CN115894572A - 一种三聚联吡啶钌配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制备技术领域，公开了一种三聚联吡啶钌配合物及其制备方法和应用，该三聚联吡啶钌配合物具有通式I所示结构：
本发明提供的三聚联吡啶钌配合物具有较低暗毒性，可靶向肿瘤细胞线粒体荧光成像，同时本发明化合物具有显著的光动力治疗效果，可应用于进行体内外肿瘤荧光成像的药物的制备，并在特定激光照射后产生单线态氧，从而有效杀伤肿瘤细胞，可用于肿瘤诊断和/或治疗药物的制备。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种三聚联吡啶钌配合物及其制备方法和应用。
背景技术
光动力疗法是指利用无毒性的光敏物质暴露在特定波长的光下，该光敏物质会传递光子能量以产生活性氧物种，通过活性氧物种杀死癌细胞。光动力疗法主要分为I型和II型光动力疗法。其中，研究最广泛的光动力疗法是II型光动力疗法，该疗法主要依赖于单线态氧的产生来对目标细胞进行杀伤。单线态氧能够高效氧化不饱和脂肪酸、核酸、蛋白质及线粒体膜等，诱导肿瘤细胞凋亡基因的表达或者直接破坏癌细胞正常的生命活动来使其坏死，从而达到杀伤肿瘤细胞的目的。
光动力疗法作为一种治疗癌症的新型方法具有低副作用和高靶向性等优点。在过去的几年里，已经报道了许多不同的光敏剂，如卟啉、氟硼二吡咯染料和花菁染料，但是它们的光动力治疗效果并不显著。金属化合物是开发新型光敏剂的另外一个研究方向，基于Pt(II)，Pt(IV)，Ru(II)等的金属化合物光敏剂已经被报道，但仍然存在配合物稳定性差、光动力治疗活性不强等缺陷，值得进一步研究开发。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种三聚联吡啶钌配合物及其制备方法和应用，该三聚联吡啶钌配合物具有斯托克斯位移大、光稳定性好和单线态氧(1O2)量子产率高等特点，可应用于肿瘤诊断药物的制备或用于光动力治疗恶性肿瘤的药物的制备。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种三聚联吡啶钌配合物，该配合物具有通式I所示结构：
其中，R选自
优选的，R选自
本发明还提供了一种三聚联吡啶钌配合物的制备方法，包括如下步骤：
S1.4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶(1)4'-位上的甲基通过二氧化硒被氧化为醛基得到化合物(2)，然后化合物(2)直接硼氢化钠还原得到化合物(3)，化合物(3)再与三溴化磷发生取代反应得到化合物(4)，化合物(4)与各种氮杂环反应得到化合物(5)；
S2.化合物(5)与水合三氯化钌(6)在含有六氟磷酸铵的乙二醇溶液中发生配位反应得到三聚联吡啶钌配合物I；
合成路线如下所示：
所述R选自
中的一种。
本发明还提供了上述三聚联吡啶钌配合物或其药学上可接受的盐在制备肿瘤诊断药物中的应用。
进一步的，所述诊断药物为可靶向肿瘤细胞线粒体实现肿瘤组织或细胞的荧光成像的药物。
本发明还提供了上述三聚联吡啶钌配合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗恶性肿瘤的药物中的应用。
进一步的，治疗恶性肿瘤的药物为光动力治疗恶性肿瘤的药物。
进一步的，所述药物为激光照射后可以产生单线态氧有效杀伤肿瘤细胞的药物。
进一步，所述恶性肿瘤为乳腺癌、结肠癌、肺癌和宫颈癌中的一种。
与现有技术相比，本发明三聚联吡啶钌配合物具有近红外荧光和双光子荧光特性、组织背景荧光干扰低、斯托克斯位移大、光稳定性好和单线态氧(1O2)量子产率高等特点，能够靶向定位肿瘤细胞线粒体，发挥对肿瘤细胞荧光成像特性，可在体内或体外肿瘤细胞精准成像诊断，可以用于肿瘤诊断药物的制备。同时在激光照射后有效产生较高水平单线态氧，有效杀伤多种肿瘤细胞，并且具有低暗毒性的优点，在肿瘤诊断和/或治疗药物的制备方面的应用前景广阔。
附图说明
图1为本发明实施例1-5得到的化合物的紫外吸收光谱图；
图2为本发明实施例1-5得到的化合物的荧光发射光谱图；
图3为本发明实施例1得到的化合物I1在4T1细胞中与线粒体探针共定位成像；
图4为本发明实施例4得到的化合物I4在A549细胞中与线粒体探针共定位成像。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1三(4-甲基-2,2'-联吡啶-4'-((4-甲基哌啶)-N-亚甲基))钌二(六氟磷酸)盐(I1)的制备
步骤1：制备4-甲基-2,2'-联吡啶-4'-甲醛(化合物2)
将4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶(化合物1)(10mmol,1.84g)和SeO2(15mmol,0.56g)用1,4-二氧六环(25mL)溶解，氮气保护，在110℃下加热回流24h。薄层色谱法监测反应是否完毕，反应完毕后，待冷却至室温，减压旋去溶剂，将粗产品通过柱色谱(氨气MeOH：DCM＝1：25)纯化得到白色固体的化合物2(1.247g),产率为63％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H,CH＝O),8.40(d,J＝5.1Hz,2H,2ArH),7.85(dd,J＝5.0,1.6Hz,2H,2ArH),7.72(dd,J＝4.9,1.6Hz,2H,2ArH),2.04(s,3H,CH3).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ192.51,160.74,150.32,149.79,149.21,143.30,142.63,125.42,122.11,121.39,120.62,21.22.
步骤2：制备4-甲基-2,2'-联吡啶-4'-甲醇(化合物3)
将化合物2(8mmol,1.585g)用CH3CH2OH(20mL)溶解，搅拌5min后，加入NaBH4(16mmol,0.605g)，搅拌反应1h。薄层色谱法监测反应是否完毕，反应完毕后，加1～2滴水淬灭反应，接着减压旋干溶剂，再加入饱和食盐水(30mL)，使用DCM(20mL×3)萃取，有机层使用无水Na2SO4干燥，并减压旋去溶剂从而得到浅黄色固体的化合物3(1.361g)，产率为86％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(m,2H,2ArH),8.28(s,1H,ArH),8.17(s,1H,ArH),7.20(dd,J＝52.7,5.0Hz,2H,2ArH),4.75(s,2H,CH2),4.02(s,1H,OH),2.42(s,3H,CH3).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.97,155.75,151.70,149.14,148.73,148.59,124.86,122.37,121.19,118.73,63.26,21.22.
步骤3：制备4-甲基-2,2'-联吡啶-4'-溴甲基(化合物4)
将化合物3(6mmol,1.2g)用DCM(20mL)溶解，冰浴搅拌5min后，缓慢滴加PBr3(6mmol,1.624g)，继续搅拌10min后，反应液温度恢复至室温，接着搅拌反应10h。薄层色谱法监测反应是否完毕，反应完毕后，用2mol/L的NaHCO3溶液调节pH至7，然后DCM(20mL×3)萃取，有机层使用无水Na2SO4干燥、减压旋去溶剂得到浅黄色固体的化合物4(1.258g)，产率为87％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.9Hz,1H,ArH),8.46(d,J＝4.9Hz,1H,ArH),8.33(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),8.19–8.13(m,1H,ArH),7.29–7.23(m,1H,ArH),7.07(dd,J＝5.1,1.7Hz,1H,ArH),4.40(s,2H,CH2),2.36(s,3H,CH3).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.9,155.3,149.6,149.0,148.2,147.1,125.0,123.5,122.0,120.9,30.7,21.2.
步骤4：制备4-甲基-2,2'-联吡啶-4'-((4-甲基哌啶)-N-亚甲基)(化合物5a)
将化合物4(4mmol,1.048g)，4-甲基哌啶(4mmol,0.372g)和K2CO3(4mmol,0.553g)用MeCN(20mL)溶解，搅拌5min后，滴加入1～2滴DMF，氮气保护，85℃加热回流12h。薄层色谱法监测反应是否完毕，反应完毕后，加入饱和食盐水(20mL)，然后DCM(20mL×3)萃取，有机层使用无水Na2SO4干燥、减压浓缩，将粗产品通过柱色谱(氨气MeOH：DCM＝1：15)纯化得到浅黄色固体的目标化合物5a(0.933g)，产率为83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝5.0Hz,1H,ArH),8.54(d,J＝4.9Hz,1H,ArH),8.29(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),8.22(d,J＝1.7Hz,1H,ArH),7.36(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H,ArH),7.13(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H,ArH),3.56(s,2H,CH2),2.85(m,2H,CH2),2.44(s,3H,CH3),2.01(m,2H,CH2),1.60(m,2H,CH2),1.28(m,3H,CH2,CH),0.92(d,J＝6.1Hz,3H,CH3).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.1,156.0,149.3,149.1,148.9,148.1,124.6,123.9,122.0,121.5,62.4,54.1,34.2,30.6,21.9,21.2.HRMS(ESI)m/z calcd for C18H23N3[M+H]+,282.1970；found,282.1974.
步骤5：制备三(4-甲基-2,2'-联吡啶-4'-((4-甲基哌啶)-N-亚甲基))钌二(六氟磷酸)盐(I1)
将水合三氯化钌(0.5mmol，0.103g)、化合物5a(1.5mmol，0.421g)用乙二醇(5mL)溶解，然后氮气保护，120℃下加热回流反应6h。TCL检测反应，反应完毕后，待冷却至室温后，往混合物中加入三蒸水(40mL)，接着加入六氟磷酸铵(4mmol，0.744g)并且搅拌10min，搅拌完毕后，使用滤纸过滤掉溶液，留下固体，用三蒸水(5mL×3)和氯仿(10mL×3)洗涤固体，接着固体真空干燥，然后粗产品通过柱色谱(氨气MeOH：DCM＝1：20)纯化得到橙红色固体的目标化合物I1(0.321g)，产率为52％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝16.4Hz,6H),7.71–7.27(m,12H,12ArH),3.65(s,6H,3CH2),2.77(s,6H,2CH3),2.01(s,6H,2CH3),1.59(s,6H,2CH3),1.37–1.09(m,12H,6CH2),0.90(s,8H,4CH2).13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.9,156.5,151.3,150.7,149.9,129.0,125.5,124.2,53.8,34.2,30.4,22.2,21.1.
实施例2三(4-甲基-2,2'-联吡啶-4'-((4-哌啶基哌啶)-N-亚甲基)钌二(六氟磷酸)盐(I2)的制备
制备4-甲基-2,2'-联吡啶-4'-((4-哌啶基哌啶)-N-亚甲基)(化合物5b)
参考化合物5a所述的方法，使用4-哌啶基哌啶代替4-甲基哌啶与化合物4反应获得浅黄色固体的化合物5b(1.120g，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝5.0Hz,1H,ArH),8.46(d,J＝5.0Hz,1H,ArH),8.22(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),8.15(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),7.26(m,1H,ArH),7.05(m,1H,ArH),3.48(s,2H,CH2),2.86(m,2H,CH2),2.42(m,4H,2CH2),2.36(s,3H,CH3),2.17(m,1H,CH),1.94(m,2H,CH2),1.69(m,2H,CH2),1.60–1.47(m,6H,3CH2),1.35(m,2H,CH2).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.2,156.0,149.2,149.1,148.9,148.1,124.6,123.8,122.0,121.3,62.6,61.9,53.6,50.2,27.9,26.4,24.8,21.1.HRMS(ESI)m/zcalcd for C22H30N4[M+H]+,351.2549；found,351.2553.
制备三(4-甲基-2,2'-联吡啶-4'-((4-哌啶基哌啶)-N-亚甲基)钌二(六氟磷酸)盐(I2)
参考化合物I1所述的方法，使用化合物5b代替化合物5a与水合三氯化钌反应获得橙红色固体的目标化合物I2(0.396g，55％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝8.6Hz,5H,5ArH),8.77–8.64(m,5H,5ArH),8.32(s,3H,3ArH),8.06(m,5H,5ArH),4.41–3.81(m,19H,5CH2,3CH3),3.70(s,4H,2CH2),3.18(s,2H,CH2),2.93(d,J＝25.7Hz,6H,3CH2),2.52(d,J＝7.6Hz,8H,4CH2),2.26–1.52(m,27H,12CH2,3CH),1.33(d,J＝76.1Hz,6H,3CH2).13C NMR(101MHz,DMSO)δ152.88,152.70,148.16,147.59,136.96,136.45,134.93,130.70,130.26,127.93,126.85,126.40,106.80,64.11,59.04,51.59,34.93.
实施例3三(4-甲基-2,2'-联吡啶-4'-((4-哌啶酮)-N-亚甲基)钌二(六氟磷酸)盐(I3)的制备
制备4-甲基-2,2'-联吡啶-4'-((4-哌啶酮)-N-亚甲基)(化合物5c)
参考化合物5a所述的方法，使用4-哌啶酮代替4-甲基哌啶与化合物4反应获得浅黄色固体的化合物5c(0.865g，77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝5.0Hz,1H,ArH),8.47(d,J＝5.0Hz,1H,ArH),8.30(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),8.17(d,J＝1.7Hz,1H,ArH),7.31(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H,ArH),7.08(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H,ArH),3.64(s,2H,CH2),2.72(m,4H,2CH2),2.42(m,4H,2CH2),2.37(s,3H,CH3).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ207.7,155.5,154.7,148.3,147.9,147.5,147.2,123.8,122.5,121.0,120.1,59.9,52.1,40.2,20.1.HRMS(ESI)m/z calcd for C17H19N3O[M+H]+,282.1606；found,282.1610.
制备三(4-甲基-2,2'-联吡啶-4'-((4-哌啶酮)-N-亚甲基)钌二(六氟磷酸)盐(化合物I3)
参考化合物I1所述的方法，使用化合物5c代替化合物5a与水合三氯化钌反应获得橙红色固体的目标化合物I3(0.327g，53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(dd,J＝20.9,5.3Hz,6H,6ArH),7.61–7.37(m,9H,9ArH),7.28(m,3H,3ArH),3.79(s,12H,6CH2),3.63(s,6H,3CH2),2.41(s,9H,3CH3),1.58(m,12H,6CH2).13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.90,156.53,151.27,150.82,149.95,128.99,127.49,125.55,124.03,106.63,64.09,60.21,55.38,51.48,34.86,21.13.
实施例4三(4-甲基-2,2'-联吡啶-4'-((N-苄基哌嗪)-N-亚甲基)钌二(六氟磷酸)盐(I4)的制备
制备4-甲基-2,2'-联吡啶-4'-((N-苄基哌嗪)-N-亚甲基)(化合物5d)
参考化合物5a所述的方法，使用N-苄基哌嗪代替4-甲基哌啶与化合物4反应获得黄色固体的化合物5d(1.060g，74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝5.0Hz,1H,ArH),8.54(d,J＝5.0Hz,1H,ArH),8.30(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),8.22(d,J＝1.7Hz,1H,ArH),7.36–7.31(m,4H,4ArH),7.25(m,2H,2ArH),7.13(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H,ArH),3.59(s,2H,CH2),3.54(s,2H,CH2),2.48(m,11H,CH3,4CH2).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.2,155.9,149.1,148.9,148.6,148.1,137.7,129.3,129.0,128.3,128.2,127.3,127.1,124.7,123.9,122.0,121.5,62.9,61.8,53.0,52.9,21.2.HRMS(ESI)m/z calcd for C23H26N4[M+H]+,359.2236；found,359.2237.
制备三(4-甲基-2,2'-联吡啶-4'-((N-苄基哌嗪)-N-亚甲基)钌二(六氟磷酸)盐(I4)
参考化合物I1所述的方法，使用化合物5d代替化合物5a与水合三氯化钌反应获得橙红色固体的化合物I4(0.373g，51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝16.5Hz,6H,6ArH),7.68–7.21(m,27H,27ArH),3.67(s,6H,3CH2),3.47(s,10H,5CH2),2.42(s,29H,3CH3,10CH2).13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.8,156.5,151.2,150.7,150.3,149.9,129.3,129.0,128.6,127.6,127.4,125.5,124.2,62.4,60.6,53.2,52.8,21.1.
实施例5三(4-甲基-2,2'-联吡啶-4'-((N-苯基哌嗪)-N-亚甲基)钌二(六氟磷酸)盐(I5)的制备制备4-甲基-2,2'-联吡啶-4'-((N-苯基哌嗪)-N-亚甲基)(5e)
参考化合物5a所述的方法，使用N-苯基哌嗪代替4-甲基哌啶与4反应获得黄色固体的化合物5e(0.977g，71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝5.0Hz,1H,ArH),8.55(d,J＝5.0Hz,1H,ArH),8.35(s,1H,ArH),8.24(s,1H,ArH),7.41(s,1H,ArH),7.31–7.22(m,2H,2ArH),7.15(d,J＝3.3Hz,1H,ArH),6.93(d,J＝8.2Hz,2H,2ArH),6.86(m,1H,ArH),3.67(s,2H,CH2),3.23(m,4H,2CH2),2.67(m,4H,2CH2),2.45(s,3H,CH3).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.40,155.93,151.28,149.28,149.03,148.22,129.13,124.79,123.98,122.09,121.54,119.78,116.13,61.94,53.24,49.12,21.24.HRMS(ESI)m/z calcd for C22H24N4[M+H]+,345.2079；found,345.2072.
制备三(4-甲基-2,2'-联吡啶-4'-((N-苯基哌嗪)-N-亚甲基)钌二(六氟磷酸)盐(I5)
参考化合物I1所述的方法，使用化合物5e代替化合物5a与水合三氯化钌反应获得橙红色固体的化合物I5(0.405g，57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝7.1Hz,6H,6ArH),7.75–7.48(m,9H,9ArH),7.38–7.15(m,8H,8ArH),7.00–6.72(m,8H,8ArH),3.76(s,4H,2CH2),3.34(s,15H,6CH2,CH3),2.55(d,J＝36.7Hz,23H,3CH3,7CH2).13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.9,156.5,151.3,150.7,150.2,149.9,129.4,129.0,127.7,125.6,124.3,119.4,115.8,60.6,53.2,48.6,21.1.
测试例1本发明实施例1-5制备得到的化合物的紫外吸收、荧光发射光谱测试
(1)化合物的紫外吸收光谱
以甲醇或乙醇为溶剂，将受试化合物配成10μM样品溶液，使用紫外可见分光光度计记录，记录紫外吸收光谱时的温度均为室温，扫描吸收光谱的波长范围为200-800nm，扫描速度为1.0nm/s。如图1所示，本发明化合物的吸收光谱在400-500nm范围内有一个很强的吸收峰，这可能是因为金属Ru与配体phen之间的dπ-π*的电子跃迁(MLCT)所引起的。
(2)化合物的荧光发射光谱
以甲醇或乙醇为溶剂，将受试化合物配成10μM样品溶液，使用荧光分光光度计以450nm为激发波长记录化合物的荧光发射光谱。扫描发射光谱的波长范围为470-900nm，扫描速度为1.0nm/s。如图2所示，本发明化合物的荧光发射光谱的最大值对应波长出现在范围内。
测试例2本发明化合物的单线态氧量子产率测定
我们选择DPBF作为单线态氧捕获剂，溶剂选择的是甲醇。将受试化合物在412nm处的DPBF的吸光度调节至约1.0；然后，为了减小对照物和待测化合物自身的单线态氧淬灭，将I1、I2、I3、I4、I5和对照物Ru(bpy)3 2+它们在520nm处的吸光度值调至0.1以下。接着在520nm的激光(40mW)下照射5min。在这5min内分不同时间段记录其吸收光谱。扫描波长范围为300-600nm，扫描速度为1.0nm/s。以已知单线态氧量子产率的[Ru(bpy)3]2+作为标准，通过以下公式计算了单线态氧量子产率：
ΦT＝ΦX(STFX/SxFT)
Φ：单线态氧量子产率；S：以照射时间为x轴，以对应照射时间后DPBF在412nm处的紫外吸光值为y轴进行线性拟合的直线的斜率；F：未知样品和参比标准品的吸收校正因子，F＝1-10-OD，OD代表化合物在照射波长下的紫外吸收值；X和T分别代表参考标准品和未知样品。经过计算，结果如表1所示，本发明大部分配合物具有较高的单线态氧量子产率，显著高于对照物Ru(bpy)3 2+。
表1本发明部分化合物的单线态氧量子产率
测试例3本发明化合物的细胞毒性试验
采用四甲基氮唑蓝比色法(MTT)体外毒性试验评价了本发明化合物对人结肠癌细胞HT29、人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞Mcf-7和人宫颈癌细胞Hela的光暗毒性。暗毒性实验首先取一瓶处于指数生长期状态良好的细胞，加入0.25％胰蛋白酶消化，使贴壁细胞脱落，制成每毫升含2×104～4×104个细胞的悬液。取细胞悬液接种于96孔板上，每孔180μL，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，避光下加入受试化合物(化合物用DMSO溶解后用PBS稀释，受试化合物浓度为12.5μM)，每孔20μL，继续避光培养48小时后。将MTT加入96孔板中，每孔20μL，培养箱中反应4小时。吸去上清液，每孔加入150μL DMSO，平板摇床上振摇5min。用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸收度，计算细胞存活率。
光毒性实验方法与暗毒性实验方法基本相同，不同之处是当加入药物培育24h之后，采用光照条件，520nm激光(15mW/cm2)照射10min后，更换新鲜的完全培养液，于培养箱中继续培养24h，然后每孔加入20μL MTT溶液，计算细胞存活率。
根据表2的实验结果发现，本发明化合物对肿瘤细胞的暗毒性较小，特定激光照射后，细胞死亡率大大增加，由此说明本发明化合物对肿瘤细胞具有显著的光动力治疗效果。
表2本发明部分化合物对人癌细胞的存活率％(12.5μM)
ND：未测试。
测试例4采用共聚焦显微镜进行细胞荧光成像实验
采用共聚焦显微镜进行细胞荧光成像和线粒体定位实验，肺癌细胞A549或乳腺癌4T1细胞由DEME培养液在激光共聚焦皿中培养12～24h，加入5～20μM的受试化合物，将其放置置于37℃、含5％CO2的细胞培养箱中孵育半小时。接着用pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液洗涤3次后，再加入1μM的线粒体染色剂MitoTracker red溶液并继续孵育半小时后用pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液洗涤3次，将孵育好的细胞置于共聚焦显微镜的载物台上进行共聚焦荧光成像，设置受试化合物激发波长：λex＝400-500nm，发射波长λem＝600-650nm。
结果表明，本发明所述化合物的能够清晰地对肿瘤细胞荧光图像，且与线粒体探针荧光成像重叠良好，表明本发明化合物能够靶向肿瘤细胞中线粒体，且效果显著(图3和图4)。其中图3为本发明化合物I1在4T1细胞中与线粒体探针共定位成像，图4为本发明化合物I4在A549细胞中与线粒体探针共定位成像。
Claims (8)
1.一种三聚联吡啶钌配合物，其特征在于，所述三聚联吡啶钌配合物具有通式Ⅰ所示结构：
其中，R选自
中的一种。
2.根据权利要求1所述的三聚联吡啶钌配合物，其特征在于，R选自
中的一种。
3.一种权利要求1所述的三聚联吡啶钌配合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的合成路线如下式所示：
所述R选自
所述制备方法包括如下步骤：
S1.4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶4'-位上的甲基通过二氧化硒被氧化为醛基，得到化合物2，然后化合物2直接硼氢化钠还原得到化合物3，化合物3再与三溴化磷发生取代反应得到化合物4，化合物4与不同取代的仲胺反应得到化合物5；
S2.化合物5与水合三氯化钌6在含有六氟磷酸铵的乙二醇溶液中发生配位反应得到三聚联吡啶钌配合物I。
4.权利要求1或2所述的三聚联吡啶钌配合物或其药学上可接受的盐在制备肿瘤诊断药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述肿瘤诊断药物为可靶向肿瘤细胞线粒体实现肿瘤组织或细胞荧光成像的药物。
6.权利要求1或2所述的三聚联吡啶钌配合物或其药学上可接受的盐在制备用于光动力治疗恶性肿瘤的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物为激光照射后可以产生单线态氧的药物。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述恶性肿瘤为乳腺癌、结肠癌、肺癌和宫颈癌中的一种。
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|---|---|---|---|
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