CN115869359B - 蓝芩提取物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种蓝芩提取物，基于所述蓝芩提取物的总质量，所述蓝芩提取物包括：不低于2.0质量％的栀子苷、不低于0.40质量％的黄芩苷、不低于0.010质量％的(R,S)‑告依春、不低于0.040质量％的盐酸小檗碱、不低于0.08质量％的汉黄芩苷、不低于0.010质量％的黄芩素含量和不低于0.0080质量％的汉黄芩素。本发明的蓝芩提取物富含大量原药材中的有效成分，具有较好的清热解毒疗效，应用前景好。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及蓝芩提取物及其用途。
背景技术
专利CN03132098.8公开了“一种急性咽炎的中药复方制剂及其制备方法”，该治疗急性咽炎的中药复方是以板蓝根、黄芩、栀子、黄柏和胖大海为主要成分的中药制剂，具有较强的退热、镇痛、抗炎、抗菌和抗病毒的作用。
该专利公开的蓝芩中药复方提取物制备方法是采用常规的醇沉法，醇沉法需要使用大量高浓度乙醇，进行精馏操作，生产场地有防爆要求，因此具有成本高、能耗高、生产劳动强度大、有效成分保留率低等缺点。
因此，目前的高有效成分的蓝芩中药复方提取物及适合产业化的制备方法仍有待研究。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发明提出了一种蓝芩提取物、蓝芩提取物的制备方法、药物组合物及用途。该蓝芩提取物具有较好的清热解毒疗效，应用前景好。制备蓝芩提取物的方法可以最大程度地保留原药材中的有效成分，减少有机溶剂的使用，安全性好，操作简便、快捷、成本低，适合产业化环保生产。
在本发明的第一个方面，本发明提出了一种蓝芩提取物。根据本发明的实施例，基于所述蓝芩提取物的总质量，所述蓝芩提取物包括：不低于2.0质量％的栀子苷、不低于0.40质量％的黄芩苷、不低于0.010质量％的(R,S)-告依春、不低于0.040质量％的盐酸小檗碱、不低于0.08质量％的汉黄芩苷、不低于0.010质量％的黄芩素含量和不低于0.0080质量％的汉黄芩素。由此，根据本发明实施例的蓝芩提取物中富含栀子苷、黄芩苷、(R,S)-告依春、盐酸小檗碱、汉黄芩苷、黄芩素和汉黄芩素，安全性高，清热解毒疗效好。
根据本发明的实施例，上述蓝芩提取物还可以具有下列附加技术特征：
根据本发明的实施例，基于所述蓝芩提取物的总质量，所述蓝芩提取物包括：3.0～10.0质量％的栀子苷、0.50～5.0质量％的黄芩苷、0.020～0.090质量％的(R,S)-告依春、0.050～0.40质量％的盐酸小檗碱、0.10～0.90质量％的汉黄芩苷、0.015～0.070质量％的黄芩素和0.010～0.050质量％的汉黄芩素。由此，进一步提高蓝芩提取物中有效成分含量，从而进一步提高其清热解毒疗效。
根据本发明的实施例，所述蓝芩提取物是通过下列方式获得的：将板蓝根、黄芩、栀子、黄柏和胖大海进行提取处理，得到提取液；将所述提取液进行膜过滤处理，收集滤液；将所述滤液进行浓缩和/或干燥处理，得到所述蓝芩提取物。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种制备蓝芩提取物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将板蓝根、黄芩、栀子、黄柏和胖大海进行提取处理，得到提取液；将所述提取液进行膜过滤处理，收集滤液；将所述滤液进行浓缩或干燥处理，得到所述蓝芩提取物。
根据本发明的具体实施例，板蓝根、黄芩、栀子、黄柏和胖大海的配比为(150～450)：(150～450)：(150～450)：(20～200)：(20～200)。
通过对原药材进行提取处理所得提取液的成分进行分析，发现栀子苷、黄芩苷、(R,S)-告依春、盐酸小檗碱、汉黄芩苷、黄芩素和汉黄芩素是影响药效的主要有效成分。进而，以尽可能最大程度地保留上述有效成分为目的对提取液后处理条件进行研究，发现相比于醇沉处理，采用膜过滤处理可以最大程度地保留有效成分，减少损失，且得到的提取物中其余杂质含量较小，不采用有机溶剂(醇)处理，提高了使用安全性。而且，所获得的蓝芩提取物的清热解毒疗效优于采用醇沉方式处理，应用前景好。
根据本发明的实施例，所述膜过滤处理是采用微滤膜和/或超滤膜进行的。单独采用微滤膜或超滤膜或者同时采用两种膜，可以在过滤过程中很好地保留有效成分，减少损失，提取物中杂质含量少。其中，两种膜共同作用时，效果更佳。
根据本发明的实施例，经所述微滤膜和/或超滤膜过滤后，收集微膜过滤液，再用水洗涤所述微滤膜和/或超滤膜，收集水洗脱液，合并所述微膜过滤液和水洗脱液。由此，以便于更加充分地回收提取物。
根据本发明的实施例，所述微滤膜孔径为20-150nm，超滤膜孔径为5-60KD截留分子量。由此，可以有效地保留提取液中的栀子苷、黄芩苷、(R,S)-告依春、盐酸小檗碱、汉黄芩苷、黄芩素和汉黄芩素，进一步提高药效。
根据本发明的实施例，所述微滤膜和/或超滤膜为陶瓷膜和/或有机膜。由此，可以有效地保留提取液中的栀子苷、黄芩苷、(R,S)-告依春、盐酸小檗碱、汉黄芩苷、黄芩素和汉黄芩素。
根据本发明的实施例，所述膜过滤处理是采用陶瓷膜和/或有机膜进行的。由此，可以有效地保留提取液中的栀子苷、黄芩苷、(R,S)-告依春、盐酸小檗碱、汉黄芩苷、黄芩素和汉黄芩素，进一步提高药效。
根据本发明的实施例，所述膜过滤处理是在提取液加热过程中进行的，加热的温度大于室温，优选50-100℃，更优选55-65℃。采用所述热过滤能防止糖类等物质堵塞膜孔，提高了过滤效率，延长过滤膜的使用寿命，同时提高了提取物收率且活性成分含量提高。
根据本发明的实施例，所述有机膜选自聚砜有机膜(聚砜即为双酚A型聚砜)、聚芳砜有机膜或聚醚砜有机膜。发明人经过大量实验发现，采用上述有机膜可以最大程度的保留有效成分，减少其他杂质通过，使得获得的蓝芩提取物中有效成分含量高、其他杂质含量少。
根据本发明的实施例，所述陶瓷膜选自氧化铝陶瓷膜、氧化钛陶瓷膜或氧化锆陶瓷膜，优选氧化铝陶瓷膜。发明人经过大量实验发现，采用上述陶瓷膜可以最大程度的保留有效成分，减少其他杂质通过，使得获得的蓝芩提取物中有效成分含量高、其他杂质含量少。
根据本发明的实施例，所述有机膜选自卷式、板式或管式。由此，可以最大程度的保留有效成分，其他杂质含量较少。
根据本发明的实施例，所述有机膜的孔径为5-60KD截留分子量，膜面积为1-3.5m2，膜管长度为500-1500mm。发明人经过大量实验得到上述较优的有机膜尺寸，尤其是有机膜的孔径，其会显著影响有效成分的转移率(由提取液转移到滤液的量)，当采用5-60KD截留分子量，尤其是20～50KD截留分子量，可以有效提高有效成分的转移率，且获得的蓝芩提取物的清热解毒疗效佳。在一些优选实施例中，膜面积为2-3.5m2，膜管长度为800-1500mm。
根据本发明的实施例，所述陶瓷膜的膜孔径为20-150nm，膜面积为0.01-1.8m2，膜管长度为100-1800mm。发明人经过大量实验得到上述较优的陶瓷膜尺寸，尤其是陶瓷膜的孔径，其会显著影响有效成分的转移率(由提取液转移到滤液的量)，当采用20-150nm膜孔径，尤其是50-100nm膜孔径，可以有效提高有效成分的转移率，且获得的蓝芩提取物的清热解毒疗效佳。在一些优选实施例中，膜面积为0.1-1m2，膜管长度为100-1500mm。
若有机膜的截留分子量过低(对应孔径过小)或者陶瓷膜的膜孔径过小，则有效成分难于通过，导致滤液中有效成分含量少；若截留分子量过高(对应孔径过大)或者陶瓷膜的膜孔径过大，则虽然有效成分得以通过，但是也有其他成分一并通过，作为杂质存在于滤液中，增加了后续去除的难度，也影响了药效。
采用上述膜面积和膜管长度，有利于提高过滤的效率，降低膜过滤的阻力；但过高的膜面积和膜管长度会导致有效成份被膜材料吸附而增大损失。
根据本发明的实施例，所述膜过滤处理是依次采用陶瓷膜和有机膜进行的；采用陶瓷膜进行膜过滤处理时，压力为0.1～0.8MPa，优选0.1～0.3MPa；采用有机膜进行膜过滤处理时，压力为0.1～2MPa，优选0.5～1MPa。
蓝芩提取液通过陶瓷膜、有机膜两级过滤可以达到较好的状态。经陶瓷膜过滤后，微滤液颜色较深，澄清但不透明，如低温冷藏则在会产生大量絮状沉淀，主要为鞣质、胶体等；如常温冷藏则容易变质。这是因为膜过滤孔径较大，主要去除蓝芩提取液中的大颗粒杂质，无法去除鞣质、胶体、多糖、细菌等大分子杂质；再经过有机膜过滤后，超滤液颜色明显变浅，澄清透明，在冷藏时几乎无沉淀，常温保存也不易变质。这是因为超滤膜孔径较小，能去除多糖、鞣质、蛋白质、细菌等大分子物质。将蓝芩提取液直接采用有机膜过滤，提取液也可以达到澄清透明的状态，和两级过滤一致，但过滤时速度很慢，且有机膜孔容易堵塞，有机膜寿命大大下降，故未直接采用有机膜一级过滤的方式来制备蓝芩提取物。
在膜过滤过程中，通过施加一定压力，可以加快滤液流出，提高制备效率。上述压力条件是发明人经过大量实验创造性获得的，若压力过高，容易使得非有效成分被滤出，导致滤液中杂质含量高，进而影响药效；若压力过小，过滤速度较慢，降低了制备效率，同时也会影响有效成分的滤出，导致转移率低，将影响药效。
根据本发明的实施例，所述提取处理是通过将板蓝根、黄芩、栀子、黄柏和胖大海进行水煎煮或醇溶液提取。由此，以便于提取出其中的有效成分。
根据本发明的实施例，所述提取液中含有1.18～2.54mg/ml的栀子苷、0.54～1.15mg/ml的黄芩苷、0.012～0.025mg/ml的(R,S)-告依春、0.077～0.17mg/ml的盐酸小檗碱、0.12～0.25mg/ml的汉黄芩苷、0.013～0.027mg/ml的黄芩素和0.0040～0.0086mg/ml的汉黄芩素。由此，该滤液中可以最大程度地保留有效成分，且清热解毒疗效好。
根据本发明的实施例，所述蓝芩提取物为前面第二方面所述的制备方法所得到的蓝芩提取物，包括：不低于2.0质量％的栀子苷、不低于0.40质量％的黄芩苷、不低于0.010质量％的(R,S)-告依春、不低于0.040质量％的盐酸小檗碱、不低于0.08质量％的汉黄芩苷、不低于0.010质量％的黄芩素含量和不低于0.0080质量％的汉黄芩素含量。优选包含3.0～10.0质量％的栀子苷、0.50～5.0质量％的黄芩苷、0.020～0.090质量％的(R,S)-告依春、0.050～0.40质量％的盐酸小檗碱、0.10～0.90质量％的汉黄芩苷、0.015～0.070质量％的黄芩素和0.010～0.050质量％的汉黄芩素。由此，获得的蓝芩提取物中有效成分含量较高，进一步赋予其较好的清热解毒疗效。
在本发明的第三方面，本发明提出了一种药物组合物。根据本发明的实施例，所述药物组合物包括：第一方面所述蓝芩提取物或者利用第二方面所述制备蓝芩提取物的方法所得到的蓝芩提取物；以及药学上可接受的载体。由此，根据本发明实施例的药物组合物富含栀子苷、黄芩苷、(R,S)-告依春、盐酸小檗碱、汉黄芩苷、黄芩素和汉黄芩素，安全性高，清热解毒疗效好。
本发明对于药物组合物的剂型不做严格限定，可以为颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、口服液或糖浆剂等任意一种药典中收载的剂型，具体可以根据实际情况灵活选择。
本发明所描述的“药学可接受的载体”在本领域中是公认的，包括适于将本发明的药物用于哺乳动物的药学可接受的材料、组合物或载体。所述载体包括参与携带主题物质或将其从一个器官或机体的一部分转移到另一个器官或机体的另一部分的液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体在与制剂中的其它成分相容和对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学可接受的载体的材料的一些实例包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡类；油类，如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等张盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和药物制剂中所用的其它无毒的可相容的物质。
在药物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
在本发明的第四方面，本发明提出了前面所述蓝芩提取物、利用前面所述制备蓝芩提取物的方法得到的蓝芩提取物、所述药物组合物在制备药物中的用途。根据本发明的实施例，所述药物用于抗炎症和清热解毒。本发明的蓝芩提取物或含有其的药物组合物中富含栀子苷、黄芩苷、(R,S)-告依春、盐酸小檗碱、汉黄芩苷、黄芩素和汉黄芩素，安全性高，清热解毒疗效好。
根据本发明的实施例，所述药物用于治疗病毒性疾病。
根据本发明的实施例，所述炎症包括咽炎、扁桃体炎咽颊炎、肺炎。
根据本发明的实施例，所述病毒性疾病包括手足口病、腮腺炎、流感、口腔疱疹。
根据本发明的实施例，所述药物用于利咽消肿。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1显示了根据本发明一个实施例的色谱图，其中，峰1：(R,S)-告依春；峰2：栀子苷；峰3：盐酸小檗碱；峰4：黄芩苷；峰5：汉黄芩苷；峰6：黄芩素；峰7：汉黄芩素。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
一般方法
一、下述实施例和对比例中提及到的中药提取液均通过下列方式获得：
1、配方：
板蓝根300重量份、黄芩240重量份、栀子300重量份、黄柏120重量份、胖大海100重量份。
2、步骤
按上述重量配比称取五位药材，拣去杂质，用水洗净泥土、灰尘，加入生药10倍量水，浸泡2小时后煮提，以水开计算时间。第一次煮提2小时；第二次加入8倍量水煮提1小时；第三次加入6倍量水煮提1小时，合并三次提取液，得到中药提取液。
二、有效成分测定方法：
1、实验材料
样品
对照品：栀子苷、黄芩苷
2、仪器与设备
高效液相色谱仪、电子天平、超纯水制备仪、色谱甲醇、磷酸
3、色谱条件
色谱柱：phenomenex Luna C18(250mm*4.6mm，5um)SN:H17-412866
流动相A：0.1％磷酸溶液，流动相B：甲醇；柱温：25℃；流速：0.8ml/min；
检测波长：254nm；进样量：10μl；按表1进行梯度洗脱。
表1洗脱梯度表
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 70 | 30 |
| 10 | 60 | 40 |
| 20 | 55 | 45 |
| 30 | 43 | 57 |
| 45 | 20 | 80 |
| 50 | 20 | 80 |
4、步骤
4.1对照品溶液制备
取栀子苷对照品、黄芩苷对照品、(R,S)-告依春对照品、盐酸小檗碱对照品、汉黄芩苷对照品、黄芩素对照品和汉黄芩素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含栀子苷0.2mg、黄芩苷0.08mg、(R,S)-告依春0.006mg、盐酸小檗碱0.006mg、汉黄芩苷0.05mg、黄芩素0.01mg和汉黄芩素0.01mg的混合对照品溶液，即得。
4.2供试品溶液制备
精密量取步骤2所得中药提取液0.5g，置于100ml量瓶中，加入甲醇至刻度，摇匀，滤过，即得。
4.3分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，记录色谱图，绘制标准曲线，基于标准曲线确定供试品溶液浓度。
测得中药提取液中各成分含量为：
实施例1
采用中药提取液40升，先经过氧化铝陶瓷膜过滤，压力为0.25MPa，膜孔径为80nm，膜面积为0.6m2，膜管长度为1000mm；微滤结束后加入30L纯水作为洗水对设备进行冲洗，收集膜滤液并与上述滤液合并，再加入到聚砜卷式有机膜中过滤，压力为0.7MPa，膜孔径为50KD截留分子量，膜面积为2.5m2，膜管长度为1000mm，超滤结束后加入22L纯水作为洗水对设备进行冲洗，收集膜滤液并与上述滤液合并，浓缩，干燥，得到蓝芩提取物(固体)。
实施例2
采用中药提取液40升，先经过氧化铝陶瓷膜过滤，压力为0.25MPa，膜孔径为80nm，膜面积为0.6m2，膜管长度为1000mm；微滤结束后加入30L纯水作为洗水对设备进行冲洗，收集膜滤液并与上述滤液合并，再加入到聚砜卷式有机膜中过滤，压力为0.7MPa，膜孔径为20KD截留分子量，膜面积为2.5m2，膜管长度为1000mm，超滤结束后加入22L纯水作为洗水对设备进行冲洗，收集膜滤液并与上述滤液合并，浓缩，干燥，得到蓝芩提取物(固体)。
实施例3
采用中药提取液40升，先经过氧化铝陶瓷膜过滤，压力为0.25MPa，膜孔径为80nm，膜面积为0.6m2，膜管长度为1000mm；微滤结束后加入30L纯水作为洗水对设备进行冲洗，收集膜滤液并与上述滤液合并，再加入到聚砜卷式有机膜中过滤，压力为0.7MPa，膜孔径为10KD截留分子量，膜面积为2.5m2，膜管长度为1000mm，超滤结束后加入22L纯水作为洗水对设备进行冲洗，收集膜滤液并与上述滤液合并，浓缩，干燥，得到蓝芩提取物(固体)。
实施例4
采用中药提取液40升，先经过氧化铝陶瓷膜过滤，压力为0.25MPa，膜孔径为80nm，膜面积为0.6m2，膜管长度为1000mm；微滤结束后加入30L纯水作为洗水对设备进行冲洗，收集膜滤液并与上述滤液合并，再加入到聚砜卷式有机膜中过滤，压力为0.7MPa，膜孔径为5KD截留分子量，膜面积为2.5m2，膜管长度为1000mm，超滤结束后加入22L纯水作为洗水对设备进行冲洗，收集膜滤液并与上述滤液合并，浓缩，干燥，得到蓝芩提取物(固体)。
实施例5
采用中药提取液40升，先经过氧化钛陶瓷膜过滤，压力为0.15MPa，膜孔径为60nm，膜面积为0.3m2，膜管长度为400mm；微滤结束后加入30L纯水作为洗水对设备进行冲洗，收集膜滤液并与上述滤液合并，再加入到聚芳砜卷式有机膜中过滤，压力为0.8MPa，膜孔径为50KD截留分子量，膜面积为3m2，膜管长度为1300mm，超滤结束后加入22L纯水作为洗水对设备进行冲洗，收集膜滤液并与上述滤液合并，浓缩，得到蓝芩提取物(清膏，相对密度为1.10-1.20)。
对比例1
采用中药提取液40升，加入95％的乙醇，使醇含量达到60％，静置过夜(24小时以上)，抽取上清液，浓缩，干燥，得到蓝芩提取物(固体)。
对比例2
采用中药提取液40升，经过氧化铝陶瓷膜过滤，压力为0.25MPa，膜孔径为80nm，膜面积为0.6m2，膜管长度为1000mm；微滤结束后加入30L纯水作为洗水对设备进行冲洗，收集膜滤液并与上述滤液合并，得到蓝芩提取物。
该对比例获得的蓝芩提取物颜色较深，不澄明，在冷藏条件下很快出现大量沉淀。这是因为陶瓷膜过滤主要去除大颗粒杂质，无法去除鞣质、胶体、多糖、细菌等大分子杂质，这些杂质在冷藏条件下会析出。
对比例3
采用中药提取液40升，加入到聚砜卷式有机膜中过滤，压力为0.7MPa，膜孔径为50KD截留分子量，膜面积为2.5m2，膜管长度为1000mm，过滤时阻力大，过滤液流量很小，经长时间过滤，收集到蓝芩滤液。
该对比例获得的蓝芩提取物澄清透明，颜色较浅，与先经过陶瓷膜过滤再有机膜过滤的蓝芩滤液性状接近，长时间冷藏没有沉淀。有机膜孔径较小，单独使用时不仅可去除大分子杂质，也可以去除大颗粒杂质，但颗粒杂质在过滤过程中形成滤饼，堵塞孔径，降低有机膜的使用寿命。
一、蓝芩提取物中有效成分分析
测定实施例1～5和对比例1获得的蓝芩提取物中的有效成分，结果如表2所示，实施例1的色谱图如图1所示。可以看出，实施例1～5获得的蓝芩提取物中有效成分含量均高于对比例1的醇沉方式，其中，有机膜孔径为20～50KD截留分子量时，效果最佳。
表2蓝芩提取物中有效成分含量
二、抗炎作用研究
分别将实施例1～3和对比例1获得的蓝芩提取物浓缩成相对密度为1.10-1.20的清膏，进行如下实验：
(1)对二甲苯致小鼠耳肿胀影响：试验动物ICR小鼠分为8组，分别为正常对照组、模型对照组、蓝芩提取物清膏1样品组(实施例1)、蓝芩提取物清膏2样品组(实施例2)、蓝芩提取物清膏3样品组(实施例3)、蓝芩醇沉清膏样品组(对比例1)，每组10只，雌雄各半。各给药组小鼠灌胃相应药物，正常组、模型组灌胃给予相应体积药物溶媒(无菌蒸馏水)，连续给药5天。在末次给药前禁食不禁水12h，末次给药1h后，对模型组和各给药组小鼠用移液枪精密吸取40μL二甲苯溶液，均匀涂抹于右耳正反两面，左耳以及正常组左右耳涂抹等体积生理盐水，致炎30min后。脱颈椎处死小鼠，沿耳廓剪下左右两耳，以8mm穿孔器于左、右两耳同一部位打下耳片，每耳得到相同直径的2片耳片，立即用电子天平称重，以左右耳片重量差值作为炎性肿胀程度指标，计算耳肿胀度和肿胀抑制率。
结果与分析：各组对二甲苯致炎小鼠耳肿胀度的影响见表3。
表3各给药组对二甲苯致炎小鼠耳肿胀度的影响
| 组别 | 耳肿胀度(mg) | 肿胀抑制率(％) |
| 正常组 | 1.85±4.03 | -- |
| 模型组 | 9.64±4.23△△△ | -- |
| 蓝芩提取物清膏1组 | 4.58±4.12** | 52.49 |
| 蓝芩提取物清膏2组 | 6.71±4.35* | 40.39 |
| 蓝芩提取物清膏3组 | 5.57±2.97* | 42.22 |
| 蓝芩醇沉清膏组 | 6.65±3.79* | 31.02 |
注：与正常组相比，△△△P<0.001；与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01。
从表3的结果可以看出对二甲苯致小鼠耳肿胀模型抗炎作用：蓝芩提取物清膏1、清膏2、清膏3、蓝芩醇沉清膏具有显著的抗炎作用；其中蓝芩提取物清膏1、清膏2和清膏3的抗炎效果优于沉清膏。
(2)对棉球肉芽肿模型大鼠抗炎作用：试验动物为SPF级SD大鼠分为8组，分别为正常对照组、模型对照组、蓝芩提取物清膏1样品组(实施例1)、蓝芩提取物清膏2样品组(实施例2)、蓝芩提取物清膏3样品组(实施例4)、蓝芩醇沉清膏样品组(对比例1)，每组10只，雌雄各半。SPF级SD大鼠适应性饲养后，手术前将大鼠用20％乌拉坦溶液麻醉，然后将2个灭菌棉球(每个棉球20mg，加入青链霉素0.2mL，50℃烘箱烘干)分别植入大鼠左、右两侧腹股沟皮下，待苏醒后，筛选存活且棉球缝合良好的动物70只，根据体重随机分为模型组、蓝芩提取物清膏1样品组、蓝芩提取物清膏2样品组、蓝芩提取物清膏3样品组，蓝芩醇沉清膏样品组、连续灌胃给药5d，剂量为3.1mL/kg/d。末次给药后次日，麻醉剪开大鼠下腹部左右两侧皮肤原切口，将棉球连同周围结缔组织一起取出，去除干净周围的脂肪组织。将取出的棉球放在烘箱中，在70℃的条件下烘箱烘干，用电子天平称干重。将称得的重量减去棉球原重量即得肉芽肿重量，计算大鼠肉芽肿干重和肉芽肿抑制率。
结果与分析：各组对二甲苯致炎小鼠耳肿胀度的影响见表4。
表4给药期间各给药组对大鼠棉球肉芽肿的影响
| 组别 | 棉球肉芽肿干重(mg) | 抑制率(％) |
| 模型组 | 56.28±9.39 | -- |
| 蓝芩提取物清膏1组 | 38.22±12.77*** | 32.09 |
| 蓝芩提取物清膏2组 | 37.50±6.70*** | 34.57 |
| 蓝芩提取物清膏3组 | 40.65±12.73** | 27.77 |
| 蓝芩醇沉清膏组 | 42.27±8.01* | 24.90 |
注：与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
从表4的结果可以看出，蓝芩提取物清膏1、清膏2、清膏3、蓝芩醇沉清膏在棉球肉芽肿大鼠模型中有显著的抗炎作用，作用强度上，蓝芩提取物清膏1、清膏2、清膏3强于蓝芩醇沉清膏。
三、大鼠解热作用研究
分别将实施例1～3获得的蓝芩提取物浓缩成相对密度为1.10-1.20的清膏，进行如下实验：
(1)对脂多糖发热模型大鼠解热作用研究：选取健康SPF级SD大鼠，饲养期间，每日早晚2次对大鼠施行适应性测量肛温操作，测定肛温前让动物排空粪便。每次测温前电子体温计探头上用甘油润滑，轻轻插入大鼠肛门2cm(可在2cm处用橡胶或胶布等固定，确保每次插入深度一致)，待读数稳定以后记录体温值，连续3d使适应环境和测温刺激。正式试验前，大鼠禁食不禁水6h，每半小时测体温1次，连续3次，选体温变化不超过0.5℃及体温不超过38℃的动物留用，平均体温作为正常体温。
取留用大鼠，按体重分层随机分为8组：分别为正常对照组、模型对照组、蓝芩提取物清膏1样品组(50KD，实施例1)、蓝芩提取物清膏2样品组(20KD，实施例2)、蓝芩提取物清膏3样品组(10KD，实施例3)，每组10只，雌雄各半。各给药组按0.31mL/100g体重灌胃给药，正常组和模型组灌胃给予相应体积药物溶媒，连续给药5d。各组大鼠在给药最后一天禁食不禁水6h后，除正常组大鼠腹腔注射生理盐水外，其余组大鼠按100μg/kg体重腹腔注射LPS造模。造模后每0.5h监测一次体温，连续监测8h，按前述方法测定肛门温度。计算各时间点最大体温上升高度ΔTmax，8h体温反应指数(TRI 8)
结果如表5和表6所示，可以看出，蓝芩提取物清膏1、清膏2、清膏3在脂多糖致热大鼠模型中有一定的解热作用。
表5各给药组对脂多糖发热模型大鼠体温反映指数TRI8的影响
注：与正常组相比，△△△P<0.001。
表6各样品对脂多糖发热模型大鼠体温最大上升高度ΔTmax的影响
| 组别 | ΔTmax(℃) |
| 正常组 | 0.49±0.37 |
| 模型组 | 1.50±0.25△△△ |
| 蓝芩提取物清膏1组 | 1.13±0.49 |
| 蓝芩提取物清膏2组 | 1.29±0.38 |
| 蓝芩提取物清膏3组 | 1.48±0.65 |
注：与正常组相比，△△△P<0.001。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (30)
1.一种蓝芩提取物，其特征在于，基于所述蓝芩提取物的总质量，所述蓝芩提取物包括：不低于2.0质量％的栀子苷、不低于0.40质量％的黄芩苷、不低于0.010质量％的(R,S)-告依春、不低于0.040质量％的盐酸小檗碱、不低于0.08质量％的汉黄芩苷、不低于0.010质量％的黄芩素含量和不低于0.0080质量％的汉黄芩素；
所述蓝芩提取物是包括下列方式获得的：
称取板蓝根300重量份、黄芩240重量份、栀子300重量份、黄柏120重量份、胖大海100重量份，拣去杂质，用水洗净泥土、灰尘，加入生药10倍量水，浸泡2小时后煮提，以水开计算时间，第一次煮提2小时；第二次加入8倍量水煮提1小时；第三次加入6倍量水煮提1小时，合并三次提取液，得到中药提取液；
将所述中药提取液进行膜过滤处理，收集滤液；
将所述滤液进行浓缩和/或干燥处理，得到所述蓝芩提取物；
所述膜过滤处理是采用陶瓷膜和有机膜进行；
所述陶瓷膜孔径为20-150nm，有机膜孔径为5-60KD截留分子量；
所述有机膜选自聚砜有机膜、聚芳砜有机膜或聚醚砜有机膜。
2.根据权利要求1所述的蓝芩提取物，其特征在于，基于所述蓝芩提取物的总质量，所述蓝芩提取物包括：3.0～10.0质量％的栀子苷、0.50～5.0质量％的黄芩苷、0.020～0.090质量％的(R,S)-告依春、0.050～0.40质量％的盐酸小檗碱、0.10～0.90质量％的汉黄芩苷、0.015～0.070质量％的黄芩素和0.010～0.050质量％的汉黄芩素。
3.根据权利要求1或2所述的蓝芩提取物，其特征在于，所述陶瓷膜选自氧化铝陶瓷膜、氧化钛陶瓷膜或氧化锆陶瓷膜。
4.根据权利要求1或2所述的蓝芩提取物，其特征在于，所述陶瓷膜选自氧化铝陶瓷膜。
5.根据权利要求1或2所述的蓝芩提取物，其特征在于，所述有机膜选自卷式、板式或管式。
6.根据权利要求1或2所述的蓝芩提取物，其特征在于，所述有机膜的膜面积为1-3.5m2，膜管长度为500-1500mm；
所述陶瓷膜的膜面积为0.01-1.8m2，膜管长度为100-1800mm。
7.根据权利要求1或2所述的蓝芩提取物，其特征在于，所述有机膜的孔径为20～50KD截留分子量，膜面积为2-3.5m2，膜管长度为800-1500mm；所述陶瓷膜的膜孔径为50-100nm，膜面积为0.1-1m2，膜管长度为100-1500mm。
8.根据权利要求1或2所述的蓝芩提取物，其特征在于，所述膜过滤处理是依次采用陶瓷膜和有机膜进行的。
9.根据权利要求1或2所述的蓝芩提取物，其特征在于，采用陶瓷膜进行膜过滤处理时，压力为0.1～0.8MPa；
采用有机膜进行膜过滤处理时，压力为0.1～2MPa。
10.根据权利要求1或2所述的蓝芩提取物，其特征在于，采用陶瓷膜进行膜过滤处理时，压力为0.1～0.3MPa；
采用有机膜进行膜过滤处理时，压力为0.5～1MPa。
11.根据权利要求1或2所述的蓝芩提取物，其特征在于，经所述陶瓷膜过滤后，收集陶瓷膜过滤液，再用水洗涤所述陶瓷膜，收集水洗脱液，合并所述陶瓷膜过滤液和陶瓷膜水洗脱液；
经所述有机膜过滤后，收集有机膜过滤液，再用水洗涤所述有机膜，收集水洗脱液，合并所述有机膜过滤液和有机膜水洗脱液；
合并所述有机膜过滤液、有机膜水洗脱液、陶瓷膜过滤液和陶瓷膜水洗脱液。
12.根据权利要求1或2所述的蓝芩提取物，其特征在于，所述中药提取液中含有1.18～2.54mg/ml的栀子苷、0.54～1.15mg/ml的黄芩苷、0.012～0.025mg/ml的(R,S)-告依春、0.077～0.17mg/ml的盐酸小檗碱、0.12～0.25mg/ml的汉黄芩苷、0.013～0.027mg/ml的黄芩素和0.0040～0.0086mg/ml的汉黄芩素。
13.一种制备权利要求1-12任一项所述蓝芩提取物的方法，其特征在于，包括：
称取板蓝根300重量份、黄芩240重量份、栀子300重量份、黄柏120重量份、胖大海100重量份，拣去杂质，用水洗净泥土、灰尘，加入生药10倍量水，浸泡2小时后煮提，以水开计算时间，第一次煮提2小时；第二次加入8倍量水煮提1小时；第三次加入6倍量水煮提1小时，合并三次提取液，得到中药提取液；
将所述中药提取液进行膜过滤处理，收集滤液；
将所述滤液进行浓缩和/或干燥处理，得到所述蓝芩提取物；
所述膜过滤处理是采用陶瓷膜和有机膜进行；
所述陶瓷膜孔径为20-150nm，有机膜孔径为5-60KD截留分子量；
所述有机膜选自聚砜有机膜、聚芳砜有机膜或聚醚砜有机膜。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述陶瓷膜选自氧化铝陶瓷膜、氧化钛陶瓷膜或氧化锆陶瓷膜。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述陶瓷膜选自氧化铝陶瓷膜。
16.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述有机膜选自卷式、板式或管式。
17.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述有机膜的膜面积为1-3.5m2，膜管长度为500-1500mm；
所述陶瓷膜的膜面积为0.01-1.8m2，膜管长度为100-1800mm。
18.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述有机膜的孔径为20～50KD截留分子量，膜面积为2-3.5m2，膜管长度为800-1500mm；所述陶瓷膜的膜孔径为50-100nm，膜面积为0.1-1m2，膜管长度为100-1500mm。
19.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述膜过滤处理是依次采用陶瓷膜和有机膜进行的。
20.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，采用陶瓷膜进行膜过滤处理时，压力为0.1～0.8MPa；
采用有机膜进行膜过滤处理时，压力为0.1～2MPa。
21.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，采用陶瓷膜进行膜过滤处理时，压力为0.1～0.3MPa；
采用有机膜进行膜过滤处理时，压力为0.5～1MPa。
22.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，经所述陶瓷膜过滤后，收集陶瓷膜过滤液，再用水洗涤所述陶瓷膜，收集水洗脱液，合并所述陶瓷膜过滤液和陶瓷膜水洗脱液；
经所述有机膜过滤后，收集有机膜过滤液，再用水洗涤所述有机膜，收集水洗脱液，合并所述有机膜过滤液和有机膜水洗脱液；
合并所述有机膜过滤液、有机膜水洗脱液、陶瓷膜过滤液和陶瓷膜水洗脱液。
23.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述中药提取液中含有1.18～2.54mg/ml的栀子苷、0.54～1.15mg/ml的黄芩苷、0.012～0.025mg/ml的(R,S)-告依春、0.077～0.17mg/ml的盐酸小檗碱、0.12～0.25mg/ml的汉黄芩苷、0.013～0.027mg/ml的黄芩素和0.0040～0.0086mg/ml的汉黄芩素。
24.一种药物组合物，其特征在于，包括：
权利要求1-12任一项所述蓝芩提取物或者利用权利要求13-23任一项所述制备蓝芩提取物的方法所得到的蓝芩提取物；以及
药学上可接受的载体。
25.权利要求1-12任一项所述蓝芩提取物在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于抗炎症或解热。
26.权利要求13-23任一项所述制备蓝芩提取物的方法得到的蓝芩提取物在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于抗炎症或解热。
27.权利要求24所述药物组合物在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于抗炎症或解热。
28.权利要求1-12任一项所述蓝芩提取物在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于消肿。
29.权利要求13-23任一项所述制备蓝芩提取物的方法得到的蓝芩提取物在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于消肿。
30.权利要求24所述药物组合物在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于消肿。
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