CN115894262A - N-甲基化金刚烷胺还原席夫碱衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及N‑甲基化金刚烷胺还原席夫碱衍生物及其制备方法和应用，属于有机合成技术领域。以金刚烷胺缩水杨醛类还原席夫碱为原料，以二氯甲烷为反应溶剂，在酸性条件下，加入一定量的甲醛水溶液制备该还原席夫碱对应的N‑甲基化产物。用碱调节反应液pH值至7～8，旋转蒸发有机相，然后重结晶，获得N‑甲基还原席夫碱。所得产物不仅具有金刚烷基，同时具有N、O原子，可作为有机双齿或单齿配体，能与过渡金属如Cu、Co、Zn等离子反应，形成各种金刚烷胺还原席夫碱类金属配合物，此类配合物往往具有抗菌、杀菌等功能。本发明方法原料易得，反应条件温和，操作简单，产品收率较高，可达80％左右，适用于不同类型胺的甲基化。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种N-甲基化金刚烷胺还原席夫碱衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
席夫碱是当醛或酮羰基(C＝O)与伯胺(R-NH2)反应时生成的具有亚胺键(C＝N)的化合物。因其结构中具有多个配位点，可以与多种金属原子配位，是一种很好的配体。
金刚烷胺具有良好的抗病毒、抑菌、抗肿瘤等作用，广泛用于流感的预防和治疗，对covid-19也有一定的治疗效果；水杨醛类物质也是良好的药物合成中间体。因此，两者缩合形成的一类席夫碱具有良好的生物活性。然而由于席夫碱结构中的碳氮双键不稳定，易氧化和分解。因此研究并开发一种金刚烷胺类还原席夫碱的N-甲基化方法具有现实意义。
发明内容
为了解决上述存在的技术问题，本发明提出了一种金刚烷胺还原席夫碱的N-甲基化方法。产物分子中有酚氧和胺氮两个杂原子可作为配位原子。甲基通常是给电子基团，甲基连氮不仅增强了氮的碱性，还能提升氮与金属的配位能力。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种N-甲基化金刚烷胺还原席夫碱衍生物，具有如(I)所示的结构通式：
其中，R1为H或卤素；R2为H或OCH3。
优选的，上述的一种N-甲基化金刚烷胺还原席夫碱衍生物，具有如下所示的结构式：
一种N-甲基化金刚烷胺还原席夫碱衍生物的制备方法，包括如下步骤：
1)于反应溶剂中，酸性条件下，化合物1与甲醛水溶液混合，室温下搅拌0.5～1h后，加入硼氢化钠，继续反应2～3h后，过滤，所得滤液用碱调节pH值到7～8。
2)将步骤1)所得混合液分液，取下层有机相，通过旋转蒸发和重结晶，得到N-甲基化金刚烷胺还原席夫碱衍生物；所述化合物1具有如(II)所示的结构通式：
其中，R1为H或卤素；R2为H或OCH3。
优选的，上述的制备方法，所述化合物1具有如下的结构式：
优选的，上述的制备方法，所述反应溶剂是二氯甲烷。
优选的，上述的制备方法，所述酸性条件由冰醋酸提供。
优选的，上述的制备方法，按体积比，反应溶剂:冰醋酸＝8:1。
优选的，上述的制备方法，按摩尔比，甲醛:化合物1＝5:1。
优选的，上述的制备方法，按摩尔比，硼氢化钠:化合物1＝4:1。
优选的，上述的制备方法，所述碱为NaOH。
优选的，上述的制备方法，所述重结晶选用的溶剂为正己烷或环己烷。
本发明提供的一种N-甲基化金刚烷胺还原席夫碱衍生物与金属离子配位在制备对应的单齿或双齿金属配合物中的应用。
优选的，所述金属离子选自Cu、Co、Zn、Mn和Ni。
本发明的有益效果是：
1、本发明提供的制备方法，所使用的原料价廉易得，且选用溶剂沸点较低，易于与产物分离；合成过程无需严苛的反应条件；反应结束后仅通过减压蒸馏和重结晶的方式即可实现产物纯化，操作简单。
2、本发明提供的制备方法，首先将碳氮双键还原为碳氮单键，生成饱和有机胺以消除分子不稳定的因素。另外，将氮原子甲基化，不仅会增强有机胺碱性，同时还可以提升氮原子配位能力，有利于生成相对稳定配合物，为以后更广泛的应用提供条件保障。
3、本发明提供的制备方法，具有原料易得、条件温和、操作简单、收率较高等优点，产率约80％，适用于不同类型胺的甲基化。
4、本发明所得产物，不仅具有金刚烷基，同时具有N、O原子，可作为有机双齿或单齿配体，能与过渡金属如Cu(II)、Co(II)、Zn(II)、Mn和Ni等离子反应，形成各种金刚烷胺还原席夫碱类金属配合物，此类配合物往往具有抗菌、杀菌等功能。
附图说明
图1为实施例1中化合物1a和2a的红外光谱对比图(KBr压片，400～4000cm-1)。
图2为实施例1中化合物2a的紫外吸收光谱图(乙醇为溶剂，c＝3×10-5mol/L)。
图3为实施例1中化合物2a的晶体结构图。
图4为实施例5中化合物2a和2a-Co的紫外吸收光谱对比图。
图5为实施例5中化合物2a和2a-Co的红外光谱对比图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明内容，下面通过具体实施例进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明，金刚烷胺还原席夫碱的N-甲基化方法，具体化学反应式如下：
实施例1
(一)N-甲基化金刚烷胺缩5-溴水杨醛还原席夫碱(2a)，制备方法包括如下步骤：
1、称取0.3363g(1mmol)化合物1a于小烧杯中，加入8mL二氯甲烷溶解，将上述溶液转移至茄形瓶中，在恒温加热磁力搅拌器上，室温下，边搅拌边滴加1mL冰醋酸及0.375mL(5mmol)甲醛水溶液。滴加完毕后，继续反应0.5h。然后向反应体系中少量多次加入0.1513g(4mmol)硼氢化钠固体，瓶内冒出大量气泡，继续反应3h，反应结束后，过滤反应液，得到无色澄清溶液。向该溶液中滴加2mol/L的NaOH溶液直至pH为7～8左右。
2、将步骤1所得混合溶液倒入分液漏斗中，分层，将下层有机相转移至烧瓶中，用旋转蒸发仪，除去大部分有机溶剂。冷却，得到乳白色固体，将所得固体物质溶解在环己烷(约15mL)中，室温下自然挥发，2天后，烧杯底部析出大量无色片状晶体，即为化合物2a，产率约为75％。
(二)结构表征
实施例1～4制得的化合物结构相似，下面仅以实施例1制得的N-甲基化金刚烷胺缩5-溴水杨醛还原席夫碱(2a)为例，对其进行红外光谱、紫外-可见光谱、SC-XRD测试，以证明本发明方法可行。
1、图1为实施例1中化合物1a和2a的红外光谱对比图。将2a及KBr粉末研磨成细粉，置于真空干燥箱中干燥8～10h，将样品置于红外灯下继续干燥，压片。在波数为4000～400cm-1之间测定KBr及2a的吸收峰。1a在3276cm-1处有一个尖锐的峰，为二级胺的吸收峰，2a在此无吸收峰。与此同时，2a较1a相比，其在2624cm-1处有一弱吸收峰，为三级胺的特征吸收峰，证明了甲基的引入。
2、图2为实施例1中化合物2a的紫外吸收光谱图(乙醇为溶剂，c＝3×10-5mol/L)。将2a的浓度稀释至3×10-5mol·L-1(溶剂为无水乙醇)，并以该溶剂作为空白参照。测得：200～500nm内，2a在202nm、231nm以及289nm处出现了三个吸收带，应为苯环的E1吸收带、E2吸收带以及B吸收带。由于所选溶剂为极性溶剂，且苯环上连有一个羟基(助色基团)，导致苯环的E1吸收带、E2吸收带红移了22nm、31nm及B吸收带精细结构消失。
3、图3为实施例1中化合物2a的晶体结构图。借助偏光显微镜，在2a培养出的单晶中选取形状规则、厚度均匀、表面光滑、没有裂纹的晶体，然后将其用凡士林垂直固定在玻璃丝上，在常温下进行晶体数据的收集并还原数据，通过Olex2解析单晶，并用diamond作图，证实了其2a的化学结构。其晶体数据见表1。
表1化合物2a的单晶数据
aR1＝Σ||Fo|-|Fc||/|Fo|.bwR2＝[Σw(Fo 2-Fc 2)2/Σw(Fo 2)2]1/2。
实施例2
N-甲基化金刚烷胺缩5-氯水杨醛还原席夫碱(2b)，制备方法包括如下步骤：
1、称取0.2918g(1mmol)化合物1b于小烧杯中，加入8mL二氯甲烷溶解，将上述溶液转移至茄形瓶中，在恒温加热磁力搅拌器上，室温下，边搅拌边滴加1mL冰醋酸和0.375mL(5mmol)甲醛水溶液。滴加完毕后，继续反应1h。然后向反应体系中少量多次加入0.1513g(4mmol)硼氢化钠固体，瓶内冒出大量气泡，继续反应3h，反应结束后，过滤反应液，得到无色澄清溶液。向该溶液中滴加2mol/L的NaOH溶液直至pH为7～8左右。
2、将步骤1所得混合溶液倒入分液漏斗中，分层，将下层有机相转移至烧瓶中，用旋转蒸发仪，除去大部分有机溶剂。冷却，得到乳白色固体，将所得固体物质溶解在环己烷(约10mL)中，室温下自然挥发，2天后，烧杯底部析出大量无色片状晶体，即为化合物2b，产率约为78％。
实施例3
N-甲基化金刚烷胺缩水杨醛还原席夫碱(2c)，制备方法包括如下步骤：
1、称取0.2574g(1mmol)化合物1c于小烧杯中，加入8mL二氯甲烷溶解，将上述溶液转移至茄形瓶中，在恒温加热磁力搅拌器上，室温下，边搅拌边滴加1mL冰醋酸及0.375mL(5mmol)甲醛水溶液。滴加完毕后，继续反应0.5h。然后向反应体系中少量多次加入0.1513g(4mmol)硼氢化钠固体，瓶内冒出大量气泡，继续反应2h，反应结束后，过滤反应液，得到无色澄清溶液。向该溶液中滴加2mol/L的NaOH溶液直至pH为7～8。
2、将步骤1所得混合溶液倒入分液漏斗中，分层，将下层有机相转移至烧瓶中，用旋转蒸发仪，除去大部分有机溶剂。冷却，得到乳白色固体，将所得固体物质溶解在正己烷(约10mL)中，室温下自然挥发，1天后，烧杯底部析出大量无色片状晶体，即为化合物2c，产率约为87％。
实施例4
N-甲基化金刚烷胺缩3-甲氧基水杨醛还原席夫碱(2d)，制备方法包括如下步骤：
1、称取0.2874g(1mmol)化合物1d于小烧杯中，加入12mL二氯甲烷溶解，将上述溶液转移至茄形瓶中，在恒温加热磁力搅拌器上，室温下，边搅拌边滴加1.5mL冰醋酸及0.375mL(5mmol)甲醛水溶液。滴加完毕后，继续反应1h。然后向反应体系中少量多次加入0.1513g(4mmol)硼氢化钠固体，瓶内冒出大量气泡，继续反应2h，反应结束后，过滤反应液，得到无色澄清溶液。向该溶液中滴加2mol/L的NaOH溶液直至pH为7～8左右。
2、将步骤1所得混合溶液倒入分液漏斗中，分层，将下层有机相转移至烧瓶中，用旋转蒸发仪，除去大部分有机溶剂。冷却，得到乳白色固体，将所得固体物质溶解在正己烷(约10mL)中，室温下自然挥发，2天后，烧杯底部析出大量无色片状晶体，即为化合物2d，产率约为82％。
实施例5
N-甲基化金刚烷胺缩5-溴水杨醛还原席夫碱Co(II)配合物的制备方法,包括如下步骤：
称取实施例1中的产物2a 0.3503g(1mmol)于小烧杯中，加入10mL无水乙醇溶解，得到无色透明溶液。0℃下，边搅拌边用胶头滴管向小烧杯中缓慢滴加5mL溶有0.1190g(0.5mmol)CoCl2·6H2O的无水乙醇溶液，溶液立即变为蓝色，约2h后反应完全。此时烧杯底部出现大量蓝色沉淀。抽滤，并用无水乙醇冲洗，干燥后得到蓝色粉末。
通过反应前后溶液颜色的变化，物质熔点的变化及红外、紫外光谱图吸收峰的变化(图4和图5所示)，证明金属Co(II)与化合物2a发生配位。
Claims (10)
1.一种N-甲基化金刚烷胺还原席夫碱衍生物，其特征在于，所述N-甲基化金刚烷胺还原席夫碱衍生物具有如(Ⅰ)所示的结构通式：
其中，R1为H或卤素；R2为H或OCH3。
2.根据权利要求1所述的一种N-甲基化金刚烷胺还原席夫碱衍生物，其特征在于，所述N-甲基化金刚烷胺还原席夫碱衍生物具有如下所示的结构式：
3.权利要求1或2所述的一种N-甲基化金刚烷胺还原席夫碱衍生物的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
1)于反应溶剂中，酸性条件下，化合物1与甲醛水溶液混合，室温下搅拌0.5～1h后，加入硼氢化钠，继续反应2～3h后，过滤，所得滤液用碱调节pH值到7～8；
2)将步骤1)所得混合液分液，取下层有机相，通过旋转蒸发和重结晶，得到N-甲基化金刚烷胺还原席夫碱衍生物；所述化合物1具有如(II)所示的结构通式：
其中，R1为H或卤素；R2为H或OCH3。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1具有如下的结构式：
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂是二氯甲烷，所述酸性条件由冰醋酸提供。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，按体积比，反应溶剂:冰醋酸＝8:1。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，按摩尔比，甲醛:化合物1＝5:1；硼氢化钠:化合物1＝4:1。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述碱为NaOH；所述重结晶选用的溶剂为正己烷或环己烷。
9.权利要求1或2所述的一种N-甲基化金刚烷胺还原席夫碱衍生物与金属离子配位在制备对应的单齿或双齿金属配合物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述金属离子选自Cu、Co、Zn、Mn和Ni。
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