CN115873007A - 稠合四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

Abstract

公开涉及稠合四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的稠合四环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为补体D因子抑制剂的用途和用于制备预防和/或治疗由补体D因子介导的疾病或病症的药物中的用途。

Description

稠合四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

技术领域

本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的稠合四环类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为补体D因子抑制剂的用途和在用于制备预防和/或治疗由补体D因子介导的疾病或病症的药物中的用途。

背景技术

补体系统是天然免疫的重要部分，在抵御外源微生物入侵和清除老化损伤的细胞，维持机体稳态中发挥重要作用。根据激活物不同补体可以分为经典途径、凝集素途径和旁路途径，这三条途径可以汇聚于末端通路。旁路途径因为存在正反馈环路，为整个补体激活贡献80％的活性。补体D因子(Factor D)是这个环路中的重要成分，发挥启动和放大活化信号的作用，它与和补体C3b结合的B因子结合后，发生构象改变，把B因子切割生成Ba和Bb，Bb仍然结合在C3b上形成C3转化酶切割C3，生成新的C3b，C3b结合新的B因子重复上面被D因子酶切的过程，使活化信号不断放大。

补体系统在正常情况下会受到调节因子的调控，既避免过度激活损伤机体，又能维持免疫稳态。但当补体过度激活时，会引起许多系统性或局部的涉及多个器官的病理过程。其中旁路途径激活是主要驱动因素的疾病主要有阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)、C3肾小球病(Complement 3Glomerulopathy，C3G)等罕见病，也包括一些患病人数较多的疾病如IgA肾病(IgAnephropathy，IgAN)、干性年龄相关性黄斑变性(也称为地图样萎缩(Geographic atrophy，GA)或萎缩性年龄相关性黄斑变性)等。因此，靶向旁路途径中的关键蛋白，如开发补体D因子抑制剂从而抑制旁路途径的活性可以为这些疾病提供有效的治疗手段。

补体系统活性异常涉及的疾病还包括非典型溶血尿毒综合征、腹主动脉瘤、血液透析并发症、溶血性贫血、视神经脊髓炎、重症肌无力、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、肝炎、肝硬化、肝功能衰竭、皮肌炎、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、风湿性关节炎和生物药治疗相关的细胞因子释放或炎症反应。

已经公开的补体D因子抑制剂的相关专利申请包括WO2020051532A2、WO2020131974A1、WO2021168320A1、WO2017035360A1、WO2017136395A1、WO2012093101A1等。

发明内容

本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

G¹为CR^1a；

G²为CR^2a；

G³选自CR^3aR^3b、NR^3c、O、S和C(O)；

G⁴选自CR^4aR^4b、NR^4c、O、S和C(O)；

G⁵为N或CR^5a；

G⁶为N或CR^6a；

G⁷为N或CR^7a；

G⁸为N或CR^8a；

G⁹选自CR^9aR^9b、NR^9c、O和S；

环A为芳基或杂芳基；

R¹选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、-(CH₂)_pNR^aR^b、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R²、R³、R⁹和R¹⁰相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-(CH₂)_qNR^mRⁿ、羟基、羟烷基、-S(O)₂R^p、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或

R⁵和R⁶与所连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基和杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R⁸、R^3c、R^4c、R^9c、R^a、R^b、R^m、Rⁿ和R^p相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R¹¹、R^1a、R^2a、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a、R^6a、R^7a、R^8a、R^9a和R^9b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

m为0、1、2或3；

n为0、1、2或3；

t为0、1、2、3、4或5；

p为0、1、2或3；且

q为0、1、2或3。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R⁵和R⁶与所连的碳原子一起形成3至8元环烷基或3至8元杂环基，所述3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R⁵和R⁶与所连的碳原子一起形成3至6元环烷基，所述3至6元环烷基任选被选自卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；更优选地，R⁵和R⁶与所连的碳原子一起形成环丙基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：

其中G³、G⁴、G⁵、R^6a、G⁷、G⁹、环A、R¹、R⁴、R⁷、R¹¹、m、n和t如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐：

其中G³、G⁴、G⁵、R^6a、G⁷、G⁹、环A、R¹、R⁷、R¹¹、m、n和t如通式(II)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)或(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为6至10元芳基或5至10元杂芳基；优选地，环A为6至10元杂芳基；进一步优选地，环A为6元杂芳基；更优选地，环A为吡啶基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

R^11a和R^11b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

G³、G⁴、G⁵、R^6a、R¹和R⁷如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)或(III)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐：

其中G³、G⁴、G⁵、R^6a、R¹、R⁷、R^11a和R^11b如通式(III)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G¹为CR^1a，R^1a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基；优选地，G¹为CR^1a，R^1a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；更优选地，G¹为CH。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G²为CR^2a，R^2a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基；优选地，G²为CR^2a，R^2a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；更优选地，G²为CH。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(III)或(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中G³选自CHR^3a、O和C(O)，R^3a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基；优选地，G³选自CHR^3a、O和C(O)，R^3a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；进一步优选地，G³选自CH₂、CH(CH₃)、O和C(O)；更优选地，G³选自CH₂、CH(CH₃)和O；最优选地，G³为CH₂或CH(CH₃)。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(III)或(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^3a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基；优选地，R^3a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；更优选地，R^3a为氢原子或甲基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(III)或(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中G⁴选自CHR^4a、O和NR^4c，R^4a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基，R^4c选自氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基和C_1-6羟烷基；优选地，G⁴选自CHR^4a、O和NR^4c，R^4a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，R^4c选自氢原子、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；进一步优选地，G⁴选自CH₂、O和N(CH₃)；更优选地，G⁴为O。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(III)或(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^4a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基；优选地，R^4a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；更优选地，R^4a为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(III)或(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^4b为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(III)或(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^4c选自氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基和C_1-6羟烷基；优选地，R^4c选自氢原子、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；更优选地，R^4c为甲基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(III)或(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中-G³-G⁴-选自-CHR^3a-O-、-CHR^3aNR^4c-、-O-CHR^4a-和-C(O)NR^4c-，R^3a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基，R^4a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基，R^4c选自氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基和C_1-6羟烷基；

优选地，-G³-G⁴-选自-CHR^3a-O-、-CHR^3aNR^4c-、-O-CHR^4a-和-C(O)NR^4c-，R^3a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，R^4a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，R^4c选自氢原子、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；进一步优选地，-G³-G⁴-选自-CH₂-O-、-CH(CH₃)-O-、-CH₂N(CH₃)-、-O-CH₂-和-C(O)N(CH₃)-；更优选地，-G³-G⁴-选自-CH₂-O-、-CH(CH₃)-O-、-CH₂N(CH₃)-和-O-CH₂-；最优选地，-G³-G⁴-为-CH₂-O-或-CH(CH₃)-O-。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(III)或(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中G⁵为N或CR^5a，R^5a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基；优选地，G⁵为N或CR^5a，R^5a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；进一步优选地，G⁵为N或CH；更优选地，G⁵为N。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(III)或(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^5a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基；优选地，R^5a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；更优选地，R^5a为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G⁶为CR^6a，R^6a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基；优选地，G⁶为CR^6a，R^6a为C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；更优选地，G⁶为C(CH₃)。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(III)或(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^6a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基；优选地，R^6a为C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；进一步优选地，R^6a为C_1-6烷基；更优选地，R^6a为甲基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)或(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中G⁷为N。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G⁸为CR^8a，R^8a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基；优选地，G⁸为CR^8a，R^8a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；更优选地，G⁸为CH。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)或(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中G⁹为CR^9aR^9b，R^9a和R^9b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基；优选地，R^9a和R^9b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；更优选地，G⁹为CH₂。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(III)或(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R¹选自氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_pNR^aR^b、羟基和C_1-6羟烷基，p为0、1或2，R^a和R^b相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基；优选地，R¹为C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；进一步优选地，R¹为C_1-6烷基；更优选地，R¹为甲基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R²选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基；优选地，R²选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；更优选地，R²为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R³选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基；优选地，R³选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；更优选地，R³为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中R⁴选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基；优选地，R⁴选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；更优选地，R⁴为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(III)或(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R⁷选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基；优选地，R⁷为C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；进一步优选地，R⁷为C_1-6烷基；更优选地，R⁷为甲基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R⁸选自氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基和C_1-6羟烷基；优选地，R⁸选自氢原子、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；更优选地，R⁸为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R⁹选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基；优选地，R⁹选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；更优选地，R⁹为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R¹⁰选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基；优选地，R¹⁰选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；更优选地，R¹⁰为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)或(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R¹¹选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基；优选地，R¹¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；进一步优选地，R¹¹为卤素或C_1-6烷基；更优选地，R¹¹为Br或甲基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)或(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^11a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基；优选地，R^11a为卤素；更优选地，R^11a为Br。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)或(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^11b选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基；优选地，R^11b为C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；进一步优选地，R^11b为C_1-6烷基；更优选地，R^11b为甲基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)或(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为0或1，优选为1。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)或(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中n为0或1，优选为0。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)或(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中t为2。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G¹为CR^1a，R^1a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；G²为CR^2a，R^2a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；-G³-G⁴-选自-CHR^3a-O-、-CHR^3aNR^4c-、-O-CHR^4a-和-C(O)NR^4c-，R^3a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，R^4a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，R^4c选自氢原子、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；G⁵为N或CR^5a，R^5a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；G⁶为CR^6a，R^6a为C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；G⁷为N；G⁸为CR^8a，R^8a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；G⁹为CR^9aR^9b，R^9a和R^9b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；环A为6至10元芳基或5至10元杂芳基；R¹为C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；R²选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；R³选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；R⁴选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；R⁵和R⁶与所连的碳原子一起形成3至6元环烷基，所述3至6元环烷基任选被选自卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；R⁷为C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；R⁸选自氢原子、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；R⁹选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；R¹⁰选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；R¹¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；m为0或1；n为0或1；且t为2。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中-G³-G⁴-选自-CHR^3a-O-、-CHR^3aNR^4c-、-O-CHR^4a-和-C(O)NR^4c-，R^3a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，R^4a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，R^4c选自氢原子、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；G⁵为N或CR^5a，R^5a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；R^6a为C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；G⁷为N；G⁹为CR^9aR^9b，R^9a和R^9b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；环A为6至10元芳基或5至10元杂芳基；R¹为C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；R⁴选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；R⁷为C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；R¹¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；m为0或1；n为0或1；且t为2。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中-G³-G⁴-选自-CHR^3a-O-、-CHR^3aNR^4c-、-O-CHR^4a-和-C(O)NR^4c-，R^3a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，R^4a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，R^4c选自氢原子、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；G⁵为N或CR^5a，R^5a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；R^6a为C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；G⁷为N；G⁹为CR^9aR^9b，R^9a和R^9b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；环A为6至10元芳基或5至10元杂芳基；R¹为C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；R⁷为C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；R¹¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；m为0或1；n为0或1；且t为2。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)或(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中-G³-G⁴-选自-CH₂-O-、-CH(CH₃)-O-、-CH₂N(CH₃)-、-O-CH₂-和-C(O)N(CH₃)-；G⁵为N或CH；R^6a为C_1-6烷基；R¹为C_1-6烷基；R⁷为C_1-6烷基；R^11a为卤素；且R^11b为C_1-6烷基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)或(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中-G³-G⁴-选自-CH₂-O-、-CH(CH₃)-O-、-CH₂N(CH₃)-和-O-CH₂-；G⁵为N或CH；R^6a为C_1-6烷基；R¹为C_1-6烷基；R⁷为C_1-6烷基；R^11a为卤素；且R^11b为C_1-6烷基。

表A本公开的典型化合物包括但不限于：

/>

/>

本公开的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物或其盐，

其中：

G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、G⁶、G⁷、G⁸、R¹、R²、R³和m如通式(I)中所定义。

本公开的另一方面涉及通式(IIA)所示的化合物或其盐，

其中：

G³、G⁴、G⁵、R^6a、G⁷、R¹和m如通式(II)中所定义。

本公开的另一方面涉及通式(IIIA)所示的化合物或其盐，

/>

其中：

G³、G⁴、G⁵、R^6a和R¹如通式(III)中所定义。

本公开的典型中间体化合物包括但不限于：

/>

本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IA)的化合物或其盐与通式(IB)的化合物或其盐经酰化反应得到通式(I)的化合物或其可药用的盐，

其中：

G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、G⁶、G⁷、G⁸、环A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、m、n和t如通式(I)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IIA)的化合物或其盐与通式(IIB)的化合物或其盐经酰化反应得到通式(II)的化合物或其可药用的盐，

其中：

G³、G⁴、G⁵、R^6a、G⁷、G⁹、环A、R¹、R⁴、R⁷、R¹¹、m、n和t如通式(II)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IIA)的化合物或其盐与通式(IIB-1)的化合物或其盐经酰化反应得到通式(II-1)的化合物或其可药用的盐，

其中：

G³、G⁴、G⁵、R^6a、G⁷、G⁹、环A、R¹、R⁷、R¹¹、m、n和t如通式(II-1)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IIIA)的化合物或其盐与通式(IIIB)的化合物或其盐经酰化反应得到通式(III)的化合物或其可药用的盐，

其中：

G³、G⁴、G⁵、R^6a、R¹、R⁷、R^11a和R^11b如通式(III)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IIIA)的化合物或其盐与通式(IIIB-1)的化合物或其盐经酰化反应得到通式(III-1)的化合物或其可药用的盐，

其中：

G³、G⁴、G⁵、R^6a、R¹、R⁷、R^11a和R^11b如通式(III-1)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(I)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本公开进一步涉及通式(I)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于抑制补体D因子的药物中的用途。

本公开进一步涉及通式(I)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗由补体D因子介导的疾病或病症的药物中的用途。

本公开进一步涉及通式(I)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、肾小球病、溶血尿毒综合征、再灌注损伤、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化、自身免疫性疾病、眼科疾病、炎性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、肝脏疾病、腹主动脉瘤、血液透析并发症、溶血性贫血、癌症和免疫紊乱的疾病或病症的药物中的用途；所述的肾小球病优选为C3肾小球病或IgA肾病；所述的眼科疾病优选为干性年龄相关性黄斑变性。

本公开还涉及一种抑制补体D因子的方法，其包括给予所需患者抑制有效量的通式(I)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。

本公开还涉及一种预防和/或治疗由补体D因子介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者预防和/或治疗有效量的通式(I)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。

本公开还涉及一种预和/或防治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、肾小球病、溶血尿毒综合征、再灌注损伤、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化、自身免疫性疾病、眼科疾病、炎性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、肝脏疾病、腹主动脉瘤、血液透析并发症、溶血性贫血、癌症和免疫紊乱的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者预防和/或治疗有效量的通式(I)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物；所述的肾小球病优选为C3肾小球病或IgA肾病；所述的眼科疾病优选为干性年龄相关性黄斑变性。

本公开进一步涉及一种通式(I)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐或包含其的药物组合物，其用作药物。

本公开还涉及通式(I)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作补体D因子抑制剂。

本公开还涉及通式(I)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作预防和/或治疗由补体D因子介导的疾病或病症的药物。

本公开进一步涉及通式(I)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于预防和/或治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、肾小球病、溶血尿毒综合征、再灌注损伤、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化、自身免疫性疾病、眼科疾病、炎性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、肝脏疾病、腹主动脉瘤、血液透析并发症、溶血性贫血、癌症和免疫紊乱的疾病或病症；所述的肾小球病优选为C3肾小球病或IgA肾病；所述的眼科疾病优选为干性年龄相关性黄斑变性。

本公开所述的由补体D因子介导的疾病或病症优选选自阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、肾小球病、溶血尿毒综合征、再灌注损伤、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化、自身免疫性疾病、眼科疾病、炎性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、肝脏疾病、腹主动脉瘤、血液透析并发症、溶血性贫血、癌症和免疫紊乱；所述的肾小球病优选为C3肾小球病或IgA肾病；所述的眼科疾病优选为干性年龄相关性黄斑变性。

本公开中所述的肾小球病优选选自肾小球肾炎(包括膜增生性肾小球肾炎(MPGN)、免疫复合物膜性增生性肾小球肾炎(IC-MPGN)、C3肾小球肾炎(C3GN))、C3肾小球病、IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)、致密沉积物病(DDD)、补体旁路途径(AP)相关肾病，其中膜增生性肾小球肾炎优选为膜增生性肾小球肾炎II型(MPGN II)；溶血尿毒综合征优选为非典型或典型溶血尿毒综合征；炎性疾病优选为关节炎或皮肌炎(DM)，其中关节炎优选为风湿性关节炎；呼吸系统疾病优选为慢性阻塞性肺疾病(COPD)；眼科疾病优选选自年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜变性、自身免疫性干眼病和环境性干眼病，其中年龄相关性黄斑变性优选选自干性年龄相关性黄斑变性、早期或新生血管性年龄相关性黄斑变性；肝脏疾病优选选自脂肪肝、肝脏炎症、肝硬化和肝衰竭，其中脂肪肝优选为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；自身免疫性疾病优选选自视神经脊髓炎、类风湿性关节炎和重症肌无力(MG)。

可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆等剂型。

作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。

本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。

片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。

也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。

水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。

油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。

本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。

本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。

本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。

可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。

可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。

如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、疾病的严重性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。

发明的详细说明

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

术语“烷基”指饱和的直链或带有支链的脂肪族烃基，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C_1-20烷基)。所述烷基优选具有1至12个碳原子的烷基(即C_1-12烷基)，更优选具有1至6个碳原子的烷基(即C_1-6烷基)。非限制性的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“亚烷基”指二价烷基，其中烷基如上所定义，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C_1-20亚烷基)。所述亚烷基优选具有1至12个碳原子的亚烷基(即C_1-12亚烷基)，更优选具有1至6个碳原子的亚烷基(即C_1-6亚烷基)。非限制性的实例包括：-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH₂C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C_2-12烯基)。所述烯基优选具有2至6个碳原子的烯基(即C_2-6烯基)。非限制性的实例包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C_2-12炔基)。所述炔基优选具有2至6个碳原子的炔基(即C_2-6炔基)。非限制性的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环全碳环(即单环环烷基)或多环系统(即多环环烷基)，其具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元环烷基)。所述环烷基优选具有3至12个环原子的环烷基(即3至12元环烷基)，更优选具有3至8个环原子的环烷基(即3至8元环烷基)，最优选具有3至6个环原子的环烷基(即3至6元环烷基)。

所述的单环环烷基，非限制性的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基和环辛基等。

所述的多环环烷基包括：螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。

术语“螺环烷基”指环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，或其环内可以含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个全碳环且连接点在该全碳环上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺环烷基)。所述螺环烷基优选具有6至14个环原子的螺环烷基(即6至14元螺环烷基)，更优选具有7至10个环原子的螺环烷基(即7至10元螺环烷基)。所述螺环烷基包括单螺环烷基和多螺环烷基(如双螺环烷基等)，优选单螺环烷基或双螺环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺环烷基。非限制性的实例包括：

其连接点可在任意位置；

等。

术语“稠环烷基”指环之间共享毗邻的两个碳原子的多环系统，其为单环环烷基与一个或多个单环环烷基稠合，或者单环环烷基与杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环环烷基上，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠环烷基)。所述稠环烷基优选具有6至14个环原子的稠环烷基(即6至14元稠环烷基)，更优选具有7至10个环原子的稠环烷基(即7至10元稠环烷基)。所述稠环烷基包括双环稠环烷基和多环稠环烷基(如三环稠环烷基、四环稠环烷基等)，优选双环稠环烷基或三环稠环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠环烷基。非限制性的实例包括：

，其连接点可在任意位置；

等。

术语“桥环烷基”指环之间共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即5至20元桥环烷基)。所述桥环烷基优选具有6至14个碳原子的桥环烷基(即6至14元桥环烷基)，更优选具有7至10个碳原子的桥环烷基(即7至10元桥环烷基)。所述桥环烷基包括双环桥环烷基和多环桥环烷基(如三环桥环烷基、四环桥环烷基等)，优选双环桥环烷基或三环桥环烷基。非限制性的实例包括：

其连接点可在任意位置。

环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的单环杂环(即单环杂环基)或多环杂环系统(即多环杂环基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，且具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元杂环基)。所述杂环基优选具有3至12个环原子的杂环基(即3至12元杂环基)；进一步优选具有3至8个环原子的杂环基(即3至8元杂环基)；更优选具有3至6个环原子的杂环基(即3至6元杂环基)；最优选具有5或6个环原子的杂环基(即5或6元杂环基)。

所述的单环杂环基，非限制性的实例包括：吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌嗪基等。

所述的多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。

术语“螺杂环基”指环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个单环杂环基且连接点在该单环杂环基上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺杂环基)。所述螺杂环基优选具有6至14个环原子的螺杂环基(即6至14元螺杂环基)，更优选具有7至10个环原子的螺杂环基(即7至10元螺杂环基)。所述螺杂环基包括单螺杂环基和多螺杂环基(如双螺杂环基等)，优选单螺杂环基或双螺杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺杂环基。非限制性的实例包括：

等。

术语“稠杂环基”指环之间共享毗邻的两个原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其为单环杂环基与一个或多个单环杂环基稠合，或者单环杂环基与环烷基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂环基上，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠杂环基)。所述稠杂环基优选具有6至14个环原子的稠杂环基(即6至14元稠杂环基)，更优选具有7至10个环原子的稠杂环基(即7至10元稠杂环基)。所述稠杂环基包括双环和多环稠杂环基(如三环稠杂环基、四环稠杂环基等)，优选双环稠杂环基或三环稠杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。非限制性的实例包括：

等。

术语“桥杂环基”指环之间共用两个不直接连接的原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，并且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元桥杂环基)。所述桥杂环基优选具有6至14个环原子的桥杂环基(即6至14元桥杂环基)，更优选具有7至10个环原子的桥杂环基(即7至10元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环桥杂环基和多环桥杂环基(如三环桥杂环基、四环桥杂环基等)，优选双环桥杂环基或三环桥杂环基。非限制性的实例包括：

等。

杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的单环全碳芳环(即单环芳基)或多环芳环系统(即多环芳基)，其具有6至14个(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即6至14元芳基)。所述芳基优选具有6至10个环原子的芳基(即6至10元芳基)。所述的单环芳基，例如苯基。所述的多环芳基，非限制性的实例包括：萘基、蒽基、菲基等。所述多环芳基还包括苯基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，或萘基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，其中连接点在苯基或萘基上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环芳环系统中的环原子个数，非限制性的实例包括：

等。

芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的单环杂芳环(即单环杂芳基)或多环杂芳环系统(即多环杂芳基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至14个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即5至14元杂芳基)。所述杂芳基优选具有5至10个环原子的杂芳基(即5至10元杂芳基)，更优选具有5或6个环原子的杂芳基(即5或6元杂芳基)。

所述的单环杂芳基，非限制性的实例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、N-烷基吡啶酮(如

等)、吡嗪基、哒嗪基等。

所述的多环杂芳基，非限制性的实例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯并噻唑基、咔唑基等。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳香环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与环烷基或杂环基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂芳环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。非限制性的实例包括：

/>

等。

杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“氨基保护基”是指为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，在氨基上引入的易于脱去的基团。非限制性的实例包括：(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、乙酰基、苄基、烯丙基、对甲氧苄基等。

术语“羟基保护基”是指在羟基上引入的易于脱去的基团，用于阻断或保护羟基而在化合物的其它官能团上进行反应。非限制性的实例包括：三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等。

术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。

术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。

术语“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定义。

术语“杂芳基氧基”指杂芳基-O-，其中杂芳基如上所定义。

术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。

术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。

术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。

术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。

术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。

术语“甲叉基”指＝CH₂。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

术语“羟基”指-OH。

术语“巯基”指-SH。

术语“氨基”指-NH₂。

术语“氰基”指-CN。

术语“硝基”指-NO₂。

术语“氧代”或“氧代基”指“＝O”。

术语“羰基”指C＝O。

术语“羧基”指-C(O)OH。

术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如上所定义。

HATU指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯。

SEM指(三甲基硅基)乙氧基甲基，即-CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃。

TBS指叔丁基二甲基硅基，即(CH₃)₃C-Si(CH₃)₂-。

PMB指对甲氧基苄基。

本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或Z和E)异构体、(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-和(L)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体以及(D)-和(L)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者手性助剂来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。

本公开所述化合物的化学结构中，键

表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键/>

可以为/>

或/>

或者同时包含/>

和/>

两种构型。对于所有的碳-碳双键，即使仅命名了一个构型，Z型和E型均包括在内。

本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体，即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括：酮-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺等。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间：

如当提及吡唑基时，应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物：

所有的互变异构形式在本公开的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体。

本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为²H(氘，D)、³H(氚，T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²p、³³p、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹²⁹I和¹³¹I等，优选氘。

相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。

当一个位置被特别地指定为氘D时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即至少15％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘(即至少15％的氘掺入)、至少2000倍的丰度的氘(即至少30％的氘掺入)、至少3000倍的丰度的氘(即至少45％的氘掺入)、至少3340倍的丰度的氘(即至少50.1％的氘掺入)、至少3500倍的丰度的氘(即至少52.5％的氘掺入)、至少4000倍的丰度的氘(即至少60％的氘掺入)、至少4500倍的丰度的氘(即至少67.5％的氘掺入)、至少5000倍的丰度的氘(即至少75％的氘掺入)、至少5500倍的丰度的氘(即至少82.5％的氘掺入)、至少6000倍的丰度的氘(即至少90％的氘掺入)、至少6333.3倍的丰度的氘(即至少95％的氘掺入)、至少6466.7倍的丰度的氘(即至少97％的氘掺入)、至少6600倍的丰度的氘(即至少99％的氘掺入)、至少6633.3倍的丰度的氘(即至少99.5％的氘掺入)或更高丰度的氘。

“任选的”或“任选”是指随后所描述的事件或环境可以但不必然发生，其包括该事件或环境发生或不发生两种情形。例如“任选被卤素或者氰基取代的C_1-6烷基”包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。

“取代”或“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选1～6个，更优选1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯)结合时可能是不稳定的。

“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。

针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”或“抑制有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。

本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。

当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。

本公开化合物的合成方法

为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：

方案一

本公开通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IA)的化合物或其盐与通式(IB)的化合物或其盐，在碱性条件和缩合剂存在下，经酰化反应得到通式(I)的化合物或其可药用的盐，

其中：

G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、G⁶、G⁷、G⁸、环A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、m、n和t如通式(I)中所定义。

方案二

本公开通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IIA)的化合物或其盐与通式(IIB)的化合物或其盐，在碱性条件和缩合剂存在下，经酰化反应得到通式(II)的化合物或其可药用的盐，

其中：

G³、G⁴、G⁵、R^6a、G⁷、G⁹、环A、R¹、R⁴、R⁷、R¹¹、m、n和t如通式(II)中所定义。

方案三

本公开通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IIA)的化合物或其盐与通式(IIB-1)的化合物或其盐，在碱性条件和缩合剂存在下，经酰化反应得到通式(II-1)的化合物或其可药用的盐，

其中：

G³、G⁴、G⁵、R^6a、G⁷、G⁹、环A、R¹、R⁷、R¹¹、m、n和t如通式(II-1)中所定义。

方案四

本公开通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IIIA)的化合物或其盐与通式(IIIB)的化合物或其盐，在碱性条件和缩合剂存在下，经酰化反应得到通式(III)的化合物或其可药用的盐，

其中：

G³、G⁴、G⁵、R^6a、R¹、R⁷、R^11a和R^11b如通式(III)中所定义。

方案五

本公开通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IIIA)的化合物或其盐与通式(IIIB-1)的化合物或其盐，在碱性条件和缩合剂存在下，经酰化反应得到通式(III-1)的化合物或其可药用的盐，

其中：

G³、G⁴、G⁵、R^6a、R¹、R⁷、R^11a和R^11b如通式(III-1)中所定义。

以上合成方案中提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾；优选为N,N-二异丙基乙胺。

以上合成方案中所述的缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；优选为HATU。

上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。

实施例

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE NEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)。

waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity QdaDetector/waters SQ Detector)

THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO QExactive)

高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色谱仪。

手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。

高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。

手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。

CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。

本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。

实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。

氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。

加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。

微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的硅胶柱色谱法的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，D：乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。

实施例1

(1R,3S,5R)-2-(2-(10-乙酰基-3-甲基嘧啶并[5',4':5,6]吡喃并[4,3-f]吲唑-8(6H)-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺1

第一步

5-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯1b

将化合物5-溴-1H-吲唑-6-羧酸甲酯1a(3g，11.76mmol，上海泰坦)溶解于干燥四氢呋喃(50mL)，氮气保护下搅拌下冷却到0℃，加入氢化钠(611.5mg，15.28mmol，纯度60％)，继续搅拌30分钟，加入2-(氯甲氧基)乙基三甲基硅烷(2.35g，14.11mmol)，自然升温至室温搅拌反应14小时。反应液中加入30mL饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物1b(4.2g，产率：92.67％)。

MS m/z(ESI):385.1[M+1]。

第二步

(5-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)甲醇1c

将化合物1b(4.2g，10.8mmol)溶解于无水四氢呋喃(50mL)，氮气保护下冷却到-10℃，加入2M硼氢化锂的四氢呋喃溶液(10.9mL)，自然升至室温搅拌反应14小时。将反应液缓慢加入100mL搅拌中的冰水中，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物1c(3.89g，产率：99.88％)，产品不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):357[M+1]，359[M+1]。

第三步

5-溴-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑1d

将粗品化合物1c(3.89g，10.88mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，加入咪唑(2.96g，43.54mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(3.28g，21.77mmol)，搅拌反应14小时。反应液依次用50mL饱和碳酸氢钠水溶液，50mL饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物1d(9g，产率：97.39％)。

MS m/z(ESI):471[M+1]。

第四步

6-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑1e

将化合物1d(5g，10.60mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，依次加入双联频哪醇硼酸酯(4.04g，15.90mmol，韶远)，乙酸钾(3.12g，31.81mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(865.9mg，1.06mmol，上海泰坦)，氮气置换气，加热至105℃搅拌反应14小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物1e(4.5g，产率：81.83％)。

MS m/z(ESI):519.2[M+1]。

第五步

5-(6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-酚1f

将化合物5-碘-2-甲基嘧啶-4-酚(1.60g，6.78mmol，采用公知的方法“Chemicaland pharmaceutical bulletin,1986,vol.34,7,p2719-2724，第2722页”制备而得)，化合物1e(3.2g，6.17mmol)溶于1,4-二氧六环(42mL)和水(14mL)中，加入无水碳酸钾(2.55g，18.50mmol)，四三苯基膦钯(713mg，616.9μmol，上海泰坦)，氮气置换，加热至100℃反应14小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物1f(2g，产率：64.73％)。

MS m/z(ESI):501[M+1]

第六步

5-(6-(羟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-酚1g

将化合物1f(2g，3.99mmol)溶解于四氢呋喃(25mL)，加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(12mL，上海泰坦)，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物1g(1.08g，产率：69.96％)。

MS m/z(ESI):387.1[M+1]。

第七步

3-甲基-8-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-6,8-二氢嘧啶并[5',4':5,6]吡喃并[4,3-f]吲唑1h

将化合物1g(1.08g，2.79mmol)，三苯基膦(2.2g，8.38mmol)溶解于四氢呋喃(35mL)，氮气保护下冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.7g，8.38mmol)，氮气置换，自然升至室温后加热到45℃反应20小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物1h(1.02g，产率：99.06％)。MS m/z(ESI):369.0[M+1]。

第八步

3-甲基-6,8-二氢嘧啶并[5',4':5,6]吡喃并[4,3-f]吲唑1i

将化合物1h(1.02g，2.76mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)，加入三氟乙酸(5mL)中，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物1i(0.659g，产率：99.93％)。

MS m/z(ESI):239.0[M+1]。

第九步

10-碘-3-甲基-6,8-二氢嘧啶并[5',4':5,6]吡喃并[4,3-f]吲唑1j

将化合物1i(659mg，2.77mmol)溶解于四氢呋喃(35mL)，氮气保护下搅拌下冷却到0～5℃，加入碘(1.05g，4.15mmol)，叔丁醇钾(777.14mg，6.92mmol)，搅拌反应1小时。反应液中加入10％的硫代硫酸钠水溶液(15mL)淬灭，再加入10mL水稀释，用二氯甲烷萃取(25mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物1j(0.7g，产率：69.39％)，不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):364.9[M+1]

第十步

2-(10-碘-3-甲基嘧啶并[5',4':5,6]吡喃并[4,3-f]吲唑-8(6H)-基)乙酸叔丁酯1k

将化合物1j(700mg，1.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(9mL)，加入无水碳酸钾(797mg，5.76mmol)，氮气保护下冷却到0℃，加入2-溴乙酸叔丁酯(562.4mg，2.88mmol，上海泰坦)，升温到50℃反应2小时，反应液冷却至室温，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物1k(0.37g，产率：40.24％)。

MS m/z(ESI):478.9[M+1]。

第十一步

2-(10-乙酰基-3-甲基嘧啶并[5',4':5,6]吡喃并[4,3-f]吲唑-8(6H)-基)乙酸叔丁酯1l

将化合物1k(370mg，773.60μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(7mL)，加入双三苯基膦二氯化钯(108.6mg，154.72μmol，上海泰坦)，三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(419.07mg，1.16mmol，韶远)，氮气置换，加热至80℃反应14小时。反应液冷却至室温，加入5mL 10％氟化钾水溶液，搅拌5分钟，再加入5mL 2M盐酸，继续反应直到中间体完全转化成产物，反应液用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物1l(0.305g，产率：99.96％)。

MS m/z(ESI):395.1[M+1]。

第十二步

2-(10-乙酰基-3-甲基嘧啶并[5',4':5,6]吡喃并[4,3-f]吲唑-8(6H)-基)乙酸1m

将化合物1l(305mg，0.773mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)，加入三氟乙酸(2mL)，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题化合物1m(0.26g，产率：99.8％)，产品不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):339.0[M+1]

第十三步

(1R,3S,5R)-2-(2-(10-乙酰基-3-甲基嘧啶并[5',4':5,6]吡喃并[4,3-f]吲唑-8(6H)-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺1

将粗品化合物1m(260mg，768.51μmol)和化合物(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(266.4mg，768.510μmol，采用专利申请WO2018/160889中说明书第459页的Scheme 10公开的方法制备而得)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(496.6mg，3.84mmol)，加入HATU(292.2mg，768.51μmol)，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩干，残余物用高效液相制备色谱法(WatersAutopurification，色谱柱：Welch Xtimate-C18 30mm*150mm；5μm；流动相：纯水(含10mM碳酸氢铵)和甲醇；梯度：50％-95％；流速：30mL/min)纯化得到标题化合物1(192mg，产率：39.63％)。

MS m/z(ESI):630.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ9.12(s,1H),8.71(s,1H),7.56-7.54(m,2H),7.39(d,1H),5.79(d,1H),5.62(d,1H),5.56-5.49(m,2H),4.58-4.55(m,1H),3.56-3.54(m,1H),2.71(s,3H),2.68-2.64(m,1H),2.62(s,3H),2.35-2.31(m,1H),2.12(s,3H),1.43(s,3H),1.13-1.11(m,1H),1.04-1.03(m,1H)。

实施例2

(1R,3S,5R)-2-(2-(10-乙酰基-3,5-二甲基-5,6-二氢-8H-吡唑并[4,3-g]嘧啶并[4,5-c]异喹啉-8-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺2

第一步

5-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛2a

将化合物1c(1g，2.79mmol)溶解于无水二氯甲烷(60mL)，加入二氧化锰(2.43g，27.98mmol)，搅拌反应14小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液合并后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物2a(770mg，产率：77.4％)。

MS m/z(ESI):355[M+1]。

第二步

5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛2b

将化合物2a(384mg，1.08mmol)溶于1,4-二氧六环(7mL)中，依次加入双联频哪醇硼酸酯(411.7mg，1.62mmol)，乙酸钾(318.2mg，3.24mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(88.3mg，108.1μmol)，氮气置换，加热至105℃搅拌反应14小时。反应液冷却至室温，加入10mL水，用乙酸乙酯(50ml)萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩旋干，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物2b(330mg，产率：75.88％)。

MS m/z(ESI):403[M+1]。

第三步

5-(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛2c

将化合物5-溴-2-甲基嘧啶-4-胺(154.2mg，820.1μmol，上海毕得)，化合物2b(330mg，820.1μmol)溶于1,4-二氧六环(4.5mL)和水(1.5mL)中，加入无水碳酸钾(340mg，2.46mmol)，四三苯基膦钯(94.8mg，82μmol)，氮气置换，加热至100℃反应14小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物2c(165mg，产率：52.5％)。

MS m/z(ESI):383.9[M+1]。

第四步

3-甲基-8-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-6,8-二氢-5H-吡唑并[4,3-g]嘧啶并[4,5-c]异喹啉2d

将化合物2c(165mg，430.22μmol)溶解于乙醇(10mL)，加入乙酸(77.50mg，1.29mmol)，氰基硼氢化钠(81.10mg，1.29mmol)，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物2d(135mg，产率：85.4％)。

MS m/z(ESI):368.0[M+1]。

第五步

3,5-二甲基-8-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-6,8-二氢-5H-吡唑并[4,3-g]嘧啶并[4,5-c]异喹啉2e

将化合物2d(135mg，367.3μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)，氮气保护下冷却到0℃，加入氢化钠(17.6mg，440.8μmol，纯度60％)，搅拌5分钟，加入碘甲烷(52.1mg，367.3μmol)，继续搅拌15分钟，将反应液缓慢滴加入10mL冰水中淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物2e(140mg，产率：99.9％)。

MS m/z(ESI):382[M+1]。

第六步

3,5-二甲基-6,8-二氢-5H-吡唑并[4,3-g]嘧啶[4,5-c]异喹啉2f

将化合物2e(147mg，385.3μmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物2f(46mg，产率：47.5％)。

MS m/z(ESI):252.0[M+1]。

第七步

10-碘-3,5-二甲基-6,8-二氢-5H-吡唑并[4,3-g]嘧啶并[4,5-c]异喹啉2g

将化合物2f(46mg，183.1μmol)溶解于四氢呋喃(2.5mL)，氮气保护下搅拌下冷却到0～5℃，加入碘(69.7mg，274.6μmol)，然后加入叔丁醇钾(51.4mg，457.6μmol)，搅拌反应1小时，加入10％硫代硫酸钠水溶液(2.5mL)淬灭，加入5mL水稀释，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物2g(68mg，产率：98.5％)，产品不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):378[M+1]。

第八步

2-(10-碘-3,5-二甲基-5,6-二氢-8H-吡唑并[4,3-g]嘧啶并[4,5-c]异喹啉-8-基)乙酸叔丁酯2h

将粗品化合物2g(68mg，180.3μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入无水碳酸钾(74.7mg，540.9μmol)，氮气保护下搅拌下冷却到0℃，加入2-溴乙酸叔丁酯(35.2mg，180.3μmol)，升温到50℃反应2小时，反应液冷却至室温，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物2h(20mg，产率：22.6％)。

MS m/z(ESI):491[M+1]。

第九步

2-(10-乙酰基-3,5-二甲基-5,6-二氢-8H-吡唑并[4,3-g]嘧啶并[4,5-c]异喹啉-8-基)乙酸叔丁酯2i

将化合物2h(20mg，40.7μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入双三苯基膦二氯化钯(5.7mg，8.1μmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(22.1mg，61.1μmol)，氮气置换，加热至80℃反应14小时。反应液冷却至室温，加入1mL 10％氟化钾水溶液，搅拌5分钟，再加入1mL 2M稀盐酸，继续搅拌直到中间体完全转化成产物，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物2i(16.5mg，产率：99.5％)。

MS m/z(ESI):408.1[M+1]。

第十步

2-(10-乙酰基-3,5-二甲基-5,6-二氢-8H-吡唑并[4,3-g]嘧啶并[4,5-c]异喹啉-8-基)乙酸2j

将化合物2i(16.5mg，40.5μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，搅拌反应液2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题化合物2j(14mg，产率：98.4％)，不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):352[M+1]。

第十一步

(1R,3S,5R)-2-(2-(10-乙酰基-3,5-二甲基-5,6-二氢-8H-吡唑并[4,3-g]嘧啶并[4,5-c]异喹啉-8-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺2

将粗品化合物2j(14mg，39.85μmol)和化合物(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(13.8mg，39.85μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(25.7mg，0.2mmol)，HATU(15.2mg，39.85μmol)，搅拌反应3小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(WatersAutopurification，色谱柱：Welch Xtimate-C18 30mm*150mm；5μm；流动相：纯水(含10mM碳酸氢铵)和甲醇；梯度：50％-95％；流速：30mL/min)，得到标题化合物2(1.65mg，产率：6.43％)。

MS m/z(ESI):643[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.62(d,2H),7.57(d,1H),7.43(s,1H),7.40(d,1H),5.7(d,1H),5.59(d,1H),5.37-5.35(m,2H),4.75-4.73(m,1H),3.56-3.54(m,1H),3.17(s,3H),2.70(s,3H),2.67-2.62(m,1H),2.49(s,3H),2.35-2.32(m,1H),2.13(s,3H),1.43(s,3H),1.12-1.10(m,1H),1.03-1.01(m,1H)。

实施例3

(1R,3S,5R)-2-(2-(10-乙酰基-3-甲基嘧啶并[5',4':4,5]吡喃并[3,2-f]吲唑-8(5H)-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺3

/>

第一步

5-溴-2-甲基嘧啶-4-羧酸3c

将化合物盐酸乙脒3b(30g，317.31mmol，上海泰坦)溶于100mL无水乙醇中，加入21％的乙醇钠乙醇溶液(317.41mmol，100mL)，加热至50℃后加入(E)-2,3-二溴-4-氧代丁-2-烯酸3a(34.1g，132.23mmol，上海泰坦)的无水乙醇(50mL)溶液，保持温度搅拌反应1小时，加入21％的乙醇钠乙醇溶液(50mL)，室温搅拌16小时，反应液过滤，滤液减压浓缩后加入150mL 2M稀盐酸水溶液，搅拌30分钟，过滤，滤饼水洗干燥后得到粗品标题产物3c(10.75g，产率：15.61％)，不经纯化直接用于下步反应液。

MS m/z(ESI):218.9[M+1]。

第二步

5-溴-2-甲基嘧啶-4-羧酸乙酯3d

将粗品化合物3c(4.73g，21.79mmol)溶于乙醇(70mL)，0℃下滴加氯化亚砜(5.19g，43.62mmol，3.15mL)，滴完后加热至70℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，浓缩除去大部分乙醇后加入乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂B纯化得到标题化合物3d(4.3g，产率：80.5％)。

MS m/z(ESI):245.8[M+1]。

第三步

(5-溴-2-甲基嘧啶-4-基)甲醇3e

将化合物3d(8g，32.64mmol)溶于二氯甲烷(80mL)，氮气保护下-78℃加入1M二异丁基氢化铝的正己烷溶液(65.3mL)，保持温度反应0.5小时后恢复室温反应14小时，反应液中加入10％氢氧化钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂B纯化得到标题化合物3e(1.35g，产率：20.37％)。

MS m/z(ESI):204.9[M+1]。

第四步

5-溴-1H-吲唑-6-酚3g

将化合物5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑3f(5g，22.02mmol，上海毕得)溶于二氯甲烷(50mL)中，冰浴下滴加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(66.3mL，上海泰坦)，自然升至室温反应16小时。反应液中加入50mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用胶柱色谱法以洗脱用硅剂B纯化得到标题化合物3g(2.6g，产率：55.4％)。

MS m/z(ESI):212.9[M+1]。

第五步

5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-1H-吲唑3h

将化合物3g(2.6g，12.20mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，加入氢氧化钾(2.74g，48.83mmol)，冰浴下加入对甲氧基氯苄(4.78g，30.52mmol，上海泰坦)，恢复室温反应2小时，反应液中加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用胶柱色谱法以洗脱剂B纯化得到标题化合物3h(5g，产率：90.3％)。

MS m/z(ESI):455.0[M+1]。

第六步

1-(4-甲氧基苄基)-6-(4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)-1H-吲唑3i

将化合物3h(3g，6.61mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)，加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(486mg，664.20μmol)，乙酸钾(1.95g，19.86mmol)，双联频哪醇硼酸酯(2.52g，9.92mmol)，氮气置换，加热至90℃反应16小时。反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂B纯化得到标题化合物3i(2g，产率：60.4％)。

MS m/z(ESI):501.2[M+1]。

第七步(5-(1-(4-甲氧基苄基)-6-(4-甲氧基苄基)氧基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基)甲醇3j

将化合物3e(700mg，3.44mmol)溶于1,4-二氧六环(14mL)，加入化合物3i(3g，5.99mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(253mg，345.76μmol)，碳酸钠(731mg，6.89mmol)，氮气置换，加热至90℃反应16小时，反应液冷却至室温，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂B纯化得到标题化合物3j(880mg，产率：51.4％)。

MS m/z(ESI):497.1[M+1]。

第八步

5-(4-(羟甲基)-2-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-6-酚3k

将化合物3j(870mg，1.75mmol)溶于甲醇(20mL)，加入钯碳加氢催化剂(湿)(187mg，175.71μmol，纯度10％)，氢气置换3次，搅拌反应14小时。反应液过滤，滤液减压浓缩后得到粗品标题化合物3k(650mg，产率：98.56％)，不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):377.0[M+1]。

第九步

8-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5,8-二氢嘧啶并[5',4':4,5]吡喃并[3,2-f]吲唑3l

将粗品化合物3k(650mg，1.72mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入三苯基膦(1.36g，5.18mmol)，氮气保护，冰浴下加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.05g，5.19mmol，913.04μL)，恢复室温反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂B纯化得到标题化合物3l(600mg，产率：96.95％)。

MS m/z(ESI):359.0[M+1]。

第十步

3-甲基-5,8-二氢嘧啶并[5',4':4,5]吡喃并[3,2-f]吲唑3m

将化合物3l(600mg，1.67mmol)溶于三氟乙酸(6mL)，微波90℃反应2小时。反应液减压浓缩，冰浴下用10％氢氧化钠水溶液调节PH至10以上，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂B纯化得到标题化合物3m(160mg，产率：40.11％)。

MS m/z(ESI):239.0[M+1]。

第十一步

10-碘-3-甲基-5,8-二氢嘧啶并[5',4':4,5]吡喃并[3,2-f]吲唑3n

将化合物3m(230mg，965.39μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，冰浴下加入碘(368mg，1.44mmol)，叔丁醇钾(271mg，2.41mmol)，恢复室温反应1小时，反应液中加入10mL饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到粗品标题化合物3n(350mg，产率：99.56％)。

MS m/z(ESI):364.9[M+1]。

第十二步

2-(10-碘-3-甲基嘧啶并[5',4':4,5]吡喃并[3,2-f]吲唑-8(5H)-基)乙酸叔丁酯3o

将粗品化合物3n(350mg，961.16μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入碳酸钾(399mg，2.88mmol)，0℃加入溴乙酸叔丁酯(282mg，1.44mmol)，加热至50℃反应2小时，反应液冷却至室温，加入20ml水稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂B纯化得到标题化合物3o(110mg，产率：23.93％)。

MS m/z(ESI):479.0[M+1]。

第十三步

2-(10-乙酰基-3-甲基嘧啶并[5',4':4,5]吡喃并[3,2-f]吲唑-8(5H)-基)乙酸叔丁酯3p

将化合物3o(110mg，229.98μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(167mg，462.41μmol)，双三苯基磷二氯化钯(32.3mg，46.01μmol)，氮气置换，加热至80℃反应14小时。反应液冷却至室温后加入8mL 10％氟化钾水溶液，搅拌5分钟后加入10mL 2M稀盐酸和20mL乙酸乙酯，继续搅拌1小时后，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂B纯化得到标题化合物3p(75mg，产率：82.68％)。

MS m/z(ESI):395.1[M+1]。

第十四步

2-(10-乙酰基-3-甲基嘧啶并[5',4':4,5]吡喃并[3,2-f]吲唑-8(5H)-基)乙酸3q

将化合物3p(75mg，190.15μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(2mL)，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩得到粗品标题化合物3q(64mg，产率：99.48％)，不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):339.0[M+1]。

第十五步

(1R,3S,5R)-2-(2-(10-乙酰基-3-甲基嘧啶并[5',4':4,5]吡喃并[3,2-f]吲唑-8(5H)-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺3

将粗品化合物3q(64mg，189.17μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(84mg，242.31μmol)，N,N-二异丙基乙胺(98mg，758.26μmol)，HATU(108mg，284.03μmol)，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(WatersAutopurification色谱柱：Welch Xtimate-C18 30mm*150mm；5μm；流动相：纯水(含10mM碳酸氢铵)和甲醇；梯度：50％-95％；流速：30mL/min)纯化得到标题化合物3(55mg，产率：46.11％)。

MS m/z(ESI):630.5[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ9.18(s,1H),8.72(s,1H),7.57(d,1H),7.47(d,1H),7.23(s,1H),5.54-5.70(dd,2H),5.18(s,2H),4.54-4.60(m,2H),2.73(s,3H),2.69(s,3H),2.62-2.66(m,1H),2.31-2.35(m,1H),2.14(s,3H),1.42(s,3H),1.09-1.14(m,1H),1.00-1.02(m,1H)。

实施例4

(1R,3S,5R)-2-(2-(10-乙酰基-3-甲基吡啶并[3',4':5,6]吡喃并[4,3-f]吲唑-8(6H)-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺4

第一步

6-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-5-(4-氯-6-甲基吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑4a

将化合物5-溴-4-氯-2-甲基吡啶(1.5g，7.26mmol，上海毕得)，化合物1e(3.76g，7.24mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)和水(10mL)中，加入无水碳酸钾(3.0g，21.70mmol)，四三苯基膦钯(839mg，726.05μmol)，氮气置换，加热至100℃反应14小时。反应液冷却至室温。减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物4a(2.7g，产率：71.71％)。

MS m/z(ESI):518.1[M+1]。

第二步

(5-(4-氯-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)甲醇4b

将化合物4a(2.7g，5.21mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)，搅拌下加入1M四丁基氟化氨的四氢呋喃溶液(13.32mL)，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物4b(1.8g，产率：85.52％)。

MS m/z(ESI):404.0[M+1]。

第三步

3-甲基-8-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-6,8-二氢吡啶并[3',4':5,6]吡喃并[4,3-f]吲唑4c

将化合物4b(800mg，1.98mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。冰浴下加入氢化钠(158mg，3.95mmol，纯度60％)，保持温度搅拌5分钟后加热至60℃搅拌反应1小时，像反应液中加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物4c(0.7g，产率：96.18％)。

MS m/z(ESI):368.0[M+1]。

第四步

3-甲基-6,8-二氢吡啶并[3',4':5,6]吡喃并[4,3-f]吲唑4d

将化合物4c(0.7g，1.90mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(3mL)，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物4d(0.38g，产率：84.09％)。

MS m/z(ESI):238.0[M+1]。

第五步

10-碘-3-甲基-6,8-二氢吡啶并[3',4':5,6]吡喃并[4,3-f]吲唑4e

将化合物4d(380mg，1.60mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)，氮气保护下搅拌下冷却到0～5℃，加入碘(1.2g，4.72mmol)，叔丁醇钾(539mg，4.80mmol)，恢复室温搅拌1小时，加入5mL10％硫代硫酸钠水溶液淬灭，再加入5mL水稀释，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物4e(0.58g，产率：99.71％)，不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):363.9[M+1]。

第六步

2-(10-碘-3-甲基吡啶并[3',4':5,6]吡喃并[4,3-f]吲唑-8(6H)-基)乙酸叔丁酯4f

将粗品化合物4e(580mg，1.59mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入无水碳酸钾(661mg，4.78mmol)，氮气保护下搅拌下冷却到0℃，加入2-溴乙酸叔丁酯(467mg，2.39mmol)，加热至50℃搅拌反应2小时，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物4f(0.18g，产率：23.61％)。

MS m/z(ESI):477.9[M+1]。

第七步

2-(10-乙酰基-3-甲基吡啶并[3',4':5,6]吡喃并[4,3-f]吲唑-8(6H)-基)乙酸叔丁酯4g

将化合物4f(180mg，377.12μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，加入双三苯基膦二氯化钯(52mg，74.0851μmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(204mg，564.86μmol)，氮气置换，加热至80℃反应14小时。反应液冷却至室温，加入3mL10％氟化钾水溶液溶液，搅拌5分钟，再加入2mL 2M稀盐酸，继续搅拌直到中间体完全转化成产物，用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物4g(30mg，产率：20.21％)。

MS m/z(ESI):393.9[M+1]。

第八步

2-(10-乙酰基-3-甲基吡啶并[3',4':5,6]吡喃并[4,3-f]吲唑-8(6H)-基)乙酸4h

将化合物4g(30mg，76.25μmol)溶解于二氯甲烷(1mL)，加入三氟乙酸(0.5mL)中，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题化合物4h(25.7mg，产率：99.91％)，不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):338.0[M+1]。

第九步

(1R,3S,5R)-2-(2-(10-乙酰基-3-甲基吡啶并[3',4':5,6]吡喃并[4,3-f]吲唑-8(6H)-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺4

将粗品化合物4h(25.7mg，76.18μmol)和化合物(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(25mg，72.11μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(30mg，232.12μmol)，HATU(43mg，113.08μmol)，搅拌反应3小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(WatersAutopurification色谱柱：Welch Xtimate-C18 30mm*150mm；5μm；流动相：纯水(含10mM碳酸氢铵)和甲醇；梯度：50％-95％；流速：30mL/min)纯化得到标题化合物4(20mg，产率：41.70％)。

MS m/z(ESI):629.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.89(s,1H),8.64(s,1H),7.55(d,1H),7.48(s,1H),7.38(d,1H),6.88(s,1H),5.74(d,1H),5.59(d,1H),5.32-5.22(m,2H),4.60-4.52(m,1H),3.55-3.53(m,1H),2.71(s,3H),2.66-2.62(m,1H),2.51(s,3H),2.37-2.30(m,1H),2.12(s,3H),1.43(s,3H),1.14-1.08(m,1H)，1.03-0.99(m,1H)。

实施例5

(1R,3S,5R)-2-(2-(10-乙酰基-3,6-二甲基嘧啶并[5',4':5,6]吡喃并[4,3-f]吲唑-8(6H)-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺5

第一步

5-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛5a

将化合物1c溶于二氯甲烷(120mL)，加入二氧化锰(7.29g，83.95mmol)，搅拌反应14小时，反应液过滤，滤饼依次用二氯甲烷，乙酸乙酯多次洗涤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物5a(20.5g，产率：80.5％)。

MS m/z(ESI):355.1[M+1]。

第二步

1-(5-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)乙烷-1-醇5b

将化合物5a(2.4g，6.75mmol)溶解于四氢呋喃(40mL)，滴加3M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(3.37mL)，搅拌反应14小时，反应液中加水淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物5b(2.4g，产率：96％)。

MS m/z(ESI):371.1[M+1]。

第三步

(1R,3S,5R)-2-(2-(10-乙酰基-3,6-二甲基嘧啶并[5',4':5,6]吡喃并[4,3-f]吲唑-8(6H)-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺5

采用实施例1中的合成路线，将第三步原料化合物1c替换为化合物5b，制得标题化合物5(10mg，产率：14.4％)。

MS m/z(ESI):644.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ9.15(d,1H),8.76(d,1H),7.61(d,1H),7.57-7.55(m,1H),7.40(d,1H),5.83-5.75(m,2H),5.66-5.62(m,1H),4.58-4.55(m,1H),3.57-3.55(m,1H),2.71(s,3H),2.67-2.64(m,1H),2.63(s,3H),2.35-2.31(m,1H),2.13(d,3H),1.68(d,3H),1.43(s,3H),1.13-1.11(m,1H),1.05-1.0(m,1H)。

实施例6(对比例)

(1R,3S,5R)-2-(2-(11-乙酰基-3-甲基-5,7-二氢-9H-嘧啶并[5’,4’:5,6]氧杂庚环并[4,3-f]吲唑-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺6

第一步

(5-(6-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基)甲醇6a

将化合物3e(587.2mg，2.89mmol)，化合物1e(1.5g，2.89mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)和水(5mL)中，加入无水碳酸钾(1.2g，8.67mmol)，四三苯基膦钯(334.2mg，289.2μmol)，氮气置换，加热至100℃反应14小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物6a(0.72g，产率：48.36％)。

MS m/z(ESI):515[M+1]。

第二步

(5-(6-(羟甲基)-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基)甲醇6b

将化合物6a(720mg，1.39mmol)溶解于甲醇(15mL)，氮气保护下冷却至0℃，加入0.1M氯化氢甲醇溶液(15mL)，恢复室温搅拌15分钟，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物6b(0.24g，产率：42.84％)。

MS m/z(ESI):401[M+1]。

第三步

3-甲基-9-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7,9-二氢-5H-嘧啶并[5’,4’:5,6]氧杂庚环并[4,3-f]吲唑6c

将化合物6b(0.24g，0.599mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)，氮气保护下冷却到0℃，加入钠氢(71.9mg，1.79mmol，纯度60％)，继续搅拌15分钟。将甲烷磺酰氯(68.6mg，0.599mmol)溶解于30mL四氢呋喃，缓慢滴加入反应液中，自然升温至室温搅拌20小时。将反应液缓慢滴入30mL冰水中淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂C纯化得到标题化合物6c(200mg，产率：87.26％)。

MS m/z(ESI):383.1[M+1]。

第四步

3-甲基-7,9-二氢-5H-嘧啶并[5’,4’:5,6]氧杂庚环并[4,3-f]吲唑6d

将化合物6c(180mg，0.47mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(1mL)，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物6d(118mg，产率：99.4％)。

MS m/z(ESI):253.1[M+1]。

第五步

11-碘-3-甲基-7,9-二氢-5H-嘧啶并[5’,4’:5,6]氧杂庚环并[4,3-f]吲唑6e

将化合物6d(118mg，0.468mmol)溶解于四氢呋喃(9mL)，氮气保护下冷却至0～5℃，加入碘(178.1mg，0.702mmol)，叔丁醇钾(131.2mg，1.06mmol)，恢复室温搅拌1小时，加入4mL 10％硫代硫酸钠水溶液淬灭，再加入5mL水稀释，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题化合物6e(89mg，产率：50.31％)，不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):379[M+1]。

第六步

2-(11-碘-3-甲基-5,7-二氢-9H-嘧啶并[5’,4’:5,6]氧杂庚环并[4,3-f]吲唑-9-基)乙酸叔丁酯6f

将化合物6e(37mg，97.84umol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入无水碳酸钾(40.6mg，0.29mmol)，氮气保护下冷却至0℃，加入2-溴乙酸叔丁酯(22.9mg，117.4umol)，升温至50℃反应2小时，反应液冷却至室温，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物6f(15mg，产率：31.14％)。

MS m/z(ESI):493.0[M+1]。

第七步

2-(11-乙酰基-3-甲基-5,7-二氢-9H-嘧啶并[5’,4’:5,6]氧杂庚环并[4,3-f]吲唑-9-基)乙酸叔丁酯6g

将化合物6f(15mg，30.5μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入双三苯基膦二氯化钯(4.3mg，6.1μmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(16.5mg，45.7umol)，氮气置换，加热至80℃反应14小时。反应液冷却至室温，加入1mL 10％氟化钾水溶液溶液，搅拌5分钟，再加入2mL 2M稀盐酸，继续搅拌直到中间体完全转化成产物，用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物6g(12.4mg，产率：99.64％)。

MS m/z(ESI):409.1[M+1]。

第八步

2-(11-乙酰基-3-甲基-5,7-二氢-9H-嘧啶并[5’,4’:5,6]氧杂庚环并[4,3-f]吲唑-9-基)乙酸6h

将化合物6g(12.4mg，30μmol)溶解于二氯甲烷(1.5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题化合物6h(10.7mg，产率：99.3％)，不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):353.0[M+1]。

第九步

(1R,3S,5R)-2-(2-(11-乙酰基-3-甲基-5,7-二氢-9H-嘧啶并[5’,4’:5,6]氧杂庚环并[4,3-f]吲唑-9-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺6

将粗品化合物6h(10.7mg，30μmol)和化合物(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(10.6mg，30μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(19.8mg，153.3μmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(11.7mg，30μmol)，搅拌反应3小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(Waters Autopurification色谱柱：Welch Xtimate-C18 30mm*150mm；5μm；流动相：纯水(含10mM碳酸氢铵)和甲醇；梯度：50％-95％；流速：30mL/min)纯化得到标题化合物6(4.8mg，产率：24.3％)。

MS m/z(ESI):644.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ9.01(s,1H),8.57(d,1H),7.81(s,1H),7.58(d,1H),7.41(d,1H),5.85(d,1H),5.70(d,1H),5.37-5.35(m,1H),4.64-4.60(m,3H),4.57-4.54(m,1H),3.58-3.56(m,1H),2.80(s,3H),2.3(s,3H),2.68-2.63(m,1H),2.36-2.33(m,1H),2.14(s,3H),1.43(s,3H),1.14-1.11(m,1H)，1.06-1.04(m,1H)。

测试例：

生物学评价

测试例1、本公开化合物补体旁路途径溶血实验生物学评价

以下方法用来测定本公开化合物对补体旁路途径溶血活性的抑制作用。实验方法简述如下：

将2mL 10％兔红细胞(上海达伦生物科技有限公司，SBJ-RBC-RAB005)加入8mLGVB-EGTA缓冲液(2.1mM HEPES pH7.4，0.075mM CaCl₂，70.5mM NaCl，2.25mM MgCl₂，0.05％gelatin(Sigma-Aldrich，G7765-1L)，10mM EGTA，ddH₂O)中，轻轻混匀后在4℃以400g离心5分钟，去上清，重复2-3次，至上清透明。用5mL GVB-EGTA缓冲液重悬细胞，细胞计数待用。从-80℃取出人血清立即放入37℃水浴锅融解，待融解后置于冰上，用GVB-EGTA缓冲液稀释至浓度为5.45％的血清。在U型底96孔板中，每孔加入88μL 5.45％血清，阳性对照孔加入88μL GVB-EGTA缓冲液。室温平衡15分钟后，每孔加入12μL用GVB-EGTA缓冲液配制的梯度稀释的待测化合物或DMSO。孔板放置37℃恒温培养箱，孵育15分钟。兔红细胞用GVB-EGTA缓冲液将细胞密度调整到2.5E8/mL，每孔20μL加入到U型底96孔板所有孔中。此时每孔兔红细胞为5E6个，化合物终浓度是从10μM开始进行4倍梯度稀释的9个浓度点，DMSO终浓度是1％，将只含有1％DMSO的孔设为溶媒对照，只有兔红细胞的孔设为阳性对照。各样品和对照均设置复孔。孔板放置37℃恒温培养箱孵育30分钟。将U型底96孔板在2500g离心3分钟，每孔取80μL上清到平底96孔板中，用酶标仪PHERAStarFS读取OD412值。抑制率计算公式如下：抑制率％＝[(OD412(溶媒对照)–OD412(化合物))/[(OD412(溶媒对照)–OD412(阳性对照))×100％。用Graphpad Prism软件根据化合物浓度的对数值和抑制率计算化合物的IC₅₀值。

实验数据

本公开化合物对补体旁路途径溶血活性的抑制活性可通过以上的试验进行测定，测得的IC₅₀值见表1。

表1本公开化合物对补体旁路途径溶血活性的抑制的IC₅₀值

实施例编号	IC<sub>50</sub>/nM
		1	5.2
2	26.2
		4	7.3
5	6.7

结论：本公开化合物对补体旁路途径溶血活性均具有很好的抑制作用。

测试例2、攻膜复合物(Membrane-attack complex)形成抑制实验生物学评价

以下方法用来测定本公开化合物对补体旁路途径激活导致的攻膜复合物形成的抑制作用。实验方法简述如下：

实验第一天，在96孔板(Thermo Fisher Scientific，437111)每孔中加入100μL用碳酸溶液(0.03M Na₂CO₃，0.07M NaHCO₃)稀释到1mg/mL的zymosan A(Sigma-Aldrich，Z4250-5G)包被板子，4℃过夜。实验第二天，用2×GVB-EGTA缓冲液(4.2mM HEPES，0.15mMCaCl₂，141mM NaCl，4.5mM MgCl₂，0.1％gelatin，25mM EGTA，激活补体旁路途径)稀释待测化合物。在96孔U底板(洁特，TCP002096)每孔中加入20μL PBS稀释的50％人血清和16μL 2×GVB-EGTA缓冲液或16μL 2×GVB-EDTA缓冲液(4.2mM HEPES，0.15mM CaCl₂，141mM NaCl，4.5mM MgCl₂，0.1％gelatin，25mM EDTA，抑制补体经典途径、旁路途径、凝集素途径)，然后在每孔中加入4μL用2×GVB-EGTA溶液稀释的化合物或DMSO，化合物的终浓度是从10μM开始进行4倍梯度稀释的9个浓度点，DMSO终浓度是1％，血清终浓度25％。将只含有1％DMSO的孔设为溶媒对照，含有1％DMSO和2×GVB-EDTA缓冲液的孔设为阳性对照。孔板在室温孵育30分钟。将zymosan A包被的板子用TBST(0.05％Tween-20)洗三遍，每孔加入25μL孵育后的血清和化合物混合物起始补体反应，37℃孵育40分钟。40分钟后，用TBST洗板三次，每孔加入300μL封闭液(Thermo Fisher Scientific，37543)于37℃孵育15分钟，用TBST洗板三次。每孔加入100μL用TBST稀释5000倍的Anti-C5b-9des Arg抗体(abcam，ab66768)检测MAC的形成，37℃孵育1小时，用TBST洗板三次。每孔加入100μL用TBST稀释5000倍的Goat Anti-Mouse IgG H&L(HRP)二抗(abcam，ab205719)，37℃孵育30分钟，用TBST洗板三次。每孔加入100μL荧光检测底物(Thermo Fisher Scientific，15169)，室温孵育20分钟，加入100μL终止液。使用酶标仪(Molecular Devices，FlexStation 3)读取320nM波长激发，460nM波长发射，Cut off 455nM的荧光值(RFUs)。抑制率计算公式如下：抑制率％＝[(RFUs(溶媒对照)–RFUs(化合物))/[(RFUs(溶媒对照)–RFUs(阳性对照))×100％。用Graphpad Prism软件根据化合物浓度的对数值和抑制率计算化合物的IC₅₀值。

实验数据

本公开化合物对补体旁路途径激活导致的攻膜复合物形成的抑制活性可通过以上的试验进行测定，测得的IC₅₀值见表2。

表2本公开化合物对补体旁路途径激活导致的攻膜复合物形成的抑制的IC₅₀值

实施例编号	IC<sub>50</sub>/nM
		1	11.5
4	23.2
		5	16.5
6(对比例)	537.7

结论：相对于实施例6，本公开化合物对补体旁路途径激活导致的攻膜复合物的形成具有很好的抑制作用。

Claims (21)

1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

G¹为CR^1a；

G²为CR^2a；

G³选自CR^3aR^3b、NR^3c、O、S和C(O)；

G⁴选自CR^4aR^4b、NR^4c、O、S和C(O)；

G⁵为N或CR^5a；

G⁶为N或CR^6a；

G⁷为N或CR^7a；

G⁸为N或CR^8a；

G⁹选自CR^9aR^9b、NR^9c、O和S；

环A为芳基或杂芳基；

R¹选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、-(CH₂)_pNR^aR^b、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R²、R³、R⁹和R¹⁰相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-(CH₂)_qNR^mRⁿ、羟基、羟烷基、-S(O)₂R^p、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或

R⁵和R⁶与所连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基和杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R⁸、R^3c、R^4c、R^9c、R^a、R^b、R^m、Rⁿ和R^p相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R¹¹、R^1a、R^2a、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a、R^6a、R^7a、R^8a、R^9a和R^9b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

m为0、1、2或3；

n为0、1、2或3；

t为0、1、2、3、4或5；

p为0、1、2或3；且

q为0、1、2或3。

2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R⁵和R⁶与所连的碳原子一起形成环丙基。

3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

G³、G⁴、G⁵、R^6a、G⁷、G⁹、环A、R¹、R⁴、R⁷、R¹¹、m、n和t如权利要求1中所定义。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为6元杂芳基。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

R^11a和R^11b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

G³、G⁴、G⁵、R^6a、R¹和R⁷如权利要求1中所定义。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G³选自CH₂、CH(CH₃)、O和C(O)；优选地，G³选自CH₂、CH(CH₃)和O。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G⁴选自CH₂、O和N(CH₃)。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G⁵为N或CH。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^6a为甲基。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R¹为甲基。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R⁷为甲基。

12.根据权利要求5至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^11a为Br。

13.根据权利要求5至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^11b为甲基。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其选自以下化合物：

15.一种通式(IA)所示的化合物或其盐，

其中：

G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、G⁶、G⁷、G⁸、R¹、R²、R³和m如权利要求1中所定义。

16.根据权利要求15所述的化合物或其盐，其选自以下化合物：

17.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IA)的化合物或其盐与通式(IB)的化合物或其盐经酰化反应得到通式(I)的化合物或其可药用的盐，

其中：

G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、G⁶、G⁷、G⁸、环A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、m、n和t如权利要求1中所定义。

18.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

19.根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于抑制补体D因子的药物中的用途。

20.根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗由补体D因子介导的疾病或病症的药物中的用途。

21.根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、肾小球病、溶血尿毒综合征、再灌注损伤、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化、自身免疫性疾病、眼科疾病、炎性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、肝脏疾病、腹主动脉瘤、血液透析并发症、溶血性贫血、癌症和免疫紊乱的疾病或病症的药物中的用途；所述的肾小球病优选为C3肾小球病或IgA肾病；所述的眼科疾病优选为干性年龄相关性黄斑变性。