ-2，具体如下表4所示：
表4
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，反应式如下所示：
其中，
R1表示羟基保护基，选自乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基；
R2表示羧基保护基，选自甲基、乙基、苄基；
包括如下步骤：
将式Ⅲ化合物在氮-氧自由基催化作用下，与氧化剂在溶剂中氧化以制备式Ⅱ化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氮-氧自由基催化剂选自ABNO、AZADO、1-Me-AZADO、oxa-AZADO、TsN-AZADO、DiAZADO、去甲托烷-N-氧基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-N-氧基或3-BocNH-ABNO；
和/或所述氮-氧自由基催化剂与式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.001～0.1):1。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应还包括助催化剂，所述助催化剂选自溴化物，优选为溴化钠、溴化钾、溴化氢或溴化钙；
和/或所述氧化反应还包括助催化剂，所述助催化剂与氮-氧自由基催化剂的摩尔比为
(0.1～3):1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂选自次氯酸钠、亚氯酸钠、高氯酸钠、高碘酸钠或三氯异氰脲酸，优选为次氯酸钠；
和/或所述氧化剂与式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.5～3.5):1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自芳香烃、脂肪烃、酮类、酯类或水中至少一种，优选为甲苯、二甲苯、己烷、戊烷、庚烷、丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、醋酸异丙酯或水中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂由有机溶剂和水组成，所述有机溶剂与水的体积比为(1～10):1；
和/或所述溶剂的体积用量(mL)是式Ⅲ化合物的质量用量(g)的6～15倍。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应在碱中进行，所述碱优选为碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的碳酸氢盐，更优选为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢钙；
和/或所述碱与式Ⅲ化合物的摩尔比为(1～6):1。
8.一种去氧胆酸中间体式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，反应式如下所示：
其中，
R1表示羟基保护基，选自乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基；
R2表示羧基保护基，选自甲基、乙基、苄基；
包括如下步骤：
(1)根据权利要求1～7任一所述的制备方法制备式Ⅱ化合物；
(2)将式Ⅱ化合物与碱金属还原体系进行低温还原反应以制备式Ⅰ化合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属还原体系选自Na/NH3、K/NH3或Li/NH3。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应在叔丁醇和/或醚类溶剂中进行；优选的所述还原反应在叔丁醇及醚类溶剂中进行，所述醚类溶剂选自异丙醚、2-
甲基四氢呋喃、四氢呋喃或乙醚；所述醚类溶剂的体积用量(mL)是式Ⅱ化合物的质量用量(g)的10～25倍；
和/或所述还原反应中用到的叔丁醇与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1～5):1；
和/或所述低温还原温度≤25℃，优选为-25～10℃。
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