CN115867286A - 用于自身免疫性病症的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物在治疗自身免疫性病症(特别是用于治疗类风湿性关节炎)时的用途。
Description
技术领域
本发明涉及对自身免疫性病症的治疗。
背景技术
自身免疫性病症的特征在于慢性炎症，其涉及Toll样受体(TLR)途径的激活。在这一途径中，损伤、感染、应激、缺氧或细胞死亡所触发的有害刺激都会引起组织损害，并且造成内源性TLR配体或“自身抗原”的释放。关于如何在自身免疫期间生成这种内源性TLR配体以产生炎症存在多种假设，并且在自身免疫性疾病期间可能发生许多或所有这些过程。
一种假设如下：通常是细胞内的并且因此对于免疫系统不可见的抗原可能由于高细胞凋亡水平而积聚在细胞膜上，从而变得对于免疫系统可见并且充当TLR配体。另一假设如下：可以生成能够诱导包括充当TLR配体在内的免疫应答的新表位。新表位可以通过酶切割、翻译后修饰或其他结构修饰对现有分子进行修饰而生成。这些改变可以由环境因子或体内改变(例如，酶活性的失调，诸如由于细胞凋亡而增加颗粒酶B活性)触发。
这些配体(也被称为DAMP(损害相关分子模式))与Toll样受体(人类中有10种亚型，其被称为TLR1-10)结合，导致信号传导级联的激活，这些信号传导级联最终导致炎性应答。已经鉴定了至少TLR 2、3、4、5、7、8、9和11的内源性TLR配体，并且这些内源性TLR配体与若干个自身免疫性病症相关。另外，在患有自身免疫性病症的患者中还发现了作为已知TLR配体的微生物产物，并且除了内源性TLR配体之外，还可以驱动TLR信号传导级联。
一个这种信号级联导致典范NF-κB途径的激活，该典范NF-κB途径是炎症的关键调节剂和促炎性基因诱导的中心介体，因此是自身免疫病理学的关键驱动因素。
在NF-κB途径中，内源性配体与TLR的结合触发受体二聚化。在下游，TLR能够与介导不同信号传导途径的一系列衔接子蛋白相互作用。髓样分化初级应答蛋白88(MyD88)是最广泛使用的TLR衔接子蛋白并且介导通过所有TLR的信号传导。MyD88与苏氨酸-丝氨酸激酶白细胞介素(IL)-1受体相关激酶4(IRAK4)相互作用，其在激活时使IRAK1磷酸化。随后，IRAK募集泛素连接酶肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF-6)，其使TAK1激酶多泛素化并且激活该TAK1激酶。TAK1激酶激活IKK复合物，该复合物触发抑制剂κB(I-κB)(核因子κB抑制剂(NF-κB))的蛋白水解降解，其揭开了NF-κB的核定位信号，使该转录复合物从细胞质转移到细胞核并且激活广泛多种NF-κB应答基因，这些NF-κB应答基因包括对促炎性细胞因子进行编码的基因以及激活适应性免疫应答所需的共刺激分子。
如此，激活NF-κB转导负责不同类型免疫细胞中促炎性细胞因子、趋化因子和其他炎性介体的转录诱导。这些炎性介体既可以直接参与炎症的诱导，又可以通过促进炎性T细胞的分化间接起作用。这样，TLR信号传导的激活或失调造成慢性炎症，其是自身免疫性病症的发病机制的核心。
因此，需要开发治疗自身免疫性病症的新疗法，该自身免疫性病症目前在大多数受影响的患者中无法治愈。特别地，需要开发一种能够停止TLR激活或预防由TLR激活引起的病理(诸如自身免疫性病症)的疗法。本发明解决了这些需求。
发明内容
一方面，本发明涉及通式I的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，
其中X选自O和NH；
Y选自CO和–COCH(CH3)CO-；
n和p各自独立地选自0和1，q选自0、1和2；
R1、R3、R5、R9、R11、以及R15各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基和取代或未取代的C2-C6炔基；
R2选自氢、CORa、COORa、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基和取代或未取代的C2-C6炔基；
R4、R8、R10、R12和R16各自独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基；
R7和R13各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C6烯基和取代的或未取代的C2-C6炔基；R6和R14各自独立地选自氢、和取代的或未取代的C1-C6烷基；或者R6和R7和/或R13和R14与它们所连接的相应的N原子和C原子一起可形成取代的或未取代的杂环基；
R17选自氢、CORa、COORa、CONHRb、COSRc、(C＝NRb)ORa、(C＝NRb)NHRb、(C＝NRb)SRc、(C＝S)ORa、(C＝S)NHRb、(C＝S)SRc、SO2Rc、SO3Rc、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂环基，前提是当n、p、以及q为0时，R17不是氢；且
Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
用于治疗自身免疫性病症。
在一个具体方面中，通式I的化合物是PLD或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在另一方面中，本发明涉及膜海鞘素B或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在另一方面中，本发明还涉及一种用于本发明的用途的包括如本文中所定义的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一方面中，本发明涉及如本文中所定义的化合物在制备用于治疗自身免疫性病症的药物中的用途。
在另一方面中，本发明涉及一种用于治疗任何哺乳动物(优选地，人)的自身免疫性病症的方法，其中该方法包括：给予有需要的个体治疗有效量的如本文中所定义的化合物。
在各实施例中，自身免疫性病症选自系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、硬皮病、肖格伦综合征、自身免疫性心肌炎、1型糖尿病和动脉粥样硬化。在一个优选实施例中，该自身免疫性病症是RA。
在本发明的又一方面中，提供了一种试剂盒以及用于治疗自身免疫性病症的说明书，该试剂盒包含如本文中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
以下实施例适用于本发明的所有方面。
自身免疫性病症可以通过激活一个或多个Toll样受体(TLR)引起。
自身免疫性病症的特征可以在于增加通过至少一个或多个Toll样受体(TLR)的信号传导。
自身免疫性病症的特征可以在于增加至少一个促炎性细胞因子的水平。
自身免疫性病症可以选自系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、硬皮病、肖格伦综合征、自身免疫性心肌炎、1型糖尿病和动脉粥样硬化。在一个优选实施例中，该自身免疫性病症是RA。
R3和R4独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。R3可以是异丙基，R4可以是氢。R3和R4可以是甲基(该化合物也称为通式II的化合物)。
R11可以选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。R11可以是甲基或异丁基。R11可以是甲基并且n＝1(该化合物也称为通式III的化合物)。
R1、R5、R9和R15可以独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。R1可以选自仲丁基和异丙基，R5可以是异丁基，R9可以是对甲氧基苄基，R15可以选自甲基和苄基。
R8、R10、R12和R16可以独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。R8、R10和R12可以是甲基，R16可以是氢。
R6和R14可以独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。R6可以选自氢和甲基，并且R14可以是氢。
R7和R13可以独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。R7可以是甲基，R13可以选自氢、甲基、异丙基、异丁基和3-氨基-3-氧丙基。
R6和R7和/或R13和R14与它们所连接的相应的N原子和C原子一起可以形成取代或未取代的吡咯烷基团。
R2可以选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基和CORa，其中Ra可以是取代或未取代的C1-C6烷基。R2可以是氢。
R17可以选自氢、CORa、COORa、CONHRb、(C＝S)NHRb、以及SO2Rc，并且其中Ra、Rb和Rc可以独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基。R17可选自氢、COO苄基、CO苯并[b]噻吩-2-基、SO2(对甲基苯基)、COCOCH3和COOC-(CH3)3。
X可以是NH。X可以是O。Y可以是CO。Y可以是–COCH(CH3)CO-。
该化合物可以是PLD或其药学上可接受的盐或立体异构体。该化合物可以是PLD。
该化合物可以是膜海鞘素B或其药学上可接受的盐或立体异构体。该化合物可以是膜海鞘素B。
附图说明
在以下非限制性附图中对本发明进行进一步描述：
图1示出了通过PLD抑制对Toll样受体的激活的应答的NF-κB反式激活。使用NF-kB-Luc质粒稳定转染人单核细胞(THP-1)，并且(A)在存在和不存在PLD时测量NF-kB反式激活的水平。(B)通过MTT细胞增殖试验测试化合物诱导细胞毒性。培养物暴露于100nM的PLD中6小时。10μg/mL的RQ-雷西莫特。10μg/mL的LPS-B5(来自大肠杆菌055:B5(LPS-B5)的脂多糖)。500μg/mL的聚胞苷酸(Poly-C–Polyinosinic-polycytidylic)。以TNF-α为阳性对照。***p<0.001；**p<0.01。
图2示出了对Toll样受体的激活的应答的NF-κB反式激活造成促炎性细胞因子分泌的增加：IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α。培养物暴露于100nM的PLD或DMSO中6小时。在治疗后6小时，通过ELISA分析分泌的细胞因子。以TNF-α为阳性对照。***p<0.001；**p<0.01。
图3示出了通过PLD对细胞因子IL-6、IL-10和TNF-α进行的离体下调。
图4示出了LPS攻击的小鼠中经典激活的巨噬细胞的减小。
图5示出了x射线，其示出了PLD给药对患有双侧肺炎的患者的影响。
图6示出了PLD给药对患有单侧肺炎的患者的影响。
图7示出了使用PLD治疗患者的C反应蛋白测试。
图8示出了使用(PR8)或不用(PC)使用PLD治疗的感染有流感病毒的小鼠的BALF中的炎症概况。
图9示出了1nM、10nM和50nM的脂质素(APL)预处理对促炎性细胞因子IL6(a)、IL8(b)、IL1β(c)和TNF-α(d)分泌的影响。(e)示出了1nM、10nM和50nM的PLD治疗对细胞活力的影响(作为对照百分比)。在0时间，使用1nM、10nM或50nM的APL或DMSO(0.2％)对THP-1细胞进行治疗，然后在8小时使用2.5或5μg/mL的雷西莫特刺激。在24小时，测量细胞因子或细胞活力。
图10示出了普立肽治疗对通过与支气管肺泡灌洗液(BALF)分离的CD45+细胞中的LPS-B5介导的促炎性细胞因子IL-6(c)、IL-10(d)和TNF-α(e)的产生的影响。(a)示出了对照(LPS-B5)中CD45+活细胞的百分比以及LPS-B5和PLD处理的细胞。(b)示出了作为对照百分比的LPS-B5中的细胞存活以及LPS-B5和PLD处理的细胞。
图11示出了普立肽治疗对通过雷西莫特(Resiquimod)介导的促炎性细胞因子TNF-α的产生的影响。
图12示出了普立肽对LPS治疗的小鼠的肺泡巨噬细胞募集的影响。小鼠(a)、大鼠(b)和仓鼠(c)分别在单次静脉注射1.0mg/kg、0.2mg/kg和0.2mg/kg后血浆和肺中普立肽的浓度-时间曲线(均值±SD)。
具体实施方式
以下实施例适用于本发明的所有方面。
现在将进一步描述本发明。在下面的段落中，更详细地限定本发明的不同方面。如此限定的每个方面可与任何其它一个或多个方面或一个或多个实施例组合，除非明确指示不要这样组合。特别地，指示为优选或有利的任一特征可以与指示为优选或有利的任何其它一个或多个特征组合。
在本申请中，使用了多个通用术语和短语，其应当被解释如下。
除非另有说明，本文中所使用的术语“治疗”是指反转、减弱、减轻或抑制该术语所适用的疾病或病症、或该疾病或病症的一个或多个症状的进展。本文中所使用的术语治疗还可以包括预防性治疗，即，被设计为防止自身免疫性病症发生或使该自身免疫性病症发生的可能性最小的治疗。
“患者”包括人类、非人类哺乳动物(例如，狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)和非哺乳动物(例如，鸟等)。
普立肽(PLD)是一种环酯肽，其最初从海洋海鞘白色念珠菌(marine tunicateAplidium albicans)中分离得到。PLD也被称为Aplidin。PLD类似物是如本文中所定义的那些类似物。在一个优选实施例中，本发明涉及PLD的用途。
我们发现PLD：
(i)抑制通过激活Toll样受体诱导的NF-κB反式激活
(ii)体内和体外抑制诸如IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α之类的促炎性细胞因子的分泌；以及
(iii)抑制巨噬细胞的激活。
这些特性意味着PLD在治疗自身免疫性病症方面具有特别的功效。本文中提及的PLD可以被认为可适用于本发明的化合物(其他PLD类似物)。如示例所示，我们发现PLD可以抑制促炎性细胞因子的分泌，从而降低炎症水平，这是自身免疫性病症的发病机制的主要贡献者。特别地，我们发现PLD可以通过Toll样受体(TLR)抑制NF-kB的反式激活，随后抑制促炎性细胞因子的分泌。例如，我们表明PLD可以通过激活TLR3、TLR4、TL7和TLR8来抑制NF-kB的反式激活，所有这些已经表明通过内源性配体激活。
如本文中所解释的，在自身免疫性病症中，Toll样受体响应于从受损组织释放的若干个内源配体而被激活。TLR配体(即，刺激)与Toll样受体TLR的结合触发下游信号传导级联，该下游信号传导级联最终激活了转录因子核因子-κB(NF-kB)，从而控制促炎性细胞因子和趋化因子的诱导。我们发现PLD显著阻断这种级联，从而减少了促炎性细胞因子的释放。结果，在一个示例中，PLD可以用于激活Toll样受体后预防自身免疫性病症。
我们还发现PLD显著降低巨噬细胞激活和/或巨噬细胞募集的水平。经激活的巨噬细胞是炎症的关键介体，抑制巨噬细胞激活是治疗炎症的核心，因此是自身免疫性病症的病理学。
因而，本文中所定义的化合物(包括PLD和膜海鞘素B)(特别是PLD)可以用于激活Toll样受体后治疗自身免疫性病症。
本发明可以用于以下自身免疫性病症：
类风湿性关节炎
类风湿性关节炎(RA)是一种慢性炎性自身免疫性病症，其特点为关节进行性和不可逆的破坏。RA是最常见的自身免疫性病症，影响约1％的人群。目前，还没有治愈方法，高达40％的人口对现有疗法没有反应。RA的特点为由增殖滑膜组织成纤维细胞、以及T细胞和B细胞、运输到关节中的中性粒细胞和单核细胞驱动的持续性炎症。多种内源性TLR配体包括纤维蛋白原、HSP60、70、EDA纤连蛋白、HMGB1、透明质酸和HSP22，已被证明存在于患有RA的患者的发炎关节内，并且已被证明导致TLR的激活：TLR2、TLR4、TLR5和TLR7。这些TLR的激活都与为RA关节中观察到的促炎性细胞因子和经激活的巨噬细胞的持续表达的原因有关，其中不同的TLR族成员与RA疾病的不同阶段有关。与TLR在RA的发病机制中的激活一致，在疾病的早期和晚期，经激活的NF-kB已经在人类滑膜组织中被检测到，并且被认为是RA中慢性炎症的起始和永存的原因。特别地，这些配体中的许多配体被认为由细胞损伤、细胞外基质降解和经激活的巨噬细胞活性诱导，该细胞损伤、细胞外基质降解和经激活的巨噬细胞活性都是RA的特征。因此，RA微环境可以通过进一步释放这些配体而促进疾病的持续和恶化。有趣的是，坏死细胞所释放的双链病毒RNA片段是一种有效TLR配体，并且在RA患者的滑液中发现，从而支持微生物感染可以在RA中触发或维持TLR应答，从而导致疾病形成和暴发的假设。
系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮(SLE)或狼疮是一种严重的复发缓解性自身免疫性病症，其在受影响的患者中引起若干种症状，这些症状包括关节疼痛、皮疹和疲倦。在一些情况下，这种疾病也会影响肾脏以及其他器官。已发现患者血清含有TLR的配体，特别是TLR7、TLR8和TLR9。外周树突细胞被认为是RA病理学的关键驱动因素，这些细胞表达TLR7和TLR9两者，意味着它们可以被这些配体激活，以引起疾病相关信号传导。特别地，在患有SLE的患者中，自身反应性细胞产生针对自身核抗原的大量自身抗体，从而与血清中的自身核酸形成免疫复合物。这些复合物充当TLR配体，特别是用于TLR7和TLR9的TLR配体，从而激活TLR途径并引起慢性炎症。
与RA类似，单链病毒RNA也在狼疮患者以及患有诸如硬皮病和肖格伦综合征之类的其他自身免疫性疾病的患者中被检测到，是用于TLR7和8的有效配体。细菌或HSV DNA也已在狼疮患者中发现，并且是TLR9的有效配体。许多实验系统现在已经证明微生物TLR配体能够在关节炎、多发性硬化、实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)、自身免疫性心肌炎、1型糖尿病和动脉粥样硬化的实验模型中引起疾病。再者，这广泛支持了微生物参与驱动自身免疫性病症的TLR激活。
多发性硬化(MS)
多发性硬化(MS)是一种自身免疫性病症，其中CNS病变由与髓鞘、少突胶质细胞和神经元的损害相关联的血管周围免疫细胞浸润引起。临床上，症状包括麻木、虚弱、肌肉协调性丧失以及视力、语言和膀胱控制的问题。MS病理包括两个主要阶段：首先是触发自身免疫性应答的初始免疫激活，其次是免疫细胞募集到CNS中，在该CNS中发生组织破坏和脱髓鞘。研究表明TLR在调节MS以及实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)(MS的动物模型)中起重要作用。有趣的是，与募集的免疫细胞一样，发现CNS中的驻留小胶质细胞也表达一系列TLR，并且这些TLR的表达响应于炎性介体而增加。已经表明这些细胞对于在MS期间在CNS中建立和恶化炎性斑块至关重要，并且它们可能通过这些受体的逐步激活而传播疾病。
硬皮病
硬皮病或系统性硬化症是一种慢性结缔组织疾病，其通常分类为自身免疫性风湿性疾病。硬皮病由免疫系统攻击皮肤下、内脏和血管周围的结缔组织而引起。这使得这些区域的组织结疤并增厚。一些类型的硬皮病相对温和，最终可能会自行改善，而另一些则可能导致目前还无法治愈的严重的危及生命的问题。TLR在硬皮病的发病机制中被鉴定为关键，其中来自受损细胞的产物(即，内源性TLR配体)触发TLR信号传导，该TLR信号传导驱动炎性和纤维化活性。特别地，认为TLR信号传导可以驱动TIMP的释放以引起硬皮病中的纤维化。
肖格伦综合征
肖格伦综合征是一种自身免疫性紊乱，其通常与RA和/或狼疮共存，主要影响唾液和泪腺。这些腺体帮助身体在眼睛和口腔中产生形式为唾液和眼泪的水分。因此，在患有肖格伦综合征的人员中，身体无法产生足够的水分。认为TLR可能成为这种紊乱的基础，其中在患有肖格伦综合征的患者或该疾病的小鼠模型中发现了若干个推测的内源性TLR配体，这些推测的内源性TLR配体包括双糖链蛋白多糖(bigylcan)、核心蛋白聚糖(decorin)、多能蛋白聚糖(versican)和纤连蛋白(fibronectin)。研究还发现，TLR的表达上调，并对患有肖格伦综合征的患者的外周血细胞的连接反应做出过激反应。
自身免疫学心肌炎
自身免疫性心肌炎是一种影响心脏的自身免疫性病症。这种病症的特点是心肌发炎，并不影响任何其他器官。再者，表明TLR信号传导是心肌炎病理的重要潜在机制。例如，在诱导的心肌炎模型中保护MyD88的敲除小鼠(其为促进下游TLR信号传导的标准衔接子分子)免受疾病的侵袭。假定人类心肌肌球蛋白可以充当内源性TLR配体，以便通过TLR2和TLR8触发下游促炎性应答。
1型糖尿病
1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病是一种自身免疫性病症，其使得破坏胰腺中产生胰岛素的β细胞。这导致患者只能产生非常少量的胰岛素，或根本不能产生任何胰岛素，胰岛素是有效控制血糖所需的激素。已经表明病毒感染可以通过TLR9诱导的免疫激活引起这种细胞破坏，并且TLR的上调可能增加疾病外显率。这证明了TLR信号传导在1型糖尿病的发病机制中的重要作用。
动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是指脂肪、胆固醇和其他物质在动脉壁(斑块)内和上的积聚会约束血液流动。这些斑块可能会破裂，从而引发血凝块，并导致诸如中风或心肌梗死之类的相关病症，特别是驱动心血管疾病(CVD)。动脉粥样硬化现在被认为是一种炎性自身免疫性病症，特别是认为TLR是疾病过程的关键协调因素。疾病模型中存在支持这点的过多证据，包括MyD88、TLR2和TLR4的敲除都能够减少或预防小鼠模型中的动脉粥样硬化。认为TLR2和TLR4在疾病期间是活跃的，并且可以被一系列脂肽激活(Falck-Hansen等人，2013年)。
鉴于上文，应当清楚TLR信号传导是自身免疫的潜在驱动因素，无论这是响应于内源性TLR配体、微生物TLR配体还是两者的组合，并且在许多情况下，疾病微环境可以促进正反馈环路维持TLR信号传导。
因而，本发明的化合物(包括PLD)可以用于治疗自身免疫性病症。
在这些化合物中，基团可以根据以下指南进行选择：
烷基可以是支化的或未支化的，并且优选具有1至约12个碳原子。一类更优选的烷基具有1至约6个碳原子。甚至更优选的是具有1、2、3或4个碳原子的烷基。甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基(包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基)是本发明化合物中特别优选的烷基。除非另有说明，本文所用的术语烷基是指环状和非环状基团，尽管环状基团将包括至少三个碳环成员。
本发明化合物中优选的烯基和炔基可以是支化的或未支化的，具有一个或多个不饱和键和2至约12个碳原子。更优选的一类烯基和炔基具有2至约6个碳原子。甚至更优选的是具有2、3或4个碳原子的烯基和炔基。除非另有说明，本文所用的术语烯基和炔基是指环状和非环状基团，尽管环状基团将包括至少三个碳环成员。
本发明化合物中合适的芳基包括单环和多环化合物，包括含有分开的和/或稠合的芳基的多环化合物。典型的芳基含有1至3个分开的或稠合的环和6至约18个碳环原子。优选芳基含有6至约10个碳环原子。特别优选的芳基包括取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的菲基、以及取代或未取代的蒽基。
合适的杂环基包括含有1至3个分开的和/或稠合的环和5至约18个环原子的杂芳族和杂脂环基团。优选杂芳族和杂脂环族基团含有5至约10个环原子，最优选5、6或7个环原子。本发明化合物中合适的杂芳族基团包含一个、两个或三个选自N、O或S原子的杂芳族原子，包括例如香豆素基(包括8-香豆素基)、喹啉基(包括8-喹啉基)、异喹啉基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基(包括吡唑-3基、吡唑-4基和吡唑-5基)、嘧啶基、呋喃基(包括呋喃-2-基、呋喃-3-基、呋喃-4-基和呋喃-5-基)、吡咯基、噻吩基、噻唑基(包括噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基、噻二唑基(包括噻二唑-4-基和噻二唑-5-基)、三唑基、四唑基、异恶唑基(包括异恶唑-3-基、异恶唑-4-基和异恶唑-5-基)、恶唑基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、恶二唑基、噻二唑基、呋咱基、哒嗪基、三嗪基、噌啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻吩基(包括苯并[b]噻吩-2-基和苯并[b]噻吩-3-基)、苯并噻唑基、苯并恶唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基(包括咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基和咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃吡啶基。本发明化合物中合适的杂脂环族基团包含一个、两个或三个选自N、O或S原子的杂原子，包括例如吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基(包括哌啶-3-基、哌啶-4-基和哌啶基-5-基)、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基(thioxanyl)、哌嗪基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧氮杂基(oxazepinyl)、二氮杂基(diazepinyl)、硫氮杂基(thiazepinyl)、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吡咯基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二恶烷基、1、3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻吩基、二硫杂环戊基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基(imidazolidinyl)、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹啉嗪基。
在上述基团中，一个或多个氢原子可以被一个或多个合适的基团取代，例如OR’，＝O，SR’，SOR’，SO2R’，NO2，NHR’，NR’R’，＝N-R’，NHCOR’，N(COR’)2，NHSO2R’，NR’C(＝NR’)NR’R’，CN，卤素，COR’，COOR’，OCOR’，OCONHR’，OCONR’R’，CONHR’，CONR’R’，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C1-C12烯基，取代或未取代的C1-C12炔基，未取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂环基，其中每个R’基团独立地选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、CO2H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C1-C12烯基、取代或未取代的C1-C12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基。当这些基团本身被取代时，取代基可选自上述列表。当取代基以双键(例如＝O和＝N-R′)终止时，它取代相同碳原子中的2个氢原子。
本发明化合物中合适的卤素取代基包括F、Cl、Br和I。
术语“药学上可接受的盐”是指给予患者后能够(直接或间接)提供本文所述化合物的任何盐。应理解，非药学上可接受的盐也落入本发明的范围内，因为这些盐可用于制备药学上可接受的盐。盐的制备可以通过本领域已知的方法进行。例如，本文提供的化合物的药学上可接受的盐是由包含碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成的。通常，这样的盐例如通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。通常，优选非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐的示例包括无机酸加成盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐)和有机酸加成盐(如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐)。碱加成盐的示例包括无机盐(如钠盐、钾盐、钙盐和铵盐)，以及有机碱盐(如乙二胺、乙醇胺、N，N-二烷基乙醇胺(N,N-dialkylenethanolamine)、三乙醇胺和碱性氨基酸盐)。
本发明的化合物可以是作为游离化合物或溶剂合物(例如水合物、醇化物，特别是甲醇合物)的结晶形式，这两种形式都在本发明的范围内。溶剂化方法通常是本领域已知的。本发明的化合物可以具有不同的多晶型形式，并且本发明意欲包括所有这些形式。
本文所提及的任何化合物旨在代表这样的特定化合物以及某些变体或形式。特别地，本文提及的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映异构体或非对映异构体形式存在。因此，本文提及的任何给定的化合物旨在代表外消旋物、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式及其混合物中的任何一种。同样，关于双键的立体异构或几何异构也是可能的，因此在某些情况下，分子可以(E)-异构体或(Z)-异构体(反式和顺式异构体)存在。如果分子含有几个双键，每个双键都会有自己的立体异构体，这可能与分子中其他双键的立体异构体相同或不同。此外，本文提及的化合物可作为阻转异构体存在。本文所提及的化合物的所有立体异构体(包括对映体、非对映体、几何异构体和阻转异构体)及其混合物都被认为在本发明的范围内。
在通式I和II的化合物中，特别优选的R1、R5、R9、R11和R15独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。更优选的R1、R5、R9、R11和R15独立地选自氢、取代的或未取代的甲基、取代的或未取代的乙基、取代的或未取代的正丙基、取代的或未取代的异丙基和取代的或未取代的丁基(包括取代的或未取代的正丁基、取代的或未取代的叔丁基、取代的或未取代的异丁基、和取代的或未取代的仲丁基)。所述基团的优选取代基是OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、NR’R’、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR、CONR’R’、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂环基，其中每个R’基团独立地选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、CO2H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基。当这些基团本身被取代时，取代基可以选自前述列表。氢、甲基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、4-氨基丁基、3-氨基-3-氧丙基、苄基、对甲氧基苄基、对羟基苄基和环己基甲基是最优选的R1、R5、R9、R11、以及R15基团。具体地，特别优选的R1选自仲丁基和异丙基，最优选仲丁基。特别优选的R5选自异丁基和4-氨基丁基，最优选异丁基。特别优选的R11是甲基和异丁基。特别优选的R9选自对甲氧基苄基、对羟基苄基和环己基甲基，最优选对甲氧基苄基。特别优选的R15选自甲基、正丙基和苄基，最优选甲基和苄基。
在通式III的化合物中，特别优选的R1、R5、R9和R15独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。更优选的R1、R5、R9和R15独立地选自氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基和取代或未取代的丁基(包括取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基、以及取代或未取代的仲丁基)。所述基团的优选取代基是OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、NR’R’、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂环基，其中每个R'基团独立地选自以下组：氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、CO2H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基。当这些基团本身被取代时，取代基可以选自前述列表。氢、甲基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、4-氨基丁基、3-氨基-3-氧丙基、苄基、对甲氧基苄基、对羟基苄基和环己基甲基是最优选的R1、R5、R9和R15基团。具体地，特别优选的R1选自仲丁基和异丙基，最优选仲丁基。特别优选的R5选自异丁基和4-氨基丁基，最优选异丁基。特别优选的R9选自对甲氧基苄基，对羟基苄基和环己基甲基，最优选对甲氧基苄基。特别优选的R15选自甲基，正丙基和苄基，最优选甲基和苄基。
在通式I、II和III的化合物中，特别优选的R8、R10、R12和R16独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。更优选R8、R10、R12和R16独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基(包括正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基)，甚至更优选它们独立地选自氢和甲基。具体地，特别优选的R8、R10以及R12是甲基，特别优选的R16是氢。
在通式I和III的化合物中，特别优选的R3和R4独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。更优选的R3和R4独立地选自氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基和取代或未取代的丁基(包括取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基和取代的仲丁基)。所述基团的优选取代基是OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、NR’R’、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂环基，其中每个R'基团独立地选自：氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、CO2H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基。当这些基团本身被取代时，取代基可以选自前述列表。氢、甲基、异丙基和仲丁基是最优选的R3和R4基团。具体而言，特别优选的R3选自甲基和异丙基，特别优选的R4为甲基或氢。
在通式I、II和III的化合物的一个实施例中，特别优选的R6和R7独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。更优选R7选自氢、取代的或未取代的甲基、取代的或未取代的乙基、取代的或未取代的正丙基、取代的或未取代的异丙基和取代的或未取代的丁基(包括取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基和取代的仲丁基)。所述基团的优选取代基是OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、NR’R’、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂环基，其中每个R'基团独立地选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、CO2H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基。当这些基团本身被取代时，取代基可以选自前述列表。更优选的R6选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基(包括正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基)。最优选的R6选自氢和甲基，最优选的R7是甲基。
在通式I、II和III的化合物的另一个实施例中，特别优选R6和R7与它们所连接的相应的N原子和C原子一起形成取代的或未取代的杂环基。在这方面，优选的杂环基是含有一个、两个或三个选自N、O或S原子的杂原子，最优选一个N原子，并具有5至约10个环原子，最优选5、6或7个环原子的杂脂环基团(heteroalicyclic group)。吡咯烷基团是最优选的。
在通式I、II和III的化合物的一个实施例中，特别优选的R13和R14独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。更优选R13选自氢、取代的或未取代的甲基、取代的或未取代的乙基、取代的或未取代的正丙基、取代的或未取代的异丙基和取代的或未取代的丁基(包括正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基)。所述基团的优选取代基是OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、NR’R’、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂环基，其中每个R'基团独立地选自以下组：氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、CO2H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基。当这些基团本身被取代时，取代基可以选自前述列表。更优选的R14选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基(包括正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基)。最优选的R13选自氢、甲基、异丙基、异丁基和3-氨基-3-氧丙基，最优选的R14为氢。
在通式I、II和III的化合物的另一个实施例中，特别优选R13和R14与它们所连接的相应的N原子和C原子一起形成取代的或未取代的杂环基。在这方面，优选的杂环基是含有一个、两个或三个选自N、O或S原子的杂原子，最优选一个N原子，并具有5至约10个环原子，最优选5、6或7个环原子的杂脂环基团。吡咯烷基团是最优选的。
在通式I、II和III的化合物中，特别优选R2选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基和CORa，其中Ra是取代或未取代的C1-C6烷基，甚至更优选Ra是甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基(包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基)。更优选地，R2是氢。
在通式I、II和III的化合物中，特别优选R17选自氢、CORa、COORa、CONHRb、(C＝S)NHRb和SO2Rc，其中每个Ra、Rb和Rc优选且独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂环基。所述基团的优选取代基是OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、NR’R’、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂环基，其中每个R'基团独立地选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、CO2H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂环基。当这些基团本身被取代时，取代基可以选自前述列表。氢、CORa、COORa和SO2Rc是最优选的R17基团，并且甚至最优选氢、COO苄基、CO苯并[b]噻吩-2-基、SO2(对甲基苯基)、COCOCH3和COOC-(CH3)3。
在通式I、II和III的化合物的另一个实施例中，特别优选Y是CO。在另一个实施例中，特别优选Y是-COCH(CH3)CO-。
在通式I、II和III的化合物的另一个实施例中，特别优选X是O。在另一个实施例中，特别优选X是NH。
在通式I和II的化合物的另一个实施例中，特别优选n、p和q为0。在另一个实施例中，特别优选n为1，p和q为0。在另一个实施例中，特别优选n和p为1，q为0。在另一个实施例中，特别优选n、p和q为1。在另一个实施例中，特别优选n和p为1，q为2。
在通式III化合物的另一个实施例中，特别优选p和q为0。在另一个实施例中，特别优选p为1和q为0。在另一个实施例中，特别优选p和q为1。在另一个实施例中，特别优选p是1和q是2。
在另外的优选实施例中，组合了上述对于不同取代基的优选项。本发明还涉及上述式I、II和III的优选取代基的这种组合。
在本发明的描述和定义中，当在本发明的化合物中存在几个基团Ra、Rb和Rc时，除非明确指出，应理解它们在给定的定义内可以各自独立地不同，即，Ra在本发明的给定的化合物中不一定同时代表相同的基团。
在通式I、II和III的化合物中，当q的值为2时，化合物中有两个基团R15和两个基团R16。由此阐明，给定的化合物中的每个R15和每个R16基团可以独立地选自上文针对这些基团描述的不同可能性。
通式I的化合物的特别优选的立体化学是
其中X、Y、n、p、q和R1-R17如上所定义，并且当Y是-COCH(CH3)CO-时，其具有以
下立体化学：
通式II的化合物的特别优选的立体化学是
其中X、Y、n、p、q、R1、R2和R5-R17如上所定义，并且当Y是-COCH(CH3)CO-时，其具有以下立体化学：
通式III的化合物的特别优选的立体化学是
其中X、Y、p、q、R1-R10和R12-R17如上所定义，并且当Y是-COCH(CH3)CO-时，其具有以下立体化学：
本发明特别优选的化合物如下：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
通式I、II和III的化合物可以按照Vera等人.Med.Res.Rev.2002,22(2),102-145,WO 2011/020913(见示例1-5),WO 02/02596,WO 01/76616,以及WO 2004/084812(它们引入此作为参考)公开的任何合成方法制备。
优选的化合物是PLD或其药学上可接受的盐或立体异构体。最优选的是PLD。
普立肽的化学名称为(-)-(3S，6R，7S，10R，11S，15S，17S，20S，25aS)-11-羟基-3-(4-甲氧基苄基)-2,6,17-三甲基-15-(1-甲基乙基)-7-[[[(2R)-4-甲基-2-[甲基[[(2S)-1-(2-氧代丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]氨基]戊酰基]氨基]-10-[(1S)-1-甲基丙基]-20-(2-甲基丙基)十四氢-15H-吡咯并[2,1-f]-[1,15,4,7,10,20]二氧杂环戊环三环烷-1,4,8,13,16,18,21(17H)-庚酮((-)-(3S,6R,7S,10R,11S,15S,17S,20S,25aS)-11-hydroxy-3-(4-methoxybenzyl)-2,6,17-trimethyl-15-(1-methylethyl)-7-[[(2R)-4-methyl-2-[methyl[[(2S)-1-(2-oxopropano yl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]amino]pentanoyl]amino]-10-[(1S)-1-methylpropyl]-20-(2-methylpropyl)tetradecahydro-15H-pyrrolo[2,1-f]-[1,15,4,7,10,20]dioxatetrazac yclotricosine-1,4,8,13,16,18,21(17H)-heptone)，对应分子式C57H87N7O15。它的相对分子质量为1110.34g/mol，结构如下：
参考通式I、II和III包括参考PLD和膜海鞘素B。在优选实施例中，化合物是PLD或膜海鞘素B。最优选的是PLD。
本发明提供本文中所定义的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体在治疗自身免疫性病症中的用途。
在本发明的一个方面中，提供了一种用于治疗自身免疫性病症的本发明的化合物。在本发明的另一方面中，提供了本发明的化合物在制备用于治疗自身免疫性病症的药物中的用途。在本发明的另一方面中，提供了一种治疗自身免疫性病症的方法，该方法包括：向有需要的个体给药治疗有效量的本发明化合物。
在一个实施例中，自身免疫性病症通过激活一个或多个Toll样受体(TLR)引起和/或特征在于增加通过至少一个TLR的信号传导。增加通过TLR的信号传导可以通过增加至少一个TLR中的表达引起。在又一实施例中，自身免疫性病症由TLR诱导的细胞因子表达引起或贡献。在一个实施例中，TLR是TLR-3、TLR4、TLR7或TLR8。用于测量响应于已知或可能的TLR激动剂的TLR信号传导的激活的方法可能是技术人员公知的，但在一个示例中，NF-κB反式激活的水平可以用作TLR激活的指标。如本文中所描述的，NF-κB反式激活可以使用如示例所描述的荧光素酶标记的NF-κB反式激活来测量。在另一示例中，TLR激活可以通过测量以下各项中的任一项来确定：IRAK1(IL-受体相关激酶)、IRAK4磷酸化、以及TAK1激活(转化生长因子-β-激活激酶-1)。TLR激活的其他指标可能在本领域中也是已知的(例如，参见Kawai&Akira，2007，其描述了TLR途径)。
在另一实施例中，自身免疫性病症的特征在于提高至少一种促炎性细胞因子的水平，优选地，提高以下各项中的至少一项的水平：IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12和CCL-2，更优选，以下各项中的至少一项的水平：IL-1、IL-6、IL-8。
在又一实施例中，自身免疫性病症选自类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)、硬皮病、肖格伦综合征、自身免疫性心肌炎、1型糖尿病或动脉粥样硬化。在一个优选实施例中，该自身免疫性病症是RA。
本发明的化合物可以用于具有治疗上文所提及的病症的生物/药理学活性的药物组合物中。这些药物组合物包括本发明的化合物以及药学上可接受的载体。术语“载体”是指与活性成分一起给药的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。E.W.Martin于1995年在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”中描述了合适药物载体。药物组合物的示例包括用于口服、局部或胃肠外给药的任何固体(片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等)组合物或液体(溶液、混悬剂、乳剂等)组合物。含有本发明的化合物的药物组合物可以通过脂质体或纳米球包封以缓释制剂或通过其他标准递送方式递送。
一种示例性组合物是用于注射的溶液的粉末形式。例如，WO9942125中描述的组合物。例如，包括水溶性材料的本发明化合物的冻干制剂，其次是混合溶剂的重构溶液。具体示例是PLD和甘露醇的冻干制剂以及混合溶剂的重构溶液，例如，PEG-35蓖麻油、乙醇和注射用水。每个小瓶例如可以容纳2mg的PLD。重构后，每mL重构溶液可以容纳0.5mg的PLD、158mg的PEG-35蓖麻油、以及0.15mL/mL的乙醇。
任何特定患者的特定剂量和治疗方案可以发生变化，并且取决于多种因素，这些因素包括所采用的特定化合物的活性、所使用的特定制剂、给药模式、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合、反应敏感性、以及所治疗的特定疾病或病症的严重性。
根据其他实施例，可以基于临床参数和/或患者特点来选择使用本发明的化合物治疗的患者。合适的参数可以是本申请中所公开的测量。
为了提供更简洁的描述，本文中所给出的定量表达中的一些定量表达不限定于术语“约”。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文中所给出的每个量均意味着是指实际给定值，并且它还意味着是指可能基于所属领域的技术人员合理地推断的对这种给定值的近似，其包括归因于这种给定值的实验和/或测量条件的等同和近似。
虽然上述公开提供了对涵盖在本发明范围内的主题(包括制造并使用本发明的方法及其最佳模式)的一般描述，但是提供以下示例以进一步使得本领域技术人员能够实践本发明并提供完整的书面描述。然而，本领域技术人员应当领会，这些示例的细节不应理解为对本发明的限制，本发明的范围应当根据附于本公开的权利要求及其等同物理解。鉴于本公开，本发明的各种其他方面和实施例对于本领域技术人员将是显而易见的。
示例
本发明的化合物可根据文献中所述的方法获得，例如：Vera等人.Med.Res.Rev.2002,22(2),102-145,WO 2011/020913(具体见示例1-5),WO 02/02596,WO01/76616,以及WO 2004/084812，这些内容通过引用结合于此。
本发明的具体化合物是：
按照WO02/02596和说明书中描述的方法，以及在前面的实施例中进一步公开的，可得到下列化合物：
按照WO 02/02596和说明书中描述的方法，以及在前面的实施例中进一步公开的，可得到下列化合物：
另一种化合物是化合物240，称为膜海鞘素B，其结构如下所示：
示例1
如图1所示，PLD在体外抑制NF-κB的反式激活。
我们检查了普立肽是否调节NFκB的转录活性。为此，我们利用了施用NFκB荧光素酶报告基因质粒稳定转染的THP-1细胞。我们使用100μg/mL的NF-κB激活剂TNFα、500μg/mL的Poly I:C(TLR3配体)、10μg/mL的LPS-B5(TLR4配体)或10μg/mL的雷西莫特(TLR-7/8配体)处理细胞。化合物单独(1A灰色条)使用或与100nM的普立肽组合(1A黑色条)使用6小时，并且定量每个条件下的荧光素酶活性。在存在TLR配体中的每个TLR配体时，普立肽明显抑制了荧光素酶的产生，这表明在存在药物时抑制NF-κB的反式激活。使用MTT测试(1B灰色条(激活剂)和红色条(激活剂与100nM的普立肽组合))分析存活。未检测到细胞毒性效应。
如图2所示，PLD还在体外抑制人类单核细胞中的促炎性细胞因子IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α的分泌。
为了调查普立肽是否抑制TLR触发的细胞因子分泌，我们使用100μg/mL的TNFα(NF-κB激活剂)、500μg/mL的Poly I:C(TLR3配体)、10μg/mL的LPS-B5(TLR4配体)或10μg/mL的雷西莫特(TLR-7/8配体)处理THP-1细胞。该化合物单独(灰色条)使用或与100nM的普立肽组合(红色条)使用6小时。我们通过ELISA测试比较不同处理之间细胞培养物上清液中细胞因子分泌的变化。如图2所示，Poly I:C、LPS和雷西莫特诱导IL-1、IL-6、IL-8和TNFα的分泌。更进一步地，普立肽明显抑制IL-1、IL-6、IL-8和TNFα的产生。TNFα不能提高IL-1和IL-6的分泌。THP-1细胞可能需要其他TNFα暴露时间才能分泌这些细胞因子。
在存在TLR配体中的每个TLR配体时，普立肽清楚地抑制了促炎性细胞因子IL-1、IL-6、IL-8的分泌。
在其他体外实验中，研究了普立肽(APL)预处理对THP-1细胞的影响。使用THP-1NFκBluc系，在使用2.5μg/mL或5μg/mL的雷西莫特(RQ)刺激前8小时添加1nM、10nM或50nM的APL或DMSO(0.2％)。RQ是TLR7/8激动剂，并且模拟ssRNA。在24小时，测量细胞因子或细胞活力的水平。如图9所示，PLD预处理抑制了促炎性细胞因子的分泌：RQ诱导的IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α。
示例2
如图3所示，在与BAL分离的小鼠中，PLD抑制促炎性细胞因子IL-6、IL-8和TNF-α的离体分泌。
我们检查了普立肽是否抑制肺泡巨噬细胞中LPS触发的细胞因子分泌。为此，小鼠静脉内注射普立肽(1mg/kg)或载体，并且在给药后12小时收集支气管肺泡灌洗液(BAL)。接种细胞并且使用15μg/mL的LPS-B5对这些细胞进行离体或不离体处理3小时或6小时，并且测量所分泌的细胞因子。可以看出，LPS诱导IL-6、IL-10和TNF-α的分泌(灰色条)。更进一步地，在使用普立肽治疗的动物中，该药物明显抑制了由LPS(红色条)诱导的IL-6和TNF-α的产生，并且导致总体抗炎作用。
这在图10中进一步再次示出。在使用普立肽治疗的动物中，普立肽能够显著减少LPS-B5在与支气管肺泡灌洗液分离的CD45+细胞中在3小时和6小时诱导的IL-6、IL-10和TNFα的分泌。这种效应与细胞活力无关，如图10(a、b)所示。
我们进一步检查了普立肽是否抑制BALF中雷西莫特(RQ)触发的细胞因子分泌。在使用雷西莫特鼻内接种50μg/小鼠之前1小时，小鼠静脉内注射普立肽(1mg/kg)或载体。在鼻内给药RQ后1小时或3小时收集支气管肺泡灌洗液(BALF)。接种细胞并且测量所分泌的细胞因子。如图11所示，RQ在给药后1小时和3小时都诱导TNFα的分泌。体内给药PLD防止TNFα产生的增加。
我们还检查了普立肽对肺泡巨噬细胞募集的影响。所激活的单核细胞衍生的巨噬细胞通过释放大量的促炎性细胞因子促成COVID-19细胞因子风暴。通过流式细胞术对支气管肺泡灌洗液细胞进行染色和分析。普立肽降低支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞的百分比，而没有细胞毒性作用。
示例3
如图4所示，在为小鼠单次静脉内给药后，PLD减少了BAL中巨噬细胞的数目。
为了调查普立肽是否降低患有急性炎症的动物的肺泡巨噬细胞的百分比，我们使用普立肽(1mg/kg，静脉内)、使用生理盐水中的LPS(20μg/kg，腹腔内)或使用普立肽(1mg/kg，静脉内)与LPS(20μg/kg，腹腔内)组合处理小鼠。三小时后，收集支气管肺泡灌洗液。通过离心获得支气管肺泡灌洗液细胞，并且通过流式细胞术对支气管肺泡灌洗液细胞进行分析(图4b)。上组显示了对样品中存在的巨噬细胞群体进行分析的策略。右下组显示了以细胞百分比表示的相同结果。左下组显示了CD45+(白细胞标记物)活细胞的百分比。可以看出，LPS诱导肺泡巨噬细胞的募集。使用普立肽治疗降低了支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞的百分比，而没有细胞毒性作用。
示例4
如图12所示，PLD在非临床物种中分布到肺。另外，在小鼠(其为用于药理学模型的非临床物种)和患者中也实现了类似血浆暴露。
在任何取样时间，肺中的普立肽浓度始终高于血浆中的浓度，其中小鼠、大鼠和仓鼠的肺与血浆比(其被计算为lungAUC0-∞/plasmaAUC0-∞)分别为133、460和909，因此证实了普立肽在肺中的分布。
表1
F，女；M，男。
-非临床物种：单次静脉推注。
-患者：静脉输液3小时。
a最大耐受剂量。
b根据推荐剂量5mg/m2、3小时注射或9.5mg/患者计算。
c相当于1.5mg/患者，这是APLICOV中使用的剂量(在第1、2和3天注射1小时)。
d根据普立肽的群体PK模型(CPR/2016/01)评估，每天3次1.5mg/患者剂量。
人体表面积，1.9。
人体重量，60公斤
材料与方法
反式激活荧光素酶测试
按照制造商的说明书，使用Bright-GloTM荧光素酶测试系统测试NF-κB反式激活。使用NF-κB-Luc质粒(含有4个NF-κB结合位点、1个最小启动子和1个荧光素酶基因)稳定转染的人类单核细胞NF-κB报告基因(Luc)-THP-1暴露于100μg/mL的TNFα(阳性对照)、500μg/mL的Poly(I:C)(聚胞苷酸)、10μg/mL的LPS-B5(来自大肠杆菌055:B5额的脂多糖)或10μg/mL的雷西莫特。化合物单独使用或与100nM的普立肽结合使用6小时。在Perkin-ElmerEnVision读取器中测量发光。同时执行MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴)细胞增殖测试以控制化合物的细胞毒性。细胞存活以对照细胞生长的百分比表示。所呈现的数据是一式三份执行的三个独立实验的平均值。
所分泌的细胞因子的ELISA测试
如上文所描述的，对THP1-NFκB-LUC细胞培养物进行处理，并且在处理后6小时取样培养基以通过ELISA测试所分泌的细胞因子。在4℃下储存介质样品。使用高度特异性的灵敏ELISA试剂盒定量分泌到培养基中的IL-8、IL-1、IL-6和TNFα蛋白。人类IL-1b、人类IL-6、人类IL-8和人类TNF OptEIATMELISA试剂盒获自BD Biosciences，并且按制造商所述执行。所呈现的数据是一式三份执行的三个独立实验的平均值。
MTT测试
将细胞接种在96孔微量滴定板中，并且在上述处理之前，在37℃和5％CO2下放置24小时。在连续处理6小时后，通过将MTT转化为其有色反应产物MTT甲臜来评估细胞活力，将该MTT甲臜溶解以测量其在540nm的吸光度。本文中所呈现的数据是一式三份执行的一系列三个独立实验的代表。
“体内”和“离体”治疗。
将小鼠随机分成接受治疗的五只动物的组。为小鼠静脉内注射(i.v.)普立肽(1mg/kg)，给药后12小时安乐死。对照组接受使用生理盐水(氢化蓖麻油/乙醇/水)稀释的普立肽载体。收集每组的支气管肺泡灌洗液(BAL)，离心得到支气管肺泡灌洗液细胞。细胞经历红细胞裂解(Roche)，接种这些细胞，并且使用15μg/mL的LPS-B5对这些细胞进行离体或不进行离体处理3小时或6小时。所分泌的细胞因子使用高度特异性的灵敏ELISA试剂盒测量。小鼠IL-6、小鼠IL-10和小鼠TNF DuoSet ELISA试剂盒获自R&D Systems，并且按制造商所述执行。本文中所提供的数据是来自一系列三个独立实验的代表。
动物炎症模型。
将小鼠随机分成接受治疗的两只动物的组。使用普立肽(1mg/kg，静脉内(i.v.))、使用生理盐水中的LPS(20μg/kg，腹腔内(i.p.))或使用普立肽(1mg/kg，i.p.)与LPS(20μg/kg，i.p.)组合攻击小鼠。对照组接受使用盐水稀释的普立肽载体(氢化蓖麻油/乙醇/水)。三小时后，对动物实施安乐死，并且收集支气管肺泡灌洗液(总计1.2ml，PBS)。通过离心获得支气管肺泡灌洗液细胞，并且通过流式细胞术进行分析。本文中所提供的数据是来自一系列三个独立实验的代表。
在另一炎症模型中，将小鼠随机分成接受治疗的两只动物的组。使用普立肽(1mg/kg，静脉内(i.v.))攻击小鼠，然后在1小时后使用雷西莫特(50μg/小鼠，鼻内)攻击小鼠。对照组接受使用盐水稀释的普立肽载体(氢化蓖麻油/乙醇/水)。1小时和3小时后，对动物实施安乐死，并且收集支气管肺泡灌洗液(总计1.2ml，PBS)，然后通过ELISA试剂盒定量TNFα。本文中所提供的数据是来自一系列三个独立实验的代表。
通过流式细胞术分析巨噬细胞。
使用抗F4/80-BV510、CD45-APC700、CD11b-BV650、CD11c-APC-Fire、CD24-PC7和Ly6C-BV605单克隆抗体(Biolegend)和用于488nm激发的LIVE/DEADTM可固定死亡细胞染色试剂盒(ThermoFisher)对支气管肺泡灌洗液细胞进行染色。将巨噬细胞(F4/80+)门控于活免疫细胞(CD45+LIVE/DEAD染料-)上，同时将肺泡巨噬细胞(F4/80+CD24-)特异性地门控于来自活免疫细胞的CD11c+CD11b-群体上。同种型对照和补偿珠用于设置补偿和门控策略。
示例5
进行了一项多中心、随机、平行和概念验证研究，以评估普立肽在需要住院治疗的患有COVID-19的患者体内的安全概况。研究细节可通过ClinicalTrials.gov Identifier:NCT04382066获得。
研究中包括的患者以1:1:1:1的比例随机接受：
-以1.5小时注射为手臂A)给药1.5mg的普立肽，每天一次，连续3天(总剂量为4.5mg)。
-以1.5小时注射为手臂B)给药2.0mg的普立肽，每天一次，连续3天(总剂量为6.0mg)。
-以1.5小时注射为手臂C)给药2.5mg的普立肽，每天一次，连续3天(总剂量为7.5mg)。
所有患者在注射普立肽前20分钟至30分钟接受以下预防性药物治疗：
-静脉内注射25mg的盐酸苯海拉明或同等药物。
-静脉内注射50mg的雷尼替丁或同等药物。
-静脉内注射6.6mg的地塞米松。
-静脉内注射8mg的昂丹司琼(缓慢注射15分钟)或同等药物。
包括在本研究中的患者将接受为期3天的治疗。
供应浓度为2mg/小瓶的作为注射溶液的浓缩粉末的普立肽。在使用前，使用4ml的重构溶液重构小瓶以获得无色至微黄色的溶液，该溶液含有0.5mg/ml的普立肽、25mg/ml的甘露醇、0.15ml/ml的聚氧乙烯醚蓖麻油(macrogolglycerol ricinoleate oil)、0.15ml/ml的乙醇和0.70ml/ml的注射用水。在注射前，应当在任何合适的静脉溶液中进行附加稀释。
在I型透明玻璃瓶中供应2mg的普立肽装，其中溴化丁基橡胶塞使用铝密封覆盖。每瓶含有2mg的普立肽。
在I型无色玻璃小瓶中供应用于重构聚氧乙烯醚蓖麻油(聚乙二醇35蓖麻油)/无水乙醇/注射用水(15％/15％/70％(v/v/v))的溶剂。安瓶的容积为4ml。
普立肽使用研究方案代码、批号、内容物、有效期、储存条件、研究人员和发起人的名称进行标记。研究药物按照《欧洲药品生产质量管理规范》的附件13进行标记。应当在介于2℃与8℃之间的温度下储存普立肽，小瓶应当保存在外部纸箱中，以保护它们免受光照。该药物在这些条件下稳定60个月。
在使用4ml用于重构聚氧乙烯醚蓖麻油/乙醇/水的溶液重构2mg的普立肽小瓶后，应当稀释所重构的溶液并且在制备之后立即使用。如果不立即使用，则用户应当负责储存时间和使用前的条件。已经表明药品产品的所重构的浓缩溶液在冷藏条件下(5℃±3℃)下物理、化学和微生物稳定24小时，并且当在室温下在室内光照下储存在原小瓶中时稳定6小时。如果在给药前需要储存，则溶液应当冷藏储存，避光，并且应当在重构后24小时内使用。
中期结果
患者1：50岁男性，双侧肺炎。接受1.5mg的PLD三天。PCR COVID 19化验：基线阳性，第4天转为阴性(无病毒载量)。急性临床好转。第7天出院。PLD获得急性临床好转，该急性临床好转包括消除所有血液中所含的病毒数量以及治疗双侧肺炎，以便在第7天出院。
患者2：40岁男性，双侧肺炎。接受1.5mg的PLD三天。第六天，不见好转，并且过渡到瑞德西韦(Remdesivir)+TOL+皮质酮+阿片类药物。第15天PCR转为阴性，第19天出院。
患者3：53岁男性，双侧肺炎。接受1.5mg的PLD三天。PLD防止了临床恶化。第10天出院，第31天PCR转为阴性。
患者4：42岁男性，双侧肺炎。接受1.5mg的PLD三天。需要皮质激素类疗法。PCRCOVID19化验：基线阳性，第7天仍为阳性。第15天，患者PCR阴性。患者在第10天充分康复出院。
患者5：33岁女性，双侧肺炎。接受1.5mg的PLD三天。PCR COVID 19化验：基线阳性，第4天转为阴性(无病毒载量)。双侧肺炎在第6天消失(正常Rx肺)。临床有重大好转。第8天出院。X线片显示肺炎消退，如图5a-c所示。双侧肺炎在图5a中很明显。在使用PLD治疗后，第6天观察到好转。层流肺不张在图5b中很明显。第15天的后续x光片显示恢复正常，如图5c所示。接受1.5mg的PLD三天在第4天消除了病毒载量。PLD取得了重大临床好转，该重大临床好转包括消除所有血液中所含的病毒数量以及治疗双侧肺炎，以便在第8天出院。
患者6：69岁女性，高症状性COPD。登记时有单侧肺炎。接受1.5mg的PLD三天。PCRCOVID 19化验：基线阳性，第7天转为阴性(无病毒载量)，如图所示。可见临床有重大好转。患者在第8天出院。X线片显示肺炎进展，如图6a-c所示。单侧肺炎在图6a中很明显，在图6b中进展为双侧肺炎。在图6c中，可见好转。PLD取得了重大临床好转，该重大临床好转包括消除所有血液中所含的病毒数量以及治疗双侧肺炎，如图6d所示，以便在第8天出院。
患者7：39岁女性，肺部浸润。接受1.5mg的PLD三天。PCR COVID 19化验：基线阳性，第7天转为阴性(无病毒载量)。使用PLD治疗后，临床有重大好转。第8天出院。
患者8：32岁男性。接受1.5mg的PLD三天。无法评估疗效，第4天出院。
患者9：34岁男性。接受2.0mg的PLD三天。PCR COVID 19化验：基线阳性，第7天仍为阳性。然而，第8天临床好转并出院。
C-反应蛋白测试
PLD对患者5、7和9的炎性细胞因子的影响也进行了测量，C反应蛋白测试的结果如图7所示。对于患者5(图7a)，在给药PLD后，第2天可见急性下降。对于患者7(图7b)和9(图7c)，在给药PLD后，第3天可见急性下降。这些数据证明了PLD的抗炎特性。
总之，在研究完成后，将45名因COVID 19而住院的患者随机分成使用每天剂量为1.5mg、2.0mg和2.5mg的普立肽治疗3天。治疗在所有3个剂量组中都得到很好的耐受。通过出院率评估的治疗结果由基线时的疾病严重程度和病毒载量驱动。在整个剂量组中，100％(9/9)的轻度疾病患者、82％(23/28)的中度疾病患者和57％(4/7)的重度疾病患者在第15天出院。
示例6
本文中的目的是在体内评估普立肽在治疗由小鼠适应性A/H1N1流感病毒感染(A/Puerto Rico/8/34)引起的重症肺炎时的效果。
实验装置：为了实现该目的，我们采用了基于给药高剂量PR8流感病毒(2×105pfu)的病毒发病机制的体内模型，其在肺中生成严重感染。然后，我们评估了普立肽对小鼠中的严重流感病毒感染的治疗效果。9周龄的雌性小鼠通过腹腔内注射氯胺酮-赛拉嗪溶液来麻醉，并且通过将病毒溶液PBS鼻内给药到每鼻孔20ul中来执行感染。
接受治疗的小鼠皮下注射0.3mg/kg或0.15mg/kg的普立肽。随后，接种后监测存活和体重减轻，直到第3天。在治疗时间期间尚未记录到死亡小鼠或体重减轻超过起始体重30％的小鼠。
对呼吸道流感感染的控制通过支气管肺泡灌洗液(BALF)炎症的增强来介导。图8示出了使用或不用普立肽处理的受感染的小鼠的BALF中的炎性概况。在主要的促炎性细胞因子中，普立肽大大降低了IL-6(图8a)、CCL2(图8b)、IL-1α(图8c)、IFN-γ(图8d)和TNF-α(图8e)的水平。只接受一半剂量药物的小鼠受保护较少，并且表现出中间表型。
BALF细胞组合物被定义为肺免疫应答病毒感染的标记物。在流感感染的小鼠中评估与炎性细胞因子水平相关的浸润细胞的定量测量。使用普立肽治疗没有减少BALF的总细胞组成(CD45+×106)。
总之，这些结果证实了在流感感染的小鼠中连续三次给药(总剂量为0.9mg/kg)普立肽肯定会减少炎症，如通过治疗减少早期促炎性细胞因子所显示的。
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Claims (30)
1.用于治疗自身免疫性病症的通式I的化合物
其中X选自O和NH；
Y选自CO和–COCH(CH3)CO-；
n和p各自独立地选自0和1，q选自0、1和2；
R1、R3、R5、R9、R11、以及R15各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基和取代或未取代的C2-C6炔基；
R2选自氢、CORa、COORa、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基和取代或未取代的C2-C6炔基；
R4、R8、R10、R12和R16各自独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基；
R7和R13各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C6烯基和取代的或未取代的C2-C6炔基；R6和R14各自独立地选自氢、和取代的或未取代的C1-C6烷基；或者R6和R7和/或R13和R14与它们所连接的相应的N原子和C原子一起可形成取代的或未取代的杂环基；
R17选自氢、CORa、COORa、CONHRb、COSRc、(C＝NRb)ORa、(C＝NRb)NHRb、(C＝NRb)SRc、(C＝S)ORa、(C＝S)NHRb、(C＝S)SRc、SO2Rc、SO3Rc、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂环基，前提是当n、p、以及q为0时，R17不是氢；且
Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述自身免疫性病症通过激活一个或多个Toll样受体(TLR)引起。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述自身免疫性病症的特征在于增加通过至少一个或多个Toll样受体(TLR)的信号传导。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述自身免疫性病症的特征在于增加至少一种促炎性细胞因子的水平。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述自身免疫性病症选自系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、硬皮病、肖格伦综合征
自身免疫性心肌炎、1型糖尿病、以及动脉粥样硬化。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述自身免疫性病症为RA。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3和R4独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基，其中R3为异丙基，R4为氢。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式II的化合物，其中R3和R4为甲基。
9.根据任何前述权利要求所述的化合物，其中R11选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基；优选地，其中R11为甲基或异丁基。
10.根据任何前述权利要求的通式III的化合物，其中R11是甲基，并且n＝1。
11.根据任何前述权利要求的化合物，其中R1、R5、R9和R15独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基；优选地，其中R1选自仲丁基和异丙基，R5是异丁基，R9是对甲氧基苄基，并且R15选自甲基和苄基。
12.根据前述任何权利要求的化合物，其中R8、R10、R12和R16独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基；优选地，其中R8、R10和R12是甲基，并且R16是氢。
13.根据前述任何权利要求的化合物，其中R6和R14独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基；优选地，其中R6选自氢和甲基，并且R14是氢。
14.根据前述任何权利要求的化合物，其中R7和R13独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基；优选地，其中R7是甲基，R13选自氢、甲基、异丙基、异丁基和3-氨基-3-氧丙基。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R6和R7和/或R13和R14与它们所连接的相应的N原子和C原子一起形成取代或未取代的吡咯烷基团。
16.根据上述任何权利要求的化合物，其中R2选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基和CORa，并且其中Ra是取代或未取代的C1-C6烷基；优选地，其中R2是氢。
17.根据任何前述权利要求的化合物，其中R17选自氢、CORa、COORa、CONHRb、(C＝S)NHRb、以及SO2Rc，并且其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；优选地，其中R17选自氢、COO苄基、CO苯并[b]噻吩-2-基、SO2(对甲基苯基)、COCOCH3和COOC(CH3)3。
18.根据任何前述权利要求所述的化合物，其中X是NH。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中X是O。
20.根据任何前述权利要求所述的化合物，其中Y为CO。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中Y是-COCH(CH3)CO-。
22.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
23.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物是PLD或其药学上可接受的盐或立体异构体。
24.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物是膜海鞘素B或其药学上可接受的盐或立体异构体。
25.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物是PLD。
26.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物是膜海鞘素B。
27.一种药物组合物，包括根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、以及药学上可接受的载体，用于治疗自身免疫性病症。
28.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗自身免疫性病症的药物中的用途。
29.一种治疗自身免疫性病症的方法，其中所述方法包括：向有需要的个体给药治疗有效量的根据权利要求1至26任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
30.一种试剂盒，包括根据权利要求1至26中任一项所述的化合物以及用于治疗自身免疫性病症的说明书。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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